DE2238540B2

DE2238540B2 - N-(d-6-methyl-8-isoergolin-i-yl)- n', n'-diaethylharnstoff, dessen salze, deren herstellung sowie arzneimittel

Info

Publication number: DE2238540B2
Application number: DE19722238540
Authority: DE
Inventors: Viktor; Semonsky Miroslav Dr.; Rezabek Karel Dr.; Seda Miroslav; Auskova Marie; Prag Zikan
Original assignee: Spofa, Vereinigte Pharmazeutische Werke, Prag
Priority date: 1971-08-05
Filing date: 1972-08-04
Publication date: 1977-09-29
Also published as: CA976958A; DK140500C; DE2238540C3; FI53127B; FR2150746A1; US3953454A; JPS5247480B2; FI53127C; NL174550C; NL7210812A; NL174550B; BE787036A; DK140500B; DE2238540A1; CH573936A5; FR2150746B1; SE374111B; JPS4826799A; CH573937A5; GB1358358A

Description

und dessen Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen :o gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyl)-Ν',Ν'-diäthylharnstoff der Formel

NH-CO-N(C₂H₅),

N-CH,

^N"" H

in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator bei einem Wasserstoffdruck von IO bis 70 at und einer Temperatur von 35 bis 90⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel hydriert, aus dem erhaltenen Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid den bei der Hydrierung als Nebenprodukt entstandenen

N-(D-6-Methyl-8-isoergolin-lI-yl)-N',N'-diäthylharnstoff abtrennt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I durch Kristallisieren nachreinigt oder
b) D-Dihydroisolysergsäure-l-azid in einem iner-

40

45 ten organischen Lösungsmittel zum Sieden erhitzt, das erhaltene D-ö-Methyl-8-isoergolin-1-ylisocyanat mit Diäthylamin umsetzt, das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid und/oder Kristallisation reinigt

und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer organischen oder anorganischen Säure in

ein Salz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer

Verbindung nach Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind der N-(D-6-Methyl-£ isoergolin-l-yl)-N',N'-diäthylharnstoff der Formel

CO-N(C₂H₅I₂

(D

dessen Salze mit organischen und anorganischen Säuren, deren Herstellung und Arzneimittel, die aus mindestens einer der genannten Verbindungen und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.

Bei der pharmakologischen Prüfung des neuen

fts Produktes wurden interessante Eigenschaften gefunden, die in Human- sowie Veterinärmedizin ausgenutzt werden können.

Nach peroraler Verabreichung, vorzugsweise in Form der entsprechenden Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, verhindert die Verbindung die Nidation bei Versuchstieren und weist zugleich eine Antilaktationswirkung auf (beispielsweise bei Ratten, Hündinnen, Ziegen, Mutterschweinen), und zwar durch Hemmung der endogenen Prolaktionsekretion.

Die Verbindung ruft nach der Hemmung der Laktation bei Ratten den Oestrus und die Erneuerung der Oestralzyklen hervor. Bei Hündinnen löste sie den Oestrus aus, wobei deren Trächtigkeit erzielt werden konnte. Dies beweist, daß dieser Oestrus von einer normalen Ovulation begleitet wurde. Bei stillenden Hündinnen hemmte das Produkt die Laktation, wobei es in einigen Tagen zu einem neuen Oestrus kam; bei Ziegen wurde die Laktation nach Verabreichune' von

100 ng/kg (per os; verabre:;ht an /wei aukMiiiindcrfolgendcn Tagen) um ein Viertel gesenkt.

Das erfindungsgemäße N-(D-b-Methyl-8-isoergolin- |-y|)-N',N'-diäthylharnsioffmaleinat wurde mii dum in gleicher Weise wirksamen ivErgon-yptin-tartrai verglichen.

Die Vergleichsverbindung gehört /u den in der Natur vorkommenden Mutterkornalkaloide^ Sie besitzt eine ausgezeichnete inhibitorische Wirkung auf die Sekretion von adenohypophysärem Prolaktin bei Ratten.

EDw-Werte. Die ED_5(I-Werie wurden im Vergleich mit einer Kontrollgruppe säugender Ratten als diejenigen Werte ermittelt, die die Milchbildung um 50% herabsetzen; dazu wurde das Wachstum der gesäugten ]ungen verfolgt (Methode A).

Ferner wurden die ED₅₁₁-Werte im Vergleich zu einer Kontrollgrunpe auf Basis der Anzahl und der Größenabnahme der »Milchfleckcn« der gesäugten Jungtiere ermittelt (Methode B).

Die ermittelten Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

LDso-Werte. Diese Werte wurden an Kaninchen ermittelt, denen die genannten Verbindungen intravenös verabreicht wurden. Die ermittelten Werte sind wiederum in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

	LDs₁₁ (peroral;	mg/kg I	(intra	3°
			venös;
			mg/kg)
	Metho	Metho
	de Λ	de Ii		35
Vergleichsverbindung
λ -Ergoeryptin-Uirtrat	1,21	1,16	1,05
(berechnet als Base)
Erfindung				-(O
N-(D-6-Mcthyl-8-	0,11	0,08	ca. 20
isocrgolin-l-yl)-N',N'-
diälhylharnstolVmaleinat
(berechnet als Base)

4.S

Die vorstehend mitgeteilten Befunde sprechen für verhältnismäßig breite Anwendungsmöglichkeiten des Produktes in der Human- sowie Veterinärmedizin, beispielsweise zur vorübergehenden Herabsetzung bis Hemmung der Laktation bei Frauen bei der Behandlung von beginnenden Mastitiden und schmerzhafter Brustschwellung sowie als Hilfsbehandlung bei der Milchdrüsenentzündung bei Ziegen, Kühen, und anderen Tieren. In der zootechnischen Praxis läßt sich das Produkt beispielsweise zur Beendigung der Laktation und zur Brunsterregung bei Hündinnen und anderen Tieren anwenden, gegebenenfalls zur Verhinderung der Gravidität von Hündinnen nach rassisch unerwünschter Paarung.

Die neue Verbindung und ihre Salze können auf dem (,0 erwähnten Indikationsgebiet entweder ais solche oder in einer geeigneten Darreichungsform verwendet werden; sie können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden.

Das Verfahren zur Herstellung des neuen N-(D-6- fts Methyl-8-isoergolin-I-yl)-N',N'-diäthylharnstoffs der angegebenen Formel I und seiner Salze mit organischen oder anorganischen Säuren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

a) N-(D-b-Methyl-8-isoergolenyl)-N',N'-diäthylharnstoff der Formel

Nil CO N(CJI₅),

N CH₁

■*. / N'
W

in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator, bei einem Wasserstoffdruck von 10 bis 70 at und einer Temperatur von 35 bis 90⁰C in einem inerten organischen Lösungsmittel hydriert, aus dem erhaltenen Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid den bei der Hydrierung als Nebenprodukt entstandenen N-(D-6-Methyl-8-isoergolin-II-yl),N',N'-diäthylharnstoff abtrennt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel 1 durch Kristallisieren nachreinigt oder
b) D-Dihydroisolysergsäure-1-azid in einem inerten organischen Lösungsmittel zum Sieden erhitzt, das erhaltene D-6-Methyl-8-isoergolin-I-ylisocyanat mit Diäthylamin umsetzt, das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid und/oder Kristallisation reinigt
und gegebenenfalls anschließend die erhaltene Base mit einer organischen oder anorganischen Säure in das entsprechende Salz überführt.

Bei der unter a) angeführten Arbeitsweise führt die Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator bei der Hydrierung der Verbindung der Formel II (vorzugsweise in Dioxan, beispielsweise bei einem Wasserstoffdruck von 35 at und einer Temperatur von 70⁰C) nach Verbrauch von einem Moläquivalent Wasserstoff zur Sättigung der Doppelbindung in 9,10-Stellung und Bildung eines neuen Asymmmetriezentrums bei Q10) zur Entstehung der beiden erwähnten Isomeren in einem Verhältnis vor etwa 4:1. Die Verwendung von Palladiumschwarz als Katalysator bei der Hydrierung der Verbindung der Formel II in Essigäsure bei einem Wasserstoffdruck von 35 at und einer Temperatur von 20°C liefert ein Gemisch von beiden Isomeren in einem beträchtlich ungünstigeren Verhältnis von 2 :3 und ist also zur Herstellung der gewünschten Verbindung weniger geeignet. Das isomere Nebenprodukt N-(D-6-Methyl-8-isoergolin-II-yl)-N',N'-diäthylharnstoff, das sterisch in die Reihe der D-Dihydroisolysergsäure-lI gehört, ist hinsichtlich der Antifertilitäts- sowie Antilaktationswirkung uninteressant.

Die Auftrennung des rohen Reaktionsproduktes, das nach Beendigung der Hydrierung durch Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhalten wird, erfolgt zweckmäßig durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid, z. B. unter Verwendung von Chloroform und dessen Mischung mit Äthanol als Eluierungsmittel. Der Verlauf der Säulenchromatographie läßt sich durch Papierchromatographie unter Verwendung des Systems Formamid-Ammoniumformiat als stationäre Phase und von Chloroform als Mobilphase verfolgen. Die Säulenchromatographie liefert die gewünschte Verbindung bereits in sehr reiner Form; man kann sie gegebenenfalls noch durch

Kristallisieren, beispielsweise aus Älhanol, nadireinigen.

Die unter b) angegebene erfindung.sgemäße Arbeitsweise stellt eine sehr vorteilhafte Möglichkeit zur Gewinnung von N-(D-6-Methyl-8-isoergolin-l-yl)- -> N'.N'-diäthylharnstoff dar. Diese." Verfahren geht von zugänglichen Rohstoffen a'is, die Durchführung ist einfach, und das einheitliche Endprodukt wird in hoher Ausbeute erhalten.

Bei der Durchführung dieser Alternative des erfin- i< > dungsgemäßen Verfahrens wird D-Dihydroisolysergsäurehydrazid (siehe A. S t ο 11 und Mitarbeiter, Herlv. Chim. Acta 29 [1946] 635) in an sich bekannter Weise in das Ausgangsmaterial, das Säureazid, übergeführt.

Die Überführung des D-Dihydroisolysergsäure-I- is azids in D-ö-Methyl-e-isoergolin-I-ylisocyanat läßt sich in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Benzol, bei Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchführen. Das Isocyarat wird nicht isoliert, :<> sondern der weiteren Reaktion mit Diethylamin unterworfen. Das Diethylamin wird zur Umsetzung mit dem D-ö-Methyl-S-isoergoIin-I-ylisocyanat zweckmäßig in einer Menge von zumindest einem Moläquivalent verwendet. Nach Beendigung der Reaktion entfernt ;> man die flüchtigen Anteile durch Destillation unter vermindertem Druck und reinigt das Rohprodukt durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid. Durch Aufarbeitung des Eluats erhält man schon einen sehr reinen Stoff, den man gegebenenfalls noch durch Umkristalli- _io sieren aus einem geeigneten Lösungsmittel nachreinigen kann.

Beispiel 1

N-(D-6-Methyl-8-isoergolin-I-yl)- '^s

N'.N'-diäthylharnstoff(I)

Eine Lösung von 1,9 g N-(D-6-Methyl-8-isoergolenyl)-N',N'-diäthylharnstoff in 120 ml Dioxan wurde in einem Pendelautoklav bei einem Wasserstoffdruck von 35 at und einer Temperatur von 70⁰C in Gegenwart von 3,0 g Raney-Nickel bis zum Verbrauch von 1 Moläquivalent Wasserstoff hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat von den flüchtigen Anteilen durch Destillation im Wasserstrahlpumpenvakuum befreit. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen und die Chloroform-Lösung mit 1-molarer Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser ausgeschüttelt; nach dem Trocknen mit Natriumsulfat wurde das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft und bei 4O⁰C (2 Torr) getrocknet. Es wurden so 1,70 g (90% der Theorie) eines rohen Gemisches von (I) und der isomeren Isoergoiin-1 l-yl verbindung im Verhältnis von elvvü 4 : i erhalten. Dieses liasenyemiseh wurde in Chloroform gelöst und an einer Aluminiunioxidsäule (Akiiviiäi IV, 45 g) unter Verwendung desselben Lösungsmittels b/w. dessen Gemisches mit 2% Älhanol als liliiieriingsmittel chromatographiert.

Die vereinigten, das weniger polare Produkt der Formel I enthaltenden Fraktionen wurden cingedamplt und das erhaltene Material durch Kristallisation aus Äthanol gereinigt; Ausbeute 65% der Theorie. Das Produkt der Formel I schmilzt bei 203 bis 204"C (Zersetzung);[<x] = +30"CfC= 1,0; Pyridin).

Das Hydrogenmaleat der Verbindung der Formel I wurde aus äquivalenten Mengen beider Komponenten in Äthanol bereitet: F. 190 bis 191"C (Zersetzung; Äthanol).

Beispiel 2

1,0 g D-Dihydroisolysergsäure-l-hydrazid wurde in an sich bekannter Weise in das entsprechende Säureazid (über das Azidhydrochiorid, aus welchem im wässerigen Medium die Base in Freiheit gesetzt wurde) übergeführt. Aus dem alkalischen wässerigen Medium wurde das Azid in 600 ml Benzol aufgenommen, die Azidlösung durch Hindurchgießen durch eine kurze Molekularsiebsäule getrocknet und 10 Minuten lang unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit und unter Stickstoff unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Zu der entstandenen auf etwa 40⁰C abgekühlten Isocyanatlösung wurde eine Lösung von 1,3 g Diäthylamin in 20 ml Benzol zugesetzt und das Reaktionsgemisch 5 Minuten lang unter Rückfluß unter denselben Bedingungen wie bei der Herstellung des Isocyanats zum Sieden erhitzt.

Nach 20stündigem Stehen bei 20°C wurden die flüchtigen Anteile im Wasserstrahlpumpenvakuum abdestilliert, und das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an einer Aluminiumoxidsäule (Akitvität IV, 50 g) gereinigt, unter Anwendung von Chloroform und dessen Gemisch mit 2% Äthanol als Eluierungsmittel. Der Chromatographieverlauf wurde parallel durch Papierchromatographie unter Verwendung des Systems Formamid-Ammoniumformiat als stationäre Phase und Chloroform als Mobilphase verfolgt. Die Verbindungen wurden aufgrund ihrer UV-Fluoreszenz nach vorheriger Bestrahlung mit Sonnenlicht identifiziert. Die vereinigten, das bereits sehr reine Produkt der Formel I enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert; Ausbeute 82% der Theorie. Die erhaltene Verbindung der Formel I schmilzt bei 202 bis 204⁰C (Zersetzung);/«/;,"= -29°C (C= 0,45; Pyridin). Das entsprechende Hydrogenmaleat wurde wie in Beispiel 1 erhalten; F. 190 bis 191°C (Zersetzung; Äthanol).

Claims

PiiknUinspnichi.': 1. N-(D-6-Methy!-8-isi)L'rg()lin-l-yl)-N'.N'diiithylh;irns(oilMer Formel

NI! CO NlC.lMj , ^S N CII₁

N H