DE3216869A1

DE3216869A1 - Synergistische kombination mit zytostatischer wirkung

Info

Publication number: DE3216869A1
Application number: DE19823216869
Authority: DE
Inventors: Georg Dr. 8000 München Birkmayer; Reinhard Dr. 1000 Berlin Horowski
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1982-05-03
Filing date: 1982-05-03
Publication date: 1983-11-03
Also published as: JPS59500718A; EP0120020A1; IT8320839A0; IT1218347B; WO1983003759A1

Description

Synergistische Kombination mit
zytostatischer Wirkung Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Patentansprüche.
Es ist seit langem bekannt, daß Ergot-Alkaloide als Dopamin-Agonisten pharmakologisch wirksam sind. In neuerer Zeit sind therapeutische Anwendungen einiger Vertreter bekannt geworden. Zum Beispiel wird das Bromocriptin (DE AS 1 926 045) als Laktationshemmer in Therapie angewendet. Lisuridhydrogenmaleat (US PS 3,681,497) ist als Migränemittel bekannt. Transdihydro-Lisurid (DE AS 2.238.540) wirkt pharmakologisch z.B. als Nidationshemmer.
Des weiteren sind seit längerer Zeit Dopamin-Antagonisten bekannt, die z.B. zur Gruppe der Butyrophenone wie Domperidon und Haloperidol, Phenothiazine wie Chlorpromazin, Thioxanthene wie Chlorprothixen und der sogenannten atypischen Neuroleptika wie Metoclopramid und Sulpirid gehören. Diese Wirkstoffe werden zum Teil als Psychopharmaca oder als Magen-Darm-Mittel in der Medizin angewendet.
Es wurde nun gefunden, daß Dopamin-Antagonisten und Dopamin-Agonisten eine synergistische Kombination zur Hemmung des Wachstums und der Proliferation von malignen Zellsystemen darstellen.
Hierzu wurden folgende Untersuchungen angestellt: Menschliche Leukämiezellen, Lungenkarzinom- und Mammakarzinomzellen wurden in vitro mit einem Kulturmedium (minimal essentielles Medium mit 10 % fötalem Kälberserum) gezüchtet, dem Lisurid allein, Domperidon allein, Sulpirid allein und Kombinatioijen von Lisurid tUld Domperidon bzw. Sulpirid in verschiedenen Mengen zugesetzt wurden. Die Wachstumskinetik, d.h. die Vermehrungsrate pro Zeiteinheit, wurde durch Bestimmung der Zellzahl nach 48, 72, 96 und 144 Stunden ermittelt und mit der von Zellen verglichen, die in Lisuridfreiem Medium kultiviert worden waren. Jeden zweiten Tag wurde das Kulturmedium des Untersuchungsansatzes durch frisches Medium und Wirkstoff ersetzt.

Es wurde eine Hemmung der Zellvermehrung beobachtet, die deutlich den synergystischen Einfluß des Dopamin-Antagonisten zeigt.

Zeit Lisurid Sulpirid Lisurid

gStdC ! 20 ßg/ml 20 ßg/ml Sulpirid

72 27,0 5,3 71,5

144 23,8 5,2 75,5

Domperidon Lisurid

0,2 ßg/ml +

Domperidon

72 21,2 4,») 39,0

144 33,5 1,9 42,1

Die Zahlen in der Tabelle geben die Hemmung in % an, bezogen auf eine wirkstoffreie Kontrolle.

Als Dopamin-Agonisten sind an sich alle Ergotalkaloide geeignet. Beispielsweise genannt seien Lisuridhydrogenmaleat, l.l-Diethyl-3-(6-methyl-8ß-ergoliny1)-harnstoff, l.l-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff, l.l-Diethyl-3-(2-brom-6-methyl-9.10-didehydro-8ß ergolinyl)-harnstoff, l.l-Diethyl-3-(9.10-didehydro-6-n-propyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff, l.l-Diethyl-3-(6-n-propyl-8ß-ergolinyl)-harnstoff, Pergolid, Lergotril, Bromocriptin und Ergotamin.
Die erfindungsgemäß verwendeten Ergotalkaloide können in Form der freien Base oder in Form ihrer Additionssalze verwendet werden. Solche Additionssalze leiten sich vorzugsweise von physiologisch verträglichen Säuren, wie z.B. der Wein-, Malein-, Methansulfon-, Phosphor-und Salzsäure ab.
Als Dopamin-Antagonisten sind an sich Butyrophenone wie Domperidon und Haloperidol, Phenothiazine wie Chlorpromazin, Thioxanthene wie Chlorprothixen und die sogenannten atypischen Neuroleptika wie Metoclopramid und Sulpirid geeignet. Bevorzugt ist Sulpirid und Domperidon.
Es war durchaus überraschend, daß die Kombination eines Dopamin-Agonisten mit einem Dopamin-Antagonisten das Wachstum und die Vermehrung von malignen Zellen, wie die von menschlicher Leukämie, Lungenkarzinom und Mammakarzinom, hemmen. Eine solche Kombination von einem Agonisten und einem Antagonisten erscheint fast immer sinnlos, es sei denn, daß man damit die Überdosierung eines Agonisten behandeln will.
Die erfindungsgemäße Kombination ist somit zur Behandlung von Leukämie und allen soliden menschlichen Tumoren geeignet. Insbesondere ist sie jedoch zur Behandlung von Leukämie rind miteinander verwandten Karzinomen wie Neuroblastomen, Schilddrüsen- und Nebennierenkarzinomen und von Bronchial-, Lungen- und Mammakarzinomen geeignet.
Die erfindungsgemäße Kombination hat den Vorteil gegenüber bekannten Zytostatica, wie Endoxan oder Methotrexat, die auf alle sich teilenden Zellen wachstumshemmend wirken, daß die bei diesen auftretenden erheblichen Nebenwirkungen, wie Störungen der Blutbildung, im Magen-Darm-Trakt, Haarausfall, der Spermiogenese etc., entfallen.
Dieses wird durch die fehlende wachstumshemmende Wirkung auf normale, nicht-tumorale Zellen in Kultur bestätigt und ebenso dadurch, daß sich bei der Durchführung von Langzeitverträglichkeits- und Karzinogenitätsprüfungen am Tier und auch bei der breiten klinischen Untersuchung am Menschen für die oben angegebenen Komponenten der Kombination keine dieser Wirkungen zeigten.
Die erfindungsgemäße Kombination kann somit aufgrund dieser fehlenden Nebenwirkungen auch für Therapien eingesetzt werden, die weit über die üblicherweise angewendeten 3 Monate hinausreichen und ebenso bei Patienten, bei welchen die bekannten Zytostatika-Nebenwirkungen wie Abwehrschwäche, Anämie, Blutungsneigung etc. nicht toleriert werden können.
Die Verwendung eines Dopamin-Antagonisten in der Kombination mit einem Ergotalkaloid hat des weiteren den Vorteil, daß Übelkeit und Erbrechen als Folge einer möglichen Nebenwirkung von Ergotalkaloiden verhütet ird.
Darüberhinaus hat die Kombination noch den Vorteil, daß die unerwünschten Nebenwirkungen von Dopamin-Agonisten durch eine geringe Dosierung verringert werden können bzw. die Dosis des Dopamin-Agonisten kann rascher gesteigert werden, ohne daß die Nebenwirkungen prohibitiv wirken.
Auch ist eine Potenzierung der Wirkung möglich, d.h.
ein per se schwach wirksamer Dopamin-Agonist mit entsprechend geringen Nebenwirkungen wird in der erwünschten Weise durch die Kombination mit einem Dopamin-Antagonisten wirksam.
Die Wirkstoffe der Kombination werden in Form von üblichen pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht.
Beispielsweise kann die pharmazeutische Zubereitung in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirupen und Elixieren für orale Verabreichun sowie in Form von Lösungen, Suspensionen, Dispersionen und Emulsionen für parenterale Verabreichung, beispielsweise einer sterilen injizierbaren wässrigen Lösung verwendet werden. Die für orale Verabreichung geeigneten Zubereiturigen können die üblichen Träger- und Ililfsstoffe enthalten, wobei die Wirkstoffe auch, z.B.
für Depotformulieriingen, mikroverkapselt sein können.
Die agonistisclie untl die antagonistische Komponente der erfindungsgemäßen Kombination kann einzeln oder gemeinsam verabreicht werden.
Die täglich zu verabreichende Menge an der erfindungsgemäßen Kombination hängt naturgemäß von der Art des zu behandelnden Falles ab.
Bei der Anwendung in der Humanmedizin beträgt die zu verabreichende Menge bei oraler Anwendung 0,01 - 50 mg/d, vorzugsweise 0,5 - 10 mg/d. Bei parenteraler Anwendung, z.B. als Dauertherapie, beträgt die tägliche Dosis 0,15 - 1,5 mg/d, wobei der Anteil an Dopamin-Agonist zwischen 10 und 90 Gew.-% variiert werden kann.
Typische Mengen für den Anteil am Dopamin-Antagonisten sind z.B. beim Sulpirid 5-100 mg (p.o./i.v.), beim Domperidon 5-50 mg (p.o./i.v.), beim Haloperidol 1-10 mg (p.o.-), beim Chlorpromazin 25-200 mg (p.o.), beim Chlorprothixen 25-100 mg (p.o.) und beim Metoclopramid 10-50 mg (p.o./i.v.).
Die einzelnen Dosisformen enthalten pro Dosiseinheit 0,01 bis 50 mg der Kombination.
Vom Standpunkt der Herstellung und der günstigen Verabreichungsmöglichkeit werden Injektionspräparate in Form von Ampullen oder festenZubereitungen, insbesondere Kapseln und Tabletten, bevorzugt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur weiteren Er-Iriutei-uii,q der Erfiiiduiig Beispiel 1 Die für parenterale Verabreichung geeigneten Ampullen werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Hierzu wird Lisuridhydrogenmaleat (0,55 mg) und Sulpirid (0,5 mg) in Wasser p.i. gelöst, auf 1 ml aufgefüllt und sterilisiert.
Beispiel 2 Die für orale Verabreichung geeigneten Tabletten, welche die nachfolgend beschriebenen Bestandsteile enthalten, werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
Bestandteile Gewicht l.1-Diethyl-3- (6-methyl-8ßergolinyl)-harnstoff-dihydrogen- 1,00 mg phosphat Domperidon 0,20 mg Laktose 97,85 mg Maisstärke 14,00 mg Polyvinylpyrrolidon 5,00 mg Magnesiumstearat 0,70 mg Talk 1,25 mg 120,00 mg Beispiel 3 Die für enterale Verabreicllullg geeigneten Kapseln, welche die nachfolgend beschriebenen Bestandteile enthalten, werden in an sich bekannter Weise hergestellt.
Bestandteile Gewicht Bromocriptin-methansulfonat 3,00 mg Me toclopramid 10,00 mg Milchzucker 95,00 mg Maisstärke 20,00 mg Talk 4,50 mg Aerosil 1,00 mg Magnesiumstearat 1,50 mg 135,00 mg Beispiel 4 Analog Beispiel 2 werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt: Gewicht l.l-Diethyl-3-(6-methyl-9.10-didehydro- 5,00 mg oß-ergolinylXharnstoff-dihydrogenmaleat Sulpirid 5,00 mg Lactose 99,05 mg Maisstärke 19,00 mg Polyvinylpyrrolidon 5,00 mg Magnesiumstearat 0,70 mg Talk 1,25 mg 135,00 mg

Claims

Pat entanspriiche 1. Synergistische Kombination mit zytostatischer Wirkung bestehend aus einem Ergot-Alkaloid mit einer Affinität zu Monoamin-Receptoren und einem Dopamin-Antagonist.
2. Synergistische Kombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Ergot-Alkaloid ein Ergolin-Derivat der allgemeinen Formel wobei R1 Wasserstoff, Chlor, Brom und Jod, R2 Wasserstoff und C1 6-Alkyl, R3 -CH2-CN, -CH2-S-CH3, -NH-S02NR'R", -NH-CS-NR'R" und -NH-CO-NR'R" (R'," = H, C1 6-Alkyl), (R4, R5 = Wasserstoff und Methyl und R6 Phenylmethyl, Isobutyl und Isopropyl) und Cg---C1O eine CC-Einfach- oder -Doppelbindung darstellen, und der Dopamin-Antagonist zur Gruppe der Butyrophenone, Phenothiazine, Thioxantene und der atypischen Neuroleptika gehört.
3. Synergistische Kombination nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ergot-Alkaloid Lisurid und der Dopamin-Antagonist Sulpirid ist.
4. Synergistische Kombination nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Ergot-Alkaloid und der Dopamin-Antagonist im Verhältnis von 1:10 bis 10:1 stehen.
5. Synergistische Kombination nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis ca.

1:1 ist.
6. Synergistische Kombination nach Anspruch 3 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß Lisurid und Sulpirid in einer Menge von jeweils 5 mg in der Kombination enthalten sind.