DE2217965C3 - 2alpha-Methyl-17 beta-cyclopentyloxy -5 alpha-androstan-3-on, Verfahren zu seiner Herstellung sowie dieses enthaltendes Mittel - Google Patents
2alpha-Methyl-17 beta-cyclopentyloxy -5 alpha-androstan-3-on, Verfahren zu seiner Herstellung sowie dieses enthaltendes MittelInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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Description
30
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Steroidverbindung mit unerwarteter biologischer
Wirksamkeit, nämlich auf 2«-Methyl-17,;-cyclopcntyloxy-5.£-androstan-3-on.
und auf ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Die erfindungsgemäße 2fj-Methyl-17(->-cyclopentyloxy-5n-androstan-3-on-steroidverbindung
kann durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:
40
45
Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt eine hohe
orale anabolische und androgene Wirksamkeit und eignet sich somit für Verwendungszwecke, wo eine
solche Wirksamkeit indiziert ist, wie z. B. bei der Behandlung zur Gewichtserhöhung und bei der Behandlung
clebilierter Patienten, insbesondere von Rekonvaleszenten in postoperativer Fürsorge. Sie
kann auch bei der Behandlung klimakterischer Beschwerden beim Mann und Dismenorrhoe bei der
Frau verwendet werden. Diese Verbindung ist in derselben Weise verwendbar wie Steroidverbindungen
mit ähnlicher Wirksamkeit, wie z. B. Oxymetholon, Noräthandrolon, Dromostanolon, Tüstostcronpropionat
osw. und bietet die Vorteile und Vorzüge der oralen Verabreichung auf Grund ihrer hohen oralen
Wirksamkeit.
Aus der Literatur sind bestimmte Steroidcyclopentyläther, einschließlich 17/f-Cyc|opentyloxy-5</-androstan-3-on
bekannt. Auch 2a-Methy!-5«-androstan-17/j-ol-3-on
(2a-Methyldihydrotestosteron) ist eine
bekannte Verbindung,
Es wurde nun gefunden, daß die ernndungsgemäße
Verbindung 2a-MethyI-l 7/J-cycIopentyloxy-5«-androstan-3-on
eine unerwartete und nicht offensichtliche anabolische und androgene Wirksamkeit hat, die
derjenigen der nächsten bekannten Verbindungen überlegen ist. So wurden Standard-Tests auf anabolisch/androgene
Wirksamkeit durchgeführt, die Modifikationen der in Proc. Soc. Exptl. Biol. Med, 83, 175
(1953) und Methods in Hormone Research, Academy Press,'New York (1962), S. 305, Bd. II, sind und Tests
zum Messen einer prolongierten Wirkung umfassen. Diese Tests zeigten, daß zwar keine c.ologisch bedeutenden
Unterschiede der anabolisch/androgenen Wirksamkeit zwischen 5«-Androstan-17/i'-ol-3-on und
2,i-Methvl-5«-androstan-17//-ol-3-on bestehen, daß
jedoch d'as erfindungsgemäße 2n-Methyl-17,;-cyclopentyloxy-5r/-androstan-3-on
eine etwa 4- bis 5fache anabolische Wirksamkeit und eine etwa 1- bis l,5fache androgene Wirksamkeit wie 17^-Cyclopentyloxy-5„-androstan-3-on
hat. Dies ist besonders wichtig, wenn eine Behandlung mit hoher anabolischer und
niedriger androgener Wirksamkeit indiziert ist. Die Tests "zeigten weiterhin, daß 17/^-CyclopentyIoxy-5«-androsÜan-3-on
zwar eine etwa 3- bis 4fache androgene Wirksamkeit und eine etwa 5fache anabolische
Wirksamkeit wie 5«-Androstan-17/,'-ol-3-on hat. das erfindungsgemäße 2</.-Methyl-17^-cyclopentyloxy-5,(-androstan-3-on
mehr als die 15fache anabolische Wirksamkeit und etwa die 30fache oder noch höhere
androgene Wirksamkeit wie 2fi-Methyl-5«-androstan-17,)'-oi3-on
hat. Dies ist besonders wichtig, wenn eine Behandlung indiziert ist, die eine anabolische und oder
androgene Wirksamkeit erfordert.
Dieerfindungsgemäße Verbindung hat sich somit
in unerwarteter Weise biologisch den bekannten Verbindungen überlegen erwiesen, da sie eine weit höhere
androgene und/oder anabolische Wirksamkeit besitzt, als dies vorhersagbar gewesen wäre.
Weiterhin wurde überraschenderweise festgestellt, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine unerwartete
orale Antifruchtbarkeits- und antiöstrogene Wirksamkeit besitzt. Sie eignet sich daher zur Kontrolle
und Regulierung der Fruchtbarkeil.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann hergestellt werden, indem man 5n-Androstan-17fi-ol-3-on
mit Cyclopentylbromid und Natriumhydrid oder Silbercarbonat im organischen flüssigen Reaktionsmedien, wie Benzol, etwa bei Rückflußtemperatur zur
Bildung des entsprechenden ^//-Cyclopentyloxy-5«-androstan-3-ons
behandelt. Diese Verbindung wird dann mit Äthylformiat in Anwesenheit einer Base,
wie Natriummethoxid oder Natriumhydrid, zur Herstellung der entsprechenden 2-Hydroxymethylenverbindung
behandelt, die dann mit einem Palladiumauf-Tierkohle-Katalysator zur Bildung des 2ii-Methyl-17/i-cyclopentyloxy-5u-androstan-3-on-produktes
hydriert wird.
Ein anderes erfindungsgemäßes Verfahren besteht in der Behandlung von 2a-Methyl-5«-androstan-Ι7,ί-ο1-3-οη
mit Cyclopentylbromid und Natriumhydrid oder Silbercarbonat in flüssigen Reaktionsmedien in oben beschriebener Weise zur Herstellung
des entsprechenden 2<i - Methyl -17/i-cycIopentyloxy-5f(-androstan-3-on-produktes.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Bei s ρ i el 1
Eine Lösung aus einem chemischen Äquivalent 5a-Androstan-17/J-oI-3-on in 30 ecm Benzol wurde
zum Rückfluß erhitzt, und zur Eliminierung von Feuchtigkeit wurden etwa 2 ecm abdestilliert. Die
Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, dann wurden zwei chemische Äquivalente Natriumhydrid
und anschließend tropfenweise zwei chemische Äquivalente Cyclopentylbromid in 10 c:m Benzol
innerhalb von 20 Minuten zugefügt. Die Mischung wurde 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt, worauf der
Niederschlag aus Natriumbromid abfiltriert und die organische Phase getrocknet und eingedampft wurde;
so erhielt man 1 7^-Cyclopeniyloxy-5(i-androstan-3-on,
das durch I 'mkristallisation aus Pentan weiter gereinigt wurde.
Eine Mischung aus 5 g 17/i-Cyclopentyloxy-5ii-androstan-3-on
in 40 ecm wasserfreiem, thiophenfreiem
Benzol, 2 ecm Äthylformiat und 1,5 g Natriumhydrid wurde 8 Stunden unter Stickstoff gerührt.
Der gebildete Feststoff wuroe abfiltriert, mit Benzol und dann mit Hexan gewaschen und unter Vakuum
getrocknet. Dieses Material wurde dann vorsichtig absatzweise zu überschüssiger, eiskalter, verdünnter
Salzsäure ui,ter Rühren zugefügt. Der gebildete Feststoff
wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. 1 g des Vrodukies in 15 ecm Methanol
wurde mit 0,4 g vorhyariurte l, 10%igem Palladiumauf-Tierkohle-Katalysator
bei 25° C und atmosphärischem Drude hydriert; bis zwei Äquivalente Wasserstoff absorbiert waren. Dann wurde die Mischuns:
filtriert, der Katalysator wurde mit heißem Methanol gewaschen und die kombinierten Lösungen zur
Trockne eingedampft; so erhielt man 2«-Methyl-17/J-cycIopentyloxy-5(i-androstan-3-on.
Eine Lösung aus einem chemischen Äquivalent 2a-Methyl-5a-androstan-17/?-ol-3-on iu 30 ecm Benzol
wurde zum Rückfluß erhitzt; zur Eliminierung
ίο von Feuchtigkeit wurden etwa 2 ecm abdestilliert.
Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, und es wurden zwei chemische Äquivalente
Natriumhydrid und anschließend tropfenweise zwei chemische Äquivalente Cyclopentylbromid in 10 ecm
Benzol innerhalb von 20 Minuten zugefügt Die Mischung wurde 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt,
dann wurde der Niederschlag au.-. Natriumbromid abfiltriert und die organische Phase getrocknet und
eingedampft. So erhielt man 2a-Methyl-17/i-cyclopenty!oxy-5fi-androstan-3-on.
das mit dem im Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch war.
Eine Mischung aus 8 g 2u-Methyl-5fi-androstan-
\lfi-o\-3-on w.'d Ϊ8 g Silbercarbonat in 300 ecm Benzol
und 30 ecm Cyclopentylbromid wurde unter Abdestillation
des Lösungsmittels 20 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung filtriert
und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf gewaschener Tonerde unter
Verwendung von 95:5-Hexan zu Methylenchlond
Chromatographien und ergab 2ri-Methyl-17/i-cyclopenty!oxy-5
<i-ar.drostan-3-on mit einem F. von 128 bis 129'C; [u]c + ?.9\ das mit dem im Beispiel 1
is und 2 erhaltenen Produkt identisch war.
Claims (3)
1. In-Methyl- 17/ϊ-cyclopentyloxy-5«-androstan-3-on.
2. Verfahren zur Herstellung von 2«-Methyln/i-cyclopentyloxy-Sa-androstan-S-on,
dadurch gekennzeichnet, daß man a) 5«-Androstan-17/i-ol-3-on
mit Cyclopentylbromid und Natriumhydrid oder Silbercarbonat in organischen flüssigen Reaktionsmedien
zur Bildung des entsprechenden n/J-Cyclopentyloxy-Sa-androstan-S-ons behandelt,
letzteres mit Äthylformiat in Anwesenheit einer Base zur Bildung der entsprechenden 2-Hydroxymethylenverbindung
behandelt und diese zum 2n - Methyl -Πβ- cyclopentyloxy - 5« - androstan-3-on
hydriert oder b) 2ü-MethyI-5«i-androstan-17^-ol-3-on
mit Cyclopentylbromid und Natriumhydrid oder Silbercarbonat in organischen flüssigen Reaktionsmedien zur Bildung von
2ri - Methyl - 17/i - cyclopentyloxy - 5«« - androstan-3-on
behandelt.
3. Heilmittel, enthaltend 2n-Methyl-17/i-cyclopentyloxy-5d-androstan-3-on
neben üblichen inerten Träger- und/oder Hilfsstoffen.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |