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Verfahren zur Herstellung von neuem 17 -Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron
Es wurde gefunden, dass das bisher unbekannte 17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron eine hervorragende progestative Wirkung besitzt. Es ist im Clauberg-Test an Kaninchen doppelt so wirksam wie das stärkste bisher bekanntgewordene Gestagen, das 17 a- Acetoxy- 6-chlor- 6-dehydro-progesteron.
Die ausserordentlich hohe progestative Wirkung des genannten Äthoxyderivats ist unerwartet und muss besonders insofern überraschen, als verwandte Verbindungen dieser Reihe sie nicht zeigen. So zeigt beispielsweise das nächstniedere Homologe, das 6- Chlor- 6- dehydro-17 a- methoxy-progesteron, nur 1/10, das nächsthöhere Homologe, das 6-Chlor-6-dehydro-17a-propoxy-progesteron, nur 1/14 der Wirkung der 17-Äthoxy-Verbindung.
Aus der USA-Patentschrift Nr. 3, 098, 860 ist in ganz allgemeiner Form bereits ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der unter anderem R auch Methyl, R2 auch Äthyl, Rs auch Chlor und X auch Wasserstoff sein kann, zu entnehmen. Zwar wird in dieser Patentschrift auch gesagt, dass bei den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel progestative Eigenschaften vorkommen, jedoch weder die spezielle Verbindung, deren Herstellung den Gegenstand der Erfindung bildet, noch deren hervorragende progestative Wirkung sind in dieser USA-Patentschrift beschrieben, obwohl beispielsweise die Herstellung des obengenannten nur schwach progestativ wirksamen 6-Chlor-6-dehydro-17a-methoxy-progesterons ausdrücklich angegeben ist.
Die spezielle Verbindung 17α-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron war am Anmeldetag der Erfindung im patentrechtlichen Sinne somit neu. Insbesondere konnte auch der Fachmann die ausserordentlich wertvollen und fortschrittlichen Eigenschaften der neuen Verbindung keineswegs voraussehen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 17 a- Äthoxy- 6-chlor- 6-dehydro -
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progesteron, das darin besteht, dass man in an sich bekannter Weise 17 < x-Äthoxy-6-chlor-progesteron oder einen Enoläther dieser Verbindung mit einem Chinon in 6, 7-Stellung dehydriert.
Die Dehydrierung kann z. B. mit Chloranil erfolgen. Diese Umsetzung führt man zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, Aceton, Methanol, Äthanol, tert. Butanol, tert. Amylalkohol, Tetrahydrofuran oder Eisessig in der Wärme, gegebenenfalls bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durch. Das Reagenz wird in der Regel im
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l : l- 6-chlor-progesterons mit 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyan-benzochinon oder einem andern geeigneten Benzochinon behandelt. Als Enoläther sind Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Enoläther geeignet, vorzugsweise solche, die von niederen Alkanolen abgeleitet sind, z. B. der Äthylenoläther. Man arbeitet vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure bei Temperaturen zwischen-40 und +100 C.
Die Reaktion ist in der Regel nach 25 min bis etwa 24 h beendet.
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benzo-to-A'-sieroiden führen würde. Geeignete Lösungsmittel für diese Art der Dehydrierung sind Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol. Xylol, niedere Alkohole, wie tert. Butanol, Chlorwasserstoff, Chloroform, Methylenchlorid und Äthylenchlorid. Als Katalysator können Mineralsäuren und organische Säuren verwendet werden, beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff,
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von etwa 30 min. Unter den sauren Bedingungen der Reaktion wird die Enoläthergruppe gespalten, und man erhält direkt das gewünschte 17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron, das nach gebräuchlichen Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden kann.
Der als Ausgangsmaterial verwendete Enol- äther kann aus dem 17α-Äthoxy-6-chlor-progesteron hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln dieser Verbindung mit Orthoameisensäureäthylester.
Das erhaltene 17α-Äthloxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron kann im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit der neuen Verbindung nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen.
Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. Das 17 a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron wird vorzugsweise in Dosierungen zwischen 0, 1 und 50 mg, insbesondere zwischen 1 und 10 mg, verabfolgt.
Beispiel 1 : 3g 17α-Äthoxy-6-chlor-progesteron werden in 100 ml tert. Amylalkoholgelöst. mit 1, 7 g Chloranil versetzt und 7 h am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird der grösste Teil des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit kalter 0. 1 n-Natronlauge, mit verdünnter Schwefelsäure und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach
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- 2100.hydrofuran wird auf 0 C abgekühlt und mit 1,05 Moläquivalenten 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinonund100mgp-Toluolsulfonsäureversetzt, DaserhalteneGemischwird30minlangbei0 Cgerührt, das ausgefallene Hydrochinon abfiltriert und 100 ml Methylenchlorid zum Filtrat zugegeben.
Die organische Lösung wird über Kieselgur filtriert, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält das gleiche Produkt wie in Beispiel 1.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Eine Suspension von 1 g 17ca-Äthoxy-6a-chlor-progesteron in 7,5 ml wasserfreiem peroxidfreiem Dioxan wird mit 1, 2 ml frisch destilliertem Orthoameisensäureäthylester und 0, 8gp-Toluolsulfonsäu-
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re behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 min lang gerührt und die erhaltene Lösung weitere 30 min lang stehen gelassen. 0,8 ml Pyridin und anschliessend Wasser wird zugesetzt, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Umkristallisation aus Ace-
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wasserfreien Chlorwasserstoff ein, bis die Ausscheidung von Dichlordicyanhydrochinon beginnt (2-5 min).
Nach weiteren 15 min Stehenlassen bei Raumtemperatur wird abgesaugt und das Filtrat in Wasser gegossen. Die ausgeschiedene Substanz wird in Chloroform aufgenommen, der Extrakt mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und eingedampft. Das 17α-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro - progesteron kristallisiert aus dem Rückstand beim Anreiben mit Äther ; F. 208 - 2100.