AT263772B

AT263772B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3,6-disubstituierten Flavanderivaten und ihren Salzen

Info

Publication number: AT263772B
Application number: AT968766A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1965-10-20
Filing date: 1966-10-17
Publication date: 1968-08-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 6-disubstituierten Flavanderivaten und ihren
Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 6-disubstituierten Flavanderivaten der allgemeinen Formel
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worin RI Alkyl oder Alkoxy mit 1-6 C-Atomen und R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder - (CH2) n-NR'R", R'und R" Methyl, Äthyl oder zusammen mit dem N-Atom Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino, und n 2 oder 3 bedeuten, sowie gegebenenfalls der Ester, der Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate solcher Verbindungen.

Die neuen Flavanderivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie sind daher zur Herstellung von Arzneimitteln und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weherer Arzneimim l
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und/oder Antifertilitätswirkungen auf.

Das Auftreten einer östrogenen Wirkung in dieser Stoffklasse ist überraschend, da eine solche bei nicht-steroiden Verbindungen im allgemeinen an das Strukturprinzip
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wobei A-B eine 2-Atombrücke und R und R Heterosubstituenten, vorzugsweise OH-Gruppen sind, gebunden ist. Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Produkten ist dagegen der eine Phenylring unsubstituiert.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zu Herstellung von neuen 3, 6-disubstituierten Flavanderivaten der Formel I, das darin besteht, dass man eine Verbindung der Formel II
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haben und worin eine phenolische Hydroxygruppe auch in geschützter Form vorliegen kann, mit reduzierenden Mitteln behandelt, worauf man gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung der Formel I eine oder mehrere der folgenden an sich bekannten Massnahmen anschliesst : a) Verseifung einer veresterten Hydroxygruppe, b) Alkylierung oder Acylierung einer freien Hydroxygruppe durch Behandeln mit Alky- lierungs-oder Acylierungsmitteln und c) Überführung in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen durch Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungsmitteln.

Die Schlangenlinie in der Formel I bedeutet, dass der Rest Rl sowohl in cis- als auch in trans-Stellung
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gemische erhalten, die nach üblichen, vorzugsweise chromatographischen Methoden getrennt werden können, oder es entsteht ausschliesslich bzw. überwiegend das eine der beiden möglichen Stereoisomeren.

In der Regel besteht zwischen den beiden Isomeren ein Gleichgewicht, das durch Einwirkung von
Säuren zugunsten des stabileren trans-isomeren verschoben wird. Will man das z. B. bei Hydrierungen von Flavyliumsalzen primär entstehende cis-Isomere isolieren, so kann man durch Zusatz einer Base (z. B. Pyridin) vor der Aufarbeitung die Isomerisierung zur trans-Verbindung verhindern.

Als mögliche Alkylgruppen in den Resten RI und R2 seien beispielsweise genannt : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl, Isohexyl.

Der Rest RI kann beispielsweise eine der folgenden Alkoxygruppen bedeuten : Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek. Butoxy, tert. Butoxy, Amyloxy, Isoamyloxy, n-Hexyloxy, Isohexyloxy.

Als Dialkylaminoalkylgruppen im Rest R sind zu erwähnen: 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Diäthylamino- äthyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-Diäthylaminopropyl, 2-Pyrrolidinoäthyl, 2-Piperidinoäthyl, 2-Morpholinoäthyl, 3-Pyrrolidinopropyl, 3-Piperidinopropyl, 3-Morpholinopropyl.

Als Ester solcher Verbindungen der Formel I, in denen R2 = H ist, kommen vor allem die niederen Acylate in Frag, in denen die Acylgruppe 1-6 C-Atom enthält. Im einzelnen sind typische Ester die Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Isobutyrate, Valerianate, Isovalerianate, Trimethylacetate, Capronate, Isocapronate, ferner z. B. die Nicotinate, Isonicotinate, Diäthylsminoacetate und deren Säureadditionssalze, vornehmlich deren Hydrochloride, Besonders wichtig sind die Schwefelsäure- und Phos- phorsäureester und deren physiologisch verträgliche Metall-, insbesondere Alkalimetall- (z. B. Natrium-) und Ammoniumsalze, da in ihnen wasserlösliche und somit therapeutisch besonders gut applizierbare Derivate der Verbindungen der Formel I vorliegen.

Der Ausdruck "Ester" soll im Rahmen der vorliegenden Anmeldung die Säureadditionssalze basisch substituierter Ester und die Metall-und Ammoniumsalze saurer Ester einschliessen.

Die Verbindungen der Formel II umfassen Flavyliumsalze, A 2- oder #3-Flavene,Flavanone, Flavanole oder Flavone, die wie angegeben substituiert sein können. Die Flavyliumsalze der Formel II können Anionen beliebiger starker Säuren enthalten. Die Flavyliumsalze können beispielsweise in Form der Chloride, Bromide, Jodide, Perchlorate, Tetrachloroferrate (III), Hydrogensulfat vorliegen.

Die Reduktion der Verbindungen der Formel II gelingt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung.

Als Katalysatoren sind beispielsweise Edelmetall-, Nickel-und Kobaltkatalysatoren geeignet sowie auch Kupfer-ChrGm-Oxid. Die Edelmetallkatalysatoren können als Trägerkatalysatoren, wie z. B. Paladium auf Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat, als Oxidkatalysatoren, wie z. B. Platinoxid, oder als feinteilig : Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel-und Kobaltkatalysatoren werden zweckmässig als RaneyMetalle, Nickel auch auf Kieselgur oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durch- geführt werden.

Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und 100 at und bei Temperaturen
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furan, Wasser durchgeführt. In manchen Fällen empfiehlt sich ein Zusatz von katalytischen Mengen Mineralsäure, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure. Wird zur Hydrierung eine Verbindung der Formel II mit einem basischen Stickstoffatom eingesetzt, so können die freie Base oder auch ein Salz dieser Base verwendet werden. Bei der Hydrierung muss darauf geachtet werden, dass die aromatischen Ringe nicht ebenfalls angegriffen werden. Vorzugsweise arbeitet man daher bei Normaldruck in der Weise, dass man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff abbricht.

Werden Ausgangsprodukte der Formel II verwendet, in denen eine phenolische Hydroxygruppe durch Benzyl geschützt ist, so kann diese Schutzgruppe bei der Hydrierung entfernt werden.

Die Reduktion der Verbindungen der Formel II gelingt auch mit andern Reduktionsmitteln. So kann man Flavanone mit Diboran in Flavane der Formel I überführen ; beispielsweise löst man dazu das Flavanon in Diäthylenglykoldimethyläther, leitet unter Kühlung Diboran ein und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Ferner kann man Flavanone in ihre Thioktale, vorzugsweise ihre Äthylenthioketale, umwandeln, die dann reduktiv, vornehmlich durch Umsetzung mit Raney-Metallen, gespalten werden.

Die genannten Ausgangsverbindungen der Formel II können nach üblichen Methoden erhalten werden. Beispielsweise können die Flavyliumsalze durch Kondensation eines g gebenenfalls in 5-Stellung verätherten oder veresterten 2, 5-Dihydroxybenzaldehyds mit einem Keton der Formel RiCHaCOCHs, die -Flavene durch Reduktion der entsprechenden Flavyliumsalze mit Lithiumaluminiumhydrid, die

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5-Di-worin R3 Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl, Isohexyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, n-Hexyloxy oder Isohexyloxy bedeutet ;
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worin R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet ;

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worin R5 Alkoxy mit 1-6 C-Atomen bedeutet ;
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worin R6 H, oder R- (CH n, R Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino und n 2 oder 3 bedeutet.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträger in der Humanoder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen oder Emulsionen.

Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die neuen Flavanderivate werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit verabfolgt. Die Tempelaturangaben in den Beispielen erfolgen in Celsiusgraden.
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l :2, 3-cis-3-Methoxy-6-hydroxy-flavan, F. 182--185 (aus Methanol), 2, 3-cis-3-Äthoxy-6-hydroxy-navan. b) 9, 5 g rohes 2, 3-cis-3-Methyl-6-hydro. xy-flavan werden mit 50 ml absolutem Pyridin und dann unter Kühlung mit 50 ml Acetanhydrid versetzt. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, giesst in Eiswasser, extrahiert mit Chloroform, trennt die Phasen, trocknet und destilliert das Chloroform ab. Der Rückstand wird an 150 g Kieselgel in Benzol chromatographiert, wobei 9, 3 g 2, 3-cis-3-Methyl-6-acetoxy- flavan als farbloses Harz (Rohprodukt) erhalten werden.

Analog werden aus den entsprechenden rohen 6-Hydroxyverbindungen (als amorphe Rohprodukte)
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Hexan umkristallisiert, F. 130--131 .

Analog werden erhalten :
2,3-cis-3-Äthyl-6-hydroxy-flavan, F. 48--53 (aus Pentan ; vorher chromatographisch an Kieselgel
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entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei 2, 3-cis-3-Methoxy-6-hydroxy-flavan er- halten wird. F. = 182-185 C.

Beispiel 3 : Analog Beispiel 2 wird 1 g 3-Mthoxy-6-hydroxy-3-navanzu 2, 3-cis-3-Methoxy-6-hy- droxy-flavan (F. = 182-185 C) hydriert.

Beispiel 4 : Eine Lösung von 1, 5 g 3-Methoxy-6-isoamyloxy-flavanon in 2 ml Äthandithiol und
2 ml Bortrifluoridätherat wird 15 min bei Raumtemperatur, dann nach Zugabe von 20 ml Chloroform über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser D und Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Entfernen des
Chloroforms erhaltene Rückstand wird in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und mit aktiviertem Raney- nickel 10 h unter Rücknuss gekocht. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird die Lösung auf 20 ml eingeengt. Dabei wird 2, 3-trans-3-Methoxy-6-isoamyloxyflavan erhalten.

Beispiel 5 : 2, 4 g 2, 3-trans-3-Methyl-4, 6-dihydroxy-flavan werden in 100 ml Dioxan gelöst, mit 1, 2 g
Palladiumchlorid versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge
Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator abfiltriert, die Dioxanlösung unter ver- mindertem Druck eingeengt, mit Wasser verdünnt und zur Entfernung des restlichen Dioxans nochmals eingeengt. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei 2, 3-trans-3-Methyl-6-hydroxy-flavan erhalten wird.

Beispiel 6 : a) 5 g 2, 3-cis-3-Methoxy-6-hydroxy-flavan und 20 g 3-Dimethylaminopropyl-chlorid werden mit 5, 7 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml absolutem Aceton 20 h unter Rühren gekocht.

Man engt ein, setzt Wasser und Äther zu, trennt die Schichten, trocknet über Kaliumhydroxid, dampft ein und chromatographiert an Aluminiumoxid. Mit Chloroform wird 2, 3-cis-3-Methoxy-6- (3-dimethyl- amino-propoxy)-navan eluiert. b) 2 g 2, 3-cis-3-Methoxy-6- (3-dimethylaminopropoxy) -flavan werden in wenig Äthanol gelöst und mit überschüssiger äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausfallende Hydrochlorid der Base wird durch
Filtration isoliert.

Analog kann durch Verwendung von Bromwasserstoff das entsprechende Hydrobromid hergestellt werden. c) 0, 5 g cis-3-Methoxy-6- (3-dim : thylaminopropoxy) -flavan werden in Äther gelöst und mit über- schüssigem Methyljodid versetzt. Man lässt den Ansatz 24 h bei Raumtemperatur stehen, arbeitet wie üblich auf und kristallisiert das Methojodid der Base aus Methanol um. d) In 15 ml auf 900 erwärmtes trockenes Pyridin werden 3 g 2, 3-cis-3-Methoxy-6-hydroxy-flavan und 4 g Amidosulfonsäure unter Rühren eingetragen und 3 h bei 900 gehalten. Nach dem Abkühlen werden 50 ml absoluter Äther zugegeben. Die Ätherschicht wird abdekantiert und der zurückgebliebene Niederschlag mit einem Gemisch von 45 ml 12%iger Natronlauge und 30 ml trockenem Pyridin versetzt, wobei sich zwei Schichten bilden.

Die Pyridinschicht wird abgetrennt, zweimal mit wenig Äther gewaschen, in Methanol aufgenommen, eingeengt und der Rückstand mit Äthanol versetzt. Unlösliche Anteile werden abgesaugt, die Lösung wird über basisches Aluminiumoxid filtriert. Aus dem eingeengten
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Beispiel 7 : Analog Beispiel 1 a) erhält man durch Hydrierung von 3-n-Amyl-6-hydroxy-flavylium- chlorid das 2, 3-cis-3-n-Amyl-6-hydrcxy-flavan vom F. 102-103 (aus Äther/Pentan).

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 3, 6-disubstituierten Flavanderivaten der Formel EMI5.3 worin RI Alkyl oder Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, und R2 Wasserstoff, Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder - (CHa) n-NR'R", R'und R"Methyl, Äthyl oder zusammen mit den N-Atom Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino, und n 2 oder 3 bedeuten, sowie gegebenenfalls der Ester, der Säureadditionssalze und der quartären Ammoniumderivate solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI5.4 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 H,/Xg ein Anion einer starken Säure, Z H, OH oder = 0 bedeuten, Rl und R2 die angegebene Bedeutung haben und worin eine phenolische Hydroxygruppe auch in geschützter Form vorliegen kann, mit reduzierenden Mitteln behandelt,

worauf man gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung der Formel (I) eine oder mehrere der folgenden an sich bekannten Massnahmen anschliesst : a) Verseifung einer veresterten Hydroxygruppe, b) Alkylierung oder Acylierung einer freien Hydroxygruppe durch Behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln, und c) Überführung in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen durch Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungsmitteln.