AT257597B

AT257597B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden und ihren Salzen

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Publication number: AT257597B
Application number: AT956065A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1963-10-05
Filing date: 1964-06-16
Publication date: 1967-10-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden und ihren Satzen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden der allgemeinen Formel
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worin R und R2 OH, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit insgesamt 1-10 C-Atomen, Tetrahydropyranyl- (2)-oxy, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, N02, NH2, alkyliertes Amino mit insgesamt 1-8 C-Atomen oder Acylamino mit 2-6 C-Atomen, R3 H, OH, Alkyl oder Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, NH2 oder Hal,
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B) falls R4 = 0 und in 2, 3-Stellung eine Doppelbindung vorhanden ist, R5 nur dann CH30 bedeutet, wenn nicht gleichzeitig Ri = NO2, R2 = CH30 und R3 = H oder OH bedeuten und R5 nur dann H bedeutet,

wenn nicht gleichzeitig R1 und R2 beide OH oder beide CH30 und R3 = H oder OH bzw.
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sowie der Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate dieser Verbindungen.

Die neuen Flavanoide und auch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, die nicht unter die obige Einschränkung fallen, besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Vor allem zeigen sie eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung, die bisher bei Flavanoiden noch nicht beobachtet wurde. Ferner treten je nach Substitution östrogene, ovarstimulierende, antispasmodische und/oder herzaktive Wirkungen auf.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Z-CHR3-CHAr-oder-CR3 = CAr-, X2 COOH, COHal, CH2OH oder CH2Hal, und
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bedeuten, und R1, R2, R3, R5 und Hal die angegebene Bedeutung haben, mit cyclisierenden Mitteln behandelt und nachfolgend gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Verfahrensstufen durchführt :

a) Einführung einer Doppelbindung in 2, 3-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Behandlung mit dehydrierenden Mitteln ;

b) Umwandlung eines oder mehrerer der Substituenten R1 bis Rs in einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in andere Substituenten Ri bis Rg, indem man (A) geschützte Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt, (B) freie Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert, (C) Nitrogruppen zu Aminogruppen oder Ketogruppen zu CHOH- oder CH2Gruppen reduziert, (D) eine Ketogruppe in 4-Stellung durch Oximierung und anschliessende Reduktion in eine Aminogruppe umwandelt, (E) eine Carbonsäure- bzw.

Carbonsäurealkylestergruppe durch Behandeln mit aminierenden Mitteln gegebenenfalls mehrstufig in eine Carbonsäureamidgruppe umwandelt ; c) Einführung eines Halogenatoms oder einer Hydroxy-, Alkyl-oder Aminogruppe in 3-Stellung durch Behandeln mit Halogenierungs-, Oxydations-, Alkylierungs- oder aminierenden Mitteln, d) Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen durch Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungsmitteln.

Als Alkoxygruppen in den Resten R1, R2 und/oder R kommen beispielsweise die folgenden in Frage : Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Amyloxy, Isoamyloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, aber auch Allyloxy, Benzyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy ; ferner die vorstehend genannten Gruppen mit zusätzlichen basischen, sauren oder neutralen Substituenten, wobei als Substituenten vorzugsweise folgende in Frage kommen : Amino ; alkyliertes Amino wie Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino ; Carboxy ; Carbalkoxy wie Carbomethoxy, Carbäthoxy ; Cyan ; Carboxamido ;

Dialkylcarboxanüdo wie
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oder Diäthy1carboxamido.Cyanme-hoxy, 2-Cyanäthoxy, Carboxamidomethoxy, Mono- und Dialky1carboxamidomethoxy mit insgesamt 2-7 C-Atomen wie Dimelhylcarboxamidomethoxy, Diäthylcarboxamidomethoxy, Pyrrolidinocarbonylmethoxy,Piperidinocarbonylmethoxy,Morpholinocarbonylmethoxy, (2-Hydroxyäthylamino)carbonylmethoxy, 2-Carboxamidoäthoxy, 2- (Dimethylcarboxamido)-äthoxy gut geeignet. In den genannten Resten können auch zusätzliche Doppelbindungen vorhanden sein.

Falls R1, R2 und/oder R5 Acyloxy- oder Acylaminogruppen bedeuten, so kommen als Acylreste solche in Frage, die sich von Carbonsäuren mit bis zu 6 C-Atomen ableiten, vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Caproyl, Isocaproyl. Falls Ri und/oder R2 Aminogruppen bedeuten, so können diese mono- oder dialkyliert rein, wobei die Alkylreste in einer Aminogruppe insgesamt bis zu 8 C-Atome besitzen können ; es können vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Di-n-propyl-, Diisopropyl-, Di-n-butyl- und/oder Diisobutylaminogruppen vorkommen. Die Alkylreste können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, z. B. einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden.

Als Alkylgruppen im Rest R3 kommen Methyl, Äthyl, n-Propyl und Isorrpyl in Frage, als Alkoxygruppen Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy und Isopropoxy.

Der Rest Ri kann insbesondere die Gruppe R7-CO-CHR6-O- bedeuten, worin R6 H oder niederes
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Diäthyl-, Di-n-propyl-, Diisopropylamino, 2-Hydroxyäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeutet.

Solche Verbindungen der Formel (II), in denen X2 COOH bedeutet, werden vorzugsweise mit Acetylchlorid, Phosphoroxychlorid, Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure cyclisiert. Aluminiumchlorid oder andere Lewis-Säuren dienen zur Cyclisierung der Halogenide (II, X2 = COHal). Die Säuren können natürlich vor der Cyclisierung in die entsprechenden Säurehalogenide umgewandelt werden, beispielsweise mit Thionylchlorid. Auch Ester dieser Säuren können unter hydrolysierenden Bedingungen zur Cyclisierung verwendet werden.

Es ist nicht erforderlich, die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel (II) zu isolieren, sondern man kann sie auch in situ erzeugen. Das kann beispielsweise geschehen, indem man ein gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydrochinonderivat mit einer Halogenverbindung der Formel Ar-CHHal-CHR3-X2 oder Ar-CH = CH-X2 unter den oben für die Cyclisierung der Verbindungen der Formel (II) angegebenen Bedingungen umsetzt. Beim Arbeiten unter milden alkalischen Bedingungen, z. B. durch Behandlung mit einem Alkalialkoholat, kann man gewünschtenfalls die Verbindungen der Formel (II) isolieren.

Verbindungen der Formel (II) (Z = -CR3 = CAr-, X2 = COOH) sind beispielsweise erhältlich durch Anlagerung eines Alkalisalzes eines p-substituierten Phenols an einen Ester einer Säure der Formel

ArC'-CCOOH und anschliessende Verseifung oder durch Umsetzung eines p-substituierten Phenols mit einem Ester einer Säure der Formel ArCOCH2COOH (Simonis-Reaktion ; im letzten Fall wird das Zwischenprodukt (II) in der Regel nicht isoliert).

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen der Verbindungen der Formel (II) ist es möglich, dass phenolische Hydroxygruppen in geschützter Form vorliegen, wobei die Schutzgruppen unter den Bedingungen der Kondensation abgespalten werden können. So kann man solche Verbindungen, in denen Hydroxygruppen als Tetrahydropyranyläther geschützt vorliegen, in saurem oder alkalischem Medium cyclisieren ; im Falle einer alkalischen Cyclisierung wird die Hydroxygruppe durch nachfolgendes kurzes Kochen mit Säure in Freiheit gesetzt. Verbindungen mit als Ester geschützter Hydroxygruppe können ebenfalls in saurem oder alkalischem Medium kondensiert werden, wobei die Estergruppe verseift wird.

Ferner sind Äthergruppen, wie Benzyläther oder Methyläther, als Schutzgruppen geeignet. Die Spaltung solcher Äther kann beispielsweise erfolgen, wenn man als Cyclisierungsmittel Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure verwendet.

Es ist ferner möglich, in eine Verbindung der Formel (I) durch Behandlung mit dehydrierenden Mitteln eine Doppelbindung in 2, 3-Stellung einzuführen. Dabei ist es nicht notwendig, die Verbindung (I) zu isolieren ; man kann auch das dehydrierende Mittel auf das rohe Reaktionsgemisch, das die Verbindung (I) enthält, einwirken lassen. Ferner kann man bei Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) ein dehydrierendes Mittel zusetzen und nach beendeter Reaktion das 2, 3-Dehydroderivat von (I) direkt isolieren.

Der Ausdruck "dehydrierende Mittel" ist nach der Erfindung in weitem Sinne zu verstehen. Geeignet sind beispielsweise Halogene wie Chlor, Brom oder Jod, N-Haloamide, Selendioxid, Wasserstoffperoxid, Dehydrierungskatalysatoren wie Palladium, vorzugsweise in Gegenwart eines Wasserstoffacceptors, halogenierte Chinone wie Chloranil und 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyanchinon, Pyridiniumbromid-perbromid und andere Stoffe, die aktives Halogen erzeugen. Die Dehydrierung kann einstufig oder auch in mehreren Stufen erfolgen, z. B. durch Umwandlung eines Flavanons in das entsprechende Isonitrosoketon und anschliessende Hydrolyse oder Reduktion desselben.
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Zur Dehydrierung kann man beispielsweise die Flavanone (I), R4 = 0) mit Halogenen, vorzugsweise mit Chlor oder Brom, behandeln und anschliessend Halogenwasserstoff abspalten. Bei dieser Umsetzung können phenolische OH-Gruppen auch in geschützter Form vorliegen und wie beschrieben in Freiheit gesetzt werden. Geht man von einem Flavanon aus, so kann die Reaktion über die Stufe des 3-Halo- flavanons geleitet werden. Beispielsweise gelingt es glatt, in ein in 3-Stellung unsubstituiertes Flavanonderivat durch Bromierung unter Lichteinwirkung ein Halogenatom in 3-Stellung einzuführen.

Die Dehydrohalogenierung der 3- Haloflavanone kann mit alkoholischem, vorzugsweise methanolischem Alkali oder äthanolischem Kaliumhydroxid oder auch durch Einwirkung tertiärer Amine, wie Kollidin, Lutidin, Pyridin, Picolin, ferner mit Lithiumchlorid oder -bromid und Lithiumcarbonat in Dimethylformamid erfolgen, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

An Stelle von Halogenen kann man bei der Halogenierung auch N-Halogencarbonsäureamide oder - imide verwenden, vorzugsweise N-Chlor-und N-Bromsuccinimid. In diesem Falle verläuft die Reaktion je nach der Menge des verwendeten Agens stufenweise. Geht man von einem Flavanon aus, so wird zunächst ein Halogenatom in 3-Stellung eingeführt. Durch überschüssiges Reagens erfolgt die Umwandlung zum Flavon, wobei in 3-Stellung ein Halogenatom erhalten bleiben kann. Die Reaktion wird vorzugsweise durch mehrstündiges Kochen der Reaktionspartner in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt ; Peroxide, vorzugsweise Benzoylperoxid, und/oder Bestrahlung der Lösung beschleunigen die Umsetzung.

Eine andere Dehydrierungsmethode besteht in der Umsetzung des Flavanons (I, R4 = 0) mit Selendioxid. Die Reaktion wird vorzugsweise in der Hitze durchgeführt wobei man sich eines hochsiedenden Lösungsmittel bedient. Vorzugsweise kommen dafür Xylol, Amylalkohol, Acetanhydrid und ähnliche in Frage ; die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 3-15 h. Arbeitet man in Acetanhydrid, so ist ein intermediärer Schutz von phenolischen Hydroxygruppen nicht notwendig. Andernfalls gelingt die Reaktion besser mit geschützten, z. B. veresterten Hydroxygruppen.

Ein weiteres günstig zu verwendendes Dehydrierungsmittel ist Wasserstoffperoxid in alkalischer Lösung ; besonders günstig sind mit dieser Methode 3-Hydroxyflavone (Flavonole) erhältlich. Man arbeitet vorzugsweise in wässeriger, wässerig-alkoholischer oder alkoholischer, beispielsweise methanolischer Lösung und bei Raumtemperatur, zu Beginn der Reaktion auch unter Kühlung. Das Peroxid wird in etwa 10-30%iger wässeriger Lösung im Überschuss verwendet. Die Reaktion ist im wesentlichen nach einigen Stunden beendet ; vorteilhaft lässt man noch einige Zeit, beispielsweise über Nacht, stehen, um sie vollständig zum Abschluss zu bringen.

Eine weitere Methode ist die Dehydrierung von Flavanonen (vorzugsweise von 3-Hydroxy-flavanonen) mit Palladium in Gegenwart eines Wasserstoffacceptors. Als Acceptoren verwendet man in der Regel ungesättigte Säurederivate wie Zimtsäure, Maleinsäureanhydrid oder ähnliche Verbindungen. Vorzugs-

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Eine weitere Variante besteht in der Umsetzung der Flavanone mit Estern der salpetrigen Säure, vorzugsweise Butyl- oder Isoamylnitrit, in Gegenwart von Säure, vorzugsweise Mineralsäure, und anschliessende Umwandlungen der erhaltenen Isonitrosoketone. Beispielsweise kann man das Isonitrosoketon durch Hydrolyse mit siedender 10% iger Schwefelsäure in Eisessig oder mit Salzsäure in das entsprechende Flavonol überführen. Arbeitet man bei der Nitrosierung des Flavanos mit einem Überschuss an Säure, so erhält man direkt das Flavonol. Behandelt man dagegen das Isonitrosoketon mit reduzierenden Mitteln, z. B. Zinn (II) chlorid, so gelangt man zu 3-Amino-flavonen.

Die vorstehende Aufzählung der erfindungsgemäss zu verwendenden Dehydrierungsmittel soll nur beispielhaft sein. Es ist natürlich im Rahmen der Erfindung möglich, auch andere Dehydrierungsmittel unter geeigneten Bedingungen zu verwenden.

In einer Verbindung der Formel (I) ist es möglich, einen oder mehrere der Substituenten Ri-R in andere Substituenten Ri-Rg umzuwandeln.

So kann man geschützte Hydroxy-und/oder Aminogruppen durch Hydrolyse der Reduktion wieder in Freiheit setzen. Beispielsweise kann man veresterte oder als Tetrahydropyranyl- oder Benzyläther geschützte Hydroxygruppen und/oder acylierte Aminogruppen in basischem, neutralem oder saurem Medium hydrolysieren. Als Basen kommen vornehmlich wässeriges, wässerig-alkoholisches oder alkoholisches Natrium- oder Kaliumhydroxid, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht.

Benzyloxy-, Benzylamino- oder Benzalaminogruppen kann man hydrogenolytisch spalten.

Es ist ferner möglich, freie Hydroxygruppen zu alkylieren oder zu acylieren. Solche Hydroxygruppen können phenolischer (in 6-, 3'- und/oder 4'-Stellung) oder alkoholischer Art sein (in 3- oder 4-Stellung oder als Substituent an einer Alkoxygruppe).

Die Verätherung kann beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden Alkylhalogeniden, -sulfaten oder niederen Alkylestern in Gegenwart von Alkali wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder-carbonat erfolgen, wobei auch eines der üblichen inerten Lösungsmittel zugegen sein kann. Wichtig ist die Umwandlung von phenolischen Hydroxygruppen in solche Alkoxygruppen, die noch basische oder saure
Gruppen als Substituenten enthalten. Dementsprechend können die phenolischen Ausgangsverbindungen
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linoäthyl-oder 3-Dialkylaminopropylhalogeniden oder mit den entsprechenden Alkoholen. Solche Verätherungen erfolgen beispielsweise nach dem Prinzip einer Wi11iamson-Synthese, wobei man von den entsprechenden Alkaliphenolaten (Natrium-oder Kaliumphenolaten) ausgeht.

Es ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen, bzw. substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, umzusetzen. Auch mit Halogencarbonsäuren oder deren Derivaten, beispielsweise Estern, Amiden, Nitrilen, können die phenolischen OH-Gruppen veräthert werden ; insbesondere kann auf diese Weise der Re t R7-CO-CHR6-0-
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Eine Acylierung von Hydroxygruppen kann durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid der
Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian- oder Capronsäure erfolgen, vorteilhaft in
Gegenwart einer Base wie Pyridin oder eines Alkalisalzes der entsprechenden Säure oder auch einer ge- ringen Menge Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure.

Aminogruppen können beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutylhalogeniden oder mit Dimethyl- oder Diäthyl- sulfat alkyliert werden. Ferner können Aminogruppen ebenso wie phenolische Hydroxygruppen mit
Säurehalogeniden oder Anhydriden in Gegenwart von Basen wie Pyridin acyliert werden. Eine Reduktion der erhaltenen Acylamide, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, führt zu den entsprechenden Monoalkylaminen, wobei etwa vorhandene Ketogruppen in 4-Stellung gleichzeitig reduziert werden können.

Ferner ist es möglich, Nitrogruppen in 6-, 3'- und/oder 4'-Stellung mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder auf chemischem Wege zu Aminogruppen zu reduzieren. Als chemische Reduktionsmittel eignen sich in erster Linie Metalle wie Eisen, Zink, Zinn in Gegenwart von Säuren wie Salz-, Schwefel- oder
Essigsäure ; der Zusatz eines inerten organischen Lösungsmittels erweist sich bei der Reduktion als günstig.

Eine Ketogruppe in 4-Stellung kann reduktiv entfernt oder in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden.

Neben einstufigen Verfahren (katalytische Hydrierung, beispielsweise an Platinoxid in Eisessig oder Äthanol, Umsetzung mit Aluminiumamalgam oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Aluminiumchlorid, oder Natriumborhydrid) kann man auch mehrstufige
Verfahren anwenden. So ist es möglich, die Ketogruppe in ihr Thioketal, vorzugsweise ihr Äthylen-

thioketal, zu überführen, das dann reduktiv, vorzugsweise durch Umsetzung mit Raney-Metallen, gespalten werden kann.

Es ist auch möglich, eine Ketogruppe in 4-Stellung in das Oxim umzuwandeln und dieses auf kataly- tischem oder chemischem Wege zum entsprechenden Amin zu reduzieren. Als Reduktionsmittel eignen sich vor allem komplexe Hydride von der Art des Lithiumaluminiumhydrids, als Katalysator für die
Hydrierung ist Raney-Nickel besonders geeignet. Das so erhaltene Amin lässt sich durch Behandeln mit salpetriger Säure in die 4-Hydroxyverbindung umwandeln.

In einer Verbindung der Formel (I), in der R1 = R7-CO-CHR6-O ist, kann ferner der Rest R7 durch Veresterung, Verseifung, Amidierung oder Alkylierung in einen anderen Rest R7 übergeführt werden. Eine Veresterung erfolgt in üblicher Weise bei solchen Verbindungen, in denen R7 eine Hydroxy- gruppe bedeutet. Beispielsweise kann man die Umsetzung mit Methanol oder Äthanol in Gegenwart von
Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und unter Anwendung azeotroper
Veresterungsmethoden oder auch durch Behandeln mit Diazomethan oder Diazoäthan in Äther, Tetra- hydrofuran oder Dioxan vornehmen.

Bedeutet der Rest R7 Methoxy oder Äthoxy, so kann er nach den oben beschriebenen Methoden verseift oder durch Umsetzung mit Ammoniak oder primären bzw. sekun- dären Alkylaminen, gegebenenfalls cyclischen Aminen in die entsprechenden Säureamide übergeführt werden. Falls der Rest R7 eine freie Aminogruppe bedeutet, so kann er durch Umsetzung mit den ent- sprechenden Alkylhalogeniden wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Iso- amylhalogeniden oder mit Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder mit 1, 4-Dichlor- oder 1, 4-Dibrombutan, 1, 5-Dichlor- oder 1, 5-Dibrompentan in eine Alkylamino-bzw. Dialkylaminogruppe, die gegebenenfalls auch cyclisch sein kann, umgewandelt werden.

Ferner kann man in 3-Stellung ein Chlor-, Brom- oder Jodatom einführen, beispielsweise durch Be- handeln eines in 3-Stellung unsubstituierten Flavanoids der Formel (I) (R4 = 0) mit halogenierenden
Mitteln wie N-Chlor- oder N-Brom-succinimid oder mit freiem Halogen. Derartige Halogenierungen werden in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder anderen halogenierten Kohlenwasserstoffen durchgeführt. Man kann in der Kälte, bei Raumtemperatur oder in der Wärme arbeiten. Die Reaktion kann durch Belichtung oder Zusatz geeigneter Katalysatoren wie Benzoylperoxyd gefördert werden. 3-Haloflavanone sind auch erhältlich durch Behandeln von 3-Hydroxy- flavanonen mit anorganischen Säurehalogeniden wie Thionylchlorid, Phosphortri-oder-pentachlorid oder-bromid.

Eine Hydroxygruppe in 3-Stellung lässt sich nachträglich einführen durch Behandeln von in 3-Stellung unsubstituierten Flavanonen mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart von Eisen (II)-sulfat oder mit Blei- tetraacetat in Eisessig. Im letzten Falle entsteht das 3-Acetat, aus dem durch Verseifung mit Mineralsäure, beispielsweise Salz- oder Schwefelsäure, die 3-Hydroxyverbindung gewonnen werden kann.

Die Einführung einer Aminogruppe in 3-Stellung gelingt durch Umsetzung eines in 3-Stellung un- substituierten Flavanons mit einem Ester der salpetrigen Säure zum Isonitrosoketon und anschliessende
Reduktion, beispielsweise mit Zinn (II) chlorid in Eisessig/Salzsäure ; man erhält dabei 3-Aminoflavone.

Eine Aminogruppe in 3-Stellung kann auch durch eine "Neber-Umlagerung"eingeführt werden. Man geht in diesem Falle von einem Oxim eines Flavanons der Formel (I) (R3 = H, R4=0) aus, das man in sein
Arylsulfonylderivat umwandelt, vorzugsweise durch Umsetzung mit p- Toluolsulfony1chlorid in Gegenwart von Pyridin. Das Arylsulfonyloxim lagert sich unter dem Einfluss basischer Katalysatoren wie Kalium- alkoholat und unter Abspaltung der Arylsulfonylgruppe um, wobei ein 3-Aminoflavanon entsteht. Die
Umsetzung wird zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Benzol und bei Tempera- turen zwischen 00 C und Raumtemperatur durchgeführt.

Eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl- oder Äthylgruppe, lässt sich nachträglich in 3-Stellung einführen durch Alkylierung, vorzugsweise Methylierung oder Äthylierung eines in 3-Stellung unsub- stituierten Flavanderivats der Formel (I. ) Das kann beispielsweise durch direkte Umsetzung eines Flavanons mit Alkylhalogeniden wie Methyl-oder Äthylhalogeniden in Gegenwart einer Base oder durch Alkylierung des entsprechenden Enamins mit nachfolgender Hydrolyse geschehen. Durch Erhitzen mit Paraformalde- hyd in Eisessig/Salzsäure und nachfolgende Reduktion der gebildeten Chlormethylgruppe mit Zinkstaub kann man eine 3-Methylgruppe in Flavone der Formel (I) einführen.

Schliesslich ist e3 möglich, basische Flavanoide der Formel (I) durch Behandeln mit Säuren in ihre physio- logisch verträglichen Säureadditionssalze überzuführen. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in
Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.

B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronen- säure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfon- säure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Haloge-iwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasser- stoffsäure, oder PhJsphorsäuren wie Orthophosphorsäure) verwendet werden.

Flavanoide der Formel (I), die basische Gruppen enthalten, können durch Behandeln mit Alkylierung- mitteln wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder Äthylhalogeniden in ihre physiologisch verträglichen quar- tären Ammoniumverbindungen übergeführt werden.

Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen der folgenden Formeln erhalten werden :
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worin Re H oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen und R7 OH, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, NH2, alkyliertes Amino mit 1-8 C-Atomen, 2-Hydroxyäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeutet, R2 bis R5 die angegebene Bedeutung haben und in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, worin aber der Rest R7COCHR6 insgesamt höchstens 10 C-Atome besitzt ;

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worin R OH, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen oder R7-CO-CHR6-O-, R9 OH, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, Benzyloxy, Dialkylaminoalkoxy mit
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falls R10 = Hund R4 = 0 ist und in 2,3-Stellung keine Doppelbindung vorhanden ist, Ru nur dann CH30 bedeutet, wenn nicht gleichzeitig R8 OH oder CH30 und R9 CH30 bedeuten und R9 und Ru nur dann zusammen Methylendioxy bedeuten, wenn nicht gleichzeitig R8 OH bedeutet, und Rji nur dann H bedeutet, wenn nicht gleichzeitig R8 OH oder CH30 und R, CH30 bedeuten, und worin ferner, falls R4 = 0 und
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worin R14 OH, CH3O,

Acyloxy mit 1-6 C-Atomen oder Tetrahydropyranyl- (2)-oxy bedeutet, R2 bis Rg die angegebene Bedeutung haben und in 2,3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann, worin aber, falls R3 = Hund R4 = 0 ist und in 2, 3-Stellung keine Doppelbindung vorhanden ist, Rg nur dann CH30 bedeutet, wenn nicht gleichzeitig R14 CH30 und R2 CH30 oder CH3OCH2O bzw.

R14
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in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann ;
EMI7.4
worin R1, R2, R4 und Rg die angegebene Bedeutung haben und in 2, 3-Stellung eine zusätzliche Doppelbindung vorhanden sein kann ;
EMI7.5

EMI7.6

3-StellungR1 OH und Rg CH3O bedeuten;
EMI7.7
worin R16 H,OH,CH3O, CH3 oder C2H5, R17 H, Acyl mit 1-6 C-Atomen, Alkyl mit 1-5 C-Atomen'
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sein kann.

Die neuen Flavanoide können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie

Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert.

In den nachstehenden Beispielen bedeuten die Temperaturangaben Grad Celsius.

Beispiel 1 : a) 4 g Hydrochinon, 8 g p-Methoxycinnamylbromid und 5 g frisch geschmolzenes Zinkchlorid werden in 35 ml absolutem Benzol 6 h gekocht. Dann lässt man abkühlen, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.

Das Rohprodukt wird an 20 g Aluminiumoxyd chromatographiert, wobei 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan erhalten wird. F. 165-166 o.

Analog wird bei Verwendung von Hydrochinon-mono-tert.-butyläther an Stelle von Hydrochinon 6-tert.-Butoxy-4'-methoxy-flavan erhalten.
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man erhält 6-Decyloxy-4'-methoxy-flavan. c) 1, 4 g 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan, 0,9 g Bromessigsäureäthylester (oder Chloressigsäureäthylester) und 0, 7 g Kaliumcarbonat werden in 15 ml absolutem Aceton 24 h am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Aus dem Extrakt wird 4'-Methoxy-flavan-6-oxy- essigsäureäthylester erhalten.
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: anhydrid4'-methoxy-flavan aus Methanol um. F. 90 .

Beispiel2 :3g3-p-Anixyl-3-p-anisyloxy-propylchloridund0,3gZinntetrachloridwerdenimBombenrohr 6 h auf 200'erhitzt. Nach dem Abkühlen arbeitet man mit Äther und wässeriger Salzsäure auf, wäscht die Ätherphase mit Sodalösung, trockne über Natriumsulfat, destilliert das Lösungsmittel ab und kristallisiert das Rohprodukt aus Methanol um, wobei 6, 4' -Dimethoxy-flavan vom F. 91-92'erhalten wird.

Beispiel 3 : 3 g 3-p-Anisyl-3-p-anisyloxy-propanol werden mit 0, 3 g Zinkchlorid im Bombenrohr
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4'-säureäthyle3ter) werden portionsweise mit 3 g Phosphorpentoxid versetzt und anschliessend 2 h auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird abgekühlt, nochmals die gleiche Menge-p-Methoxybenzoylessigsäureäthylester und Phosphorpentoxid zugegeben und weitere 2 h erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser versetzt, die Phosphorsäure mit Natronlauge fast neutralisiert, das Gemisch mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückgebliebene 6-Isopropoxy-4'-methoxy-flavon wird aus Äthanol umkristallisiert.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden der allgemeinen Formel EMI8.4 worin Ri und R2 OH, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit insgesamt 1-10 C-Atomen, Terahydro- pyranyl- (2)-oxy, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, N02, NH2, alkyliertes Amino mit insgesamt 1-8 C-Atomen oder Acylamino mit 2-6 C-Atomen, R3 H, OH, Alkyl oder Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, NH2 oder Hal, EMI8.5 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4 EMI9.5 und nachfolgend gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Verfahrensstufen durchführt : a) Einführung einer Doppelbindung in 2, 3-Stellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Behandlung mit dehydrierenden Mitteln ;

b) Umwandlung eines oder mehrerer der Substituenten Rl bis R5 in einer Verbindung der allgemeinen EMI9.6 alkyliert oder acyliert, (C) Nitrogruppen zu Aminogruppen oder Ketogruppen zu CHOH- oder CH2- Gruppen reduziert, (D) eine Ketogruppe in 4-Stellung durch Oximierung und anschliessende Reduktion in eine Aminogruppe umwandelt, (E) eine Carbonsäure- bzw.

CarbonsäurealkylestergruppedurchBehandeln mit aminierenden Mitteln gegebenenfalls mehrstufig in eine Carbonsäureamidgruppe umwandelt ; c) Einführung eines Halogenatoms oder einer Hydroxy-, Alkyl- oder Aminogruppe in 3-Stellung durch Behandeln mit Halogenierungs-, Oxydations-, Alkylierungs-oder aminierenden Mitteln ; d) Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen durch Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungsmitteln.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden der allgemeinen Formel EMI9.7 worin Ra und R7 gleich oder verschieden sein können, und OH, gegebenenfalls substituiertes Alkoxy mit insgesamt 1-10 C-Atomen, Tetrahydropyranyloxy, Acyloxy mit 2-6 C-Atomen, NO., NHg, alkyliertes Amino mit insgesamt 1-8 C-Atomen oder Acylamino mit 2-6 C-Atomen und Rg = H, CH3, OH, Alkoxy, mit 1-3 C-Atomen, NH2, Cl, Br oder J bedeuten, ausgenommen 6, 4'-Dihydroxy-flavon, 6, 4'Dimethoxy-flavon, 6,4'-Dihydroxy-flavonol, 6,4'-Dimethoxy-flavonl, 6,4'-Diäthoxy-flavon, 6-Äthoxy- 4'-methoxy-flavon und 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavonol,

sowie gegebenenfalls der Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate solcher Verbindungen der allgemeinen Formel (III), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI9.8 worin R6 bis Rg die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges Carbonsäurederivat einer solchen Verbindung mit cyclisierenden Mitteln behandelt und nachfolgend mit einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (III) gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Verfahrensstufen durchführt :

<Desc/Clms Page number 10> a) Umwandlung eines oder mehrerer der Substituenten Rg bis Rg in andere Substituenten Ra bis Rg, indem man (A) geschützte Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden und/ oder reduzierenden Mitteln in Freiheit setzt oder (B) freie Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit Alkylierungs- oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert, (C) Nitrogruppen durch Behandeln mit Reduktionsmitteln reduziert ; b) Einführung eine3 Chlor-, Brom- oder Jodatoms in 3-Stellung durch Behandeln mit Halogenierungsmitteln bzw. einer Methylgruppe durch Behandeln mit Methylierungsmitteln, c) Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) durch Behandeln mit Säuren bzw.

Alkylierungsmitteln in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen. EMI10.1 Formel EMI10.2 worin Rio Wasserstoff, Hydroxy, Methoxy, Methyl oder Äthyl, Ru Wasserstoff, Acyl mit 1-6 C-Atomen, Alkyl mit 1-5 C-Atomen, Dialkylaminoalkyl mit 4-7 C-Atomen, Tetrahydropyranyl- (2) oder die Gruppe Rig-CO-CHR-bedeuten, Ri und R13 gleich oder verschieden sein können, und Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen oder Dialkylaminoalkoxy mit 4-7 C-Atomen, R12 und R13 zusammen auch Methylendioxy, Äthylendioxy oder Propylendioxy, jedoch beide Reste nicht gleichzeitig Wasserstoff, R14 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen, und R15 Hydroxy, Methoxy, Äthoxy, Amino oder alkyliertes, gegebenenfalls cyclisiertes Amino mit insgesamt 1-8 C-Atomen, bedeuten,

sowie gegebenenfalls der Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate solcher Verbindungen der allgemeinen Formel (V), EMI10.3 EMI10.4 EMI10.5 bindung der allgemeinen Formel (V) gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Verfahrensstufen durchführt : a) Umwandlung eines oder mehrerer der Reste Rn bis R13 nach an sich bekannten Methoden in andere Reste Rn bis R13'indem man (A) geschützte Hydroxygruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt, (B) freie Hydroxygruppen durch Behandeln mit Alkylierungsoder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert ;

b) Umwandlung eines Restes Rig durch Behandeln mit veresterten, verseifenden, amidierenden oder EMI10.6 ;mitteln in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen.

4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden der allgemeinen Formel EMI10.7 worin R", R, und RI7 gleich oder verschieden sind und die im Anspruch 2 für R6 und R7 angegebene Bedeutung haben, und R7 und R zusammen auch MethyJcndioxy Äthylendioxy oder Propylendioxy bedeuten können, RI6 = H, OH, Alkyl oder Alkoxy mit 1-3 C-Atomen, NH2, CI, Br oder J bedeutet, ausgenommen <Desc/Clms Page number 11> 6-Nitro-3', 4'-dimethoxy-flavon und 6-Nitro-3', 4'-dimethoxy-flavonol, sowie gegebenenfalls der Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel EMI11.1 worin, R7, R16 und R17 die angegebene Bedeutung haben, oder ein reaktionsfähiges Carbonsäurederivat einer solchen Verbindung, mit cyclisierenden Mitteln behandelt und nachfolgend mit einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (VII) gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Verfahrensstufen durchführt :

a) Umwandlung eines oder mehrerer der Substituenten , R7, R16 und R17 in andere Substituenten R6, R, Rig und R , indem man (A) geschützte Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden und/oder reduzierenden Mitteln in Freiheit setzt, (B) freie Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit Alkylierungs-oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert, (C) Nitrogruppen durch Behandeln mit Reduktionsmitteln reduziert ; b) Einführung eines Chlor-, Brom- oder Jodatoms in 3-Stellung durch Behandeln mit Halogenierungsmitteln oder einer Alkylgruppe durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln ; c) Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) durch Behandeln mit Säuren bzw.

Alkylierungsmitteln in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen.