AT257599B

AT257599B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Flavanoiden und ihren Salzen

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Publication number: AT257599B
Application number: AT235366A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1965-04-23
Filing date: 1966-03-11
Publication date: 1967-10-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten tlavanoiden und ihren Salzen
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(2)-amino mit 2-6 C-Atomen, R3 Alkyl mit 4-6 C-Atomen, R4 = 0 ; H, OH ; H, H oder H, NH2, Rs H oder R1, R2 und Ri zusammen auch Methylendioxy, Äthylendioxy oder Propylendioxy bedeuten und worin die Reste R, R und Rs gleich oder voneinander verschieden sein können, sowie ihre Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Vor allem zeigen sie eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung. Ferner treten östrogene, ovarstimulierende, antispasmodische und/oder herzaktive Wirkungen auf. Dabei besitzen die neuen Flavanoide nur eine geringe Toxizität.

Beispielsweise bewirkte das 3-n-Amyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon an Ratten eine Senkung des Cholesterinspiegels im Serum, die bei einer Dosierung von 25 mg 22%, von 50 mg 40%, von 100 mg 45% betrug.

Gegenüber bekannten cholesterinspiegelsenkenden Stoffen, z. B. dem 20, 25-Diazacholesterin, zeichnen sich die neuen Flavanoide dadurch aus, dass sie keine unphysiologische Anreicherung von Desmosterin oder 7-Dehydrocholesterin in den Sterinen des Serums oder der Leber bewirken.

Die neuen Flavanoide können ferner als Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer wertvoller Verbindungen verwendet werden.
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Xi OH, Hai oder Amino1. Umwandlung eines oder mehrerer der Substituenten Ri bis R5 in einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in andere Substituenten R1 bis R5, indem man A. geschützte Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit hydrolisierenden und/oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt, B. freie Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit Alkylierungs-oder AcylierungsmitLeln alkyliert oder acyliert, C. Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert, D. eine Ketogruppe in 4-Stellung durch Oximierung und anschliessende Reduktion in eine Aminogruppe umwandelt, E. eine Carbonsäure- bzw.

Carbonsäurealkylestergruppe durch Behandeln mit aminierenden Mitteln gegebenenfalls mehrstufig in eine Carbonsäureamidgruppe umwandelt,
2. Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen durch Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungsmitteln.

Als Alkoxygruppen in den Resten R, R2 und/oder R5 kommen beispielsweise die folgenden in Frage : Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek. Butoxy, Amyloxy, Isoamyloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, aber auch Allyloxy, Benzyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy ; ferner die vorstehend genannten Gruppen mit zusätzlichen basischen, sauren oder neutralen Substituenten, wobei als Substituenten folgende in Fragekommen : Amino ; alkyliertes Amino wie Dimethylamino, Diäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino ; Csrboxy ; Carbalkoxy wie Carbomethoxy, Carbäthoxy ; Cyan ; Carboxamido ; Dialkylcarboxamido wie Dimethyl- oder Diäthylcarboxamido.

Dementsprechend sind Gruppen wie 2-Dimethylaminoäthoxy, 2-Diäthylaminoäthoxy, 2-Pyrrolidinoäthoxy, 2-Piperidinoäthoxy, 2-Morpholinoäthoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diäthylaminopropoxy, Carboxy- methoxy, Carbalkoxymethoxy wie Carbomethoxymethoxy, Carbäthoxymethoxy, Carbopropoxymethoxy, 2-Carboxyäthoxy, 3-Carboxypropoxy, 4-Carboxybutoxy, Cyanmethoxy, 2-Cyanäthoxy, Carboxamidomethoxy, Mono-und Dialkylcarboxamidomethoxy mit insgesamt 2-7 C-Atomen wie Dimethylcarboxyamidomethoxy, Diäthylcarboxamidomethoxy, Pyrrolidinocarbonylmethoxy, Piperidinocarbonylmethoxy, Morpholinocarbonylmethoxy, (2-Hydroxyäthylamino) -carbonylmethoxy, 2-Carboxamidoäthoxy, 2- (Dimethylcarboxamido)-äthoxy gut geeignet.

In den genannten Resten können auch zusätzliche Doppelbindungen vorhanden seien.

Falls R1, R2 und/oder R5 Acyloxy- oder Acylaminogruppen bedeuten, so kommen als Acylreste solche in Frage, die sich von Carbonsäuren mit bis zu 6 C-Atomen ableiten, vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Caproyl, Isocaproyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl oder Picolinoyl. Falls R1 und/oder R2 Aminogruppen bedeuten, so können diese mono- oder dialkyliert sein, wobei die Alkylreste in einer Aminogruppe insgesamt bis zu 8 C-Atome besitzen können ; es können vorzugsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Di-npropyl-, Diisopropyl-, Di-n-butyl- und/oder Diisobutylaminogruppen vorkommen. Die Alkylreste können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, z. B. einen Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden.

Der Rest R3 bedeutet vorzugsweise n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl oder Isohexyl.

Der Rest R1 kann insbesondere die Gruppe R7-CO-CHR6-O- bedeuten, worin R6 H oder niederes Alkyl wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Amyl oder Isoamyl und R7 OH, niederes Alkoxy wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek. Butoxy, tert. Butoxy, n-Amyloxy, Isoamyloxy, n-Hexyloxy, NH2 oder alkyliertes Amino wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Dimethyl-, Methyläthyl-, Diäthyl-, Di-n-propyl-, Diisopropylamino, 2-Hydroxyäthylamino, Pyrrolidino, Piperidino oder Morpholino bedeuten.

Als Verbindungen der Formel II kommen vor allem die Chalkone (R4 = 0, X ==-CR3=CH-) in Frage. Aber auch Verbindungen der Formel II, in denen R4 =H, H bedeutet, sind für die Cyclisierung gut geeignet.

Die Verbindungen der Formel II können vor allem durch Einwirkung von basischen oder sauren Katalysatoren zu den Flavanderivaten der Formel I cyclisiert werden. Vorzugsweise verwendet man als Katalysatoren Alkalien wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, basisch reagierende Salze wie Natrium- oder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Pufferlösungen, beispielsweise solche aus Citronensäure und Dinatriumphosphat oder aus Natrium- oder Kaliumhydrogenphosphat und Borax oder aus Borsäure, Natriumhydroxid, und Kaliumchlorid, organische Basen wie Piperidin, Pyridin, Tetramethylguanidin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Mineralsäuren wie Salzsäure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure ;

organische Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure, Lewis-Säuren wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinntetrachlorid.

Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigester, Essigsäure, Tetralin, Benzol, Toluol, vorgenommen werden, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser. Es ist auch möglich, einen Überschuss des Cyclisierungsmittels als Lösungsmittel zu verwenden. Die Cyclisierung findet bei Raumtemperatur statt und kann durch Erwärmen, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, beschleunigt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Minuten bis einige Tage.

Die Chalkone werden vorzugsweise erhalten durch Kondensation eines in 5-Stellung substituierten 2-Hydroxyacylophenons mit einem p-substituierten (bzw. 3, 4-disubstituierten) Benzaldehyd oder auch aus einem p-substituierten Phenol und einem p- (bzw. 3, 4-di-) substituierten Zimtsäurederivat in Gegenwart von Aluminiumchlorid. Es ist nicht notwendig, das als Ausgangsprodukt verwendete Chalkon zu isolieren, sondern man kann auch das in 5-Stellung substituierte 2-Hydroxy-acylophenon und den substituierten Benzaldehyd miteinander umsetzen und das Gemisch direkt mit dem Cyclisierungsmittel behandeln.

Eine bevorzugte Gruppe von neuen 2-Hydroxyacylophenonen sind die 2, 5-Dihydroxyacylophenone der Formel A :
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Die Ausgangsverbindungen der Formel II (R4 = HH) können hergestellt werden durch Kondensation eines gegebenenfalls verätherten oder veresterten Hydrochinonderivates mit einer Verbindung der Formel Hal-CH-X-Ar. Es ist möglich, die Reaktion so zu führen, dass die Verbindung der Formel II nicht isoliert zu werden braucht.

Man kann ferner eine Verbindung der Formel
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deren phenolische Hydroxygruppe (n) auch in geschützter Form vorliegen können, mit einem Benzaldehyd der Formel ArCHO zu einer Verbindung der Formel II (R4 = H, H) umsetzen oder ein Chalkon der Formel
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durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel wie Natriumamalgam oder durch aufeinanderfolgende katalytische Hydrierung und Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid zu der Verbindung der Formel II (R4 = H, H) reduzieren.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen der Verbindungen der Formel II ist es möglich, dass phenolische Hydroxygruppen in geschtüzter Form vorliegen, wobei die Schutzgruppen unter den Bedingungen der Kondensation abgespalten werden können. So kann man solche Verbindungen, in denen Hydroxygruppen als Tetrahydropyranyläther geschützt vorliegen, in saurem oder alkalischem Medium cyclisieren ; im Falle einer alkalischen Cyclisierung wird die Hydroxygruppe durch nachfolgendes kurzes Kochen mit Säure in Freiheit gesetzt. Verbindungen mit als Ester geschützter Hydroxygruppe können ebenfalls in saurem oder alkalischem Medium kondensiert werden, wobei die Estergruppe verseift wird. Ferner sind Äthergruppen, wie Benzyläther oder Methyläther, als Schutzgruppen geeignet.

Die Spaltung solcher Äther kann beispielsweise erfolgen, wenn man als Cyc1isierungsmit. tel Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure verwendet.

So kann man geschützte Hydroxy-und/oder Aminogruppen durch Hydrolyse oder Reduktion wieder in Freiheit setzen. Beispielsweise kann man veresterte oder als Tetrahydropyranyl- oder Benzyläther geschützte Hydroxygruppen und/oder acylierte Aminogruppen in basischem, neutralem oder saurem Medium hydrolysieren. Als Basen kommen vornehmlich wässeriges, wässerig-alkoholisches oder alkoholisches Natrium- oder Kaliumhydroxid, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht.

Benzyloxy-, Benzylamino- oder Benzalaminogruppen kann man hydrogenolytisch spalten.

Es ist ferner möglich, freie Hydroxygruppen zu alkylieren oder zu acylieren. Solche Hydroxygruppen können phenolischer (in 6-, 3'- und/oder 4'-Stellung) oder alkoholischer Art sein (in 4-Stellung oder als Substituent an einer Alkoxygruppe).

Die Verätherung kann beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden Alkylhalogeniden,-sulfaten oder niederen Alkylester in Gegenwart von Alkali wie Natrium-oder Kaliumhydroxid oder-carbonat erfolgen, wobei auch eines der üblichen inerten Lösungsmittel zugegen sein kann. Wichtig ist die Umwandlung von phenolischen Hydroxygruppen in solche Alkoxygruppen, die noch basische oder saure Gruppen als Substituenten enthalten. Dementsprechend können die phenolischen Ausgangsverbindungen beispiels-
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oder 3-Dialkylamino-propyl-halogeniden oder mit den entsprechenden Alkoholen. Solche Verätherungen erfolgen beispielsweise nach dem Prinzip einer Williamson-Synthese, wobei man von den entsprechenden Alkaliphenolaten (Natrium- oder Kaliumphenolaten) ausgeht.

Es ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen bzw. substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, umzusetzen. Auch mit Halogencarbonsäuren oder deren Derivaten, beispielsweise Estern, Amiden, Nitrilen, können die phenolischen OH-Gruppen
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;Aminogruppen können beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutylhalogeniden oder mit Dimethyl- oder Diäthylsulfat alkyliert werden. Ferner können Aminogruppen ebenso wie phenolische Hydroxygruppen mit Säurehalogeniden oder Anhydriden in Gegenwart von Basen wie Pyridin acyliert werden. Eine Reduktion der erhaltenen Acylamide, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, führt zu den entsprechenden Monoalkylamiden, wobei etwa vorhÅandene Ketogruppen in 4-Stellung gleichzeitig reduziert werden können.

Ferner ist es möglich, Nitrogruppen in 6-, 3'- und/oder 4'-Stellung mit katalytisch erregtem Wasserstoff oder auf chemischem Wege zu Aminogruppen zu reduzieren. Als chemische Reduktionsmittel eignen sich in erster Linie Metalle wie Eisen, Zink, Zinn in Gegenwart von Säuren wie Salz-, Schwefel- oder Essigsäure: der Zusatz eines inerten organischen Lösungsmittels erweist sich bei der Reduktion als günstig. Eine Ketogruppe in 4-Stellung kann reduktiv entfernt oder in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden. Neben einstufigen Verfahren (katalytische Hydrierung, beispielsweise En Platinoxyd in Eisessig oder Äthanol, Umsetzung mit Aluminiumamalgam oder mit komplexen Hydriden wie Lithiumaluminiumhydrid gegebenenfalls in Gegenwatt uon Aluminiumchlolid oder Natruimborhydrid) kann man auch mehrstufige Verfahren anwenden.

So ist es möglich, die Ketogruppe in ihr Thioketal, vorzugsweise ihr Äthylenthioketal, zu überführen, das dann reduktiv, vorzugsweisedurch Umsetzung mit Raney-Metallen, gespalten werden kann.

Es ist auch möglich, eine Ketogruppe in 4-Stellung in das Oxim umzuwandeln und dieses auf katalytischem oder chemischem Wege zum entsprechenden Amin zu reduzieren. Als Reduktionsmittel eignen sich vor allem komplexe Hydride von der Art des Lithiumaluminiumhydrids, als Katalysator für die Hydrierung ist Raney-Nickel besonders geeignet. Das so erhaltene Amin lässt sich durch Behandeln mit salpetriger Säure in die 4-Hydroxyve : bindung umwandeln.

In einer Verbindung der Formel I, in der R1 = R-CO-CHRo-0 ist, kann ferner der Rest R7 durch Veresterung, Verseifung, Amidierung oder Alkylierung in einen andern Rest R7 übergeführt werden.

Eine Veresterung erfolgt in üblicher Weise bei solchen Verbindungen, in denen R7 eine Hydroxygruppe bedeutet. Beispielsweise kann man die Umsetzung mit Methanol oder Äthanol in Gegenwart von Säuren, vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und unter Anwendung azeotroper Veresterungsmethoden oder auch durch Behandeln mit Diazomethan oder Diazoäthan in Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan vornehmen. Bedeutet der Rest R7 Methoxy oder Äthoxy, so kann er nach den oben beschriebenen Methoden verseift oder durch Umsetzung mit Ammoniak oder primären bzw. sekundären Alkylaminen, gegebenenfalls cyclischen Aminen in die entsprechenden Säureamide übergeführt werden.

Falls der Rest R7 eine freie Aminogruppe bedeutet, so kann er durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Isoamylhalogeniden oder mit Dimethyl- oder Diäthylsulfat oder mit 1, 4-Dichlor- oder 1, 4-Dibrombutan, 1, 5-Dichlor- oder 1, 5-Dibrompentan in eine Alkylamino-bzw. Dialkylaminogruppe, die gegebenenfalls auch cyclisch sein kann, umgewandelt werden.

Schliesslich ist es möglich, basische Flavanoide der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überzuführen. Für die : e Umsetzung kommen solche Säuren in
Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.

B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäure, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronen- säure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-mono-und-disulfon- säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasser- stoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure verwendet werden.

Flavanoide der Formel I, die basische Gruppen enthalten, können durch Behandeln mit Alkylierungs- mitteln wie Methyljodid, Dimethylsulfat oder Äthylhalogeniden in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumverbindungen übergeführt werden.

Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen der folgenden Forme : n V-XII erhalten werden (die Reste R1 bis R7 haben die angegebene Bedeutung) :
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worin Rg OH, gegebenenfalls entsprechend substituiertes Alkoxy mit insgesamt 1-10 C-Atomen, Tetrahydropyranyl- (2)-oxy, Acyloxy mit 1-6 C-Atomen, N02, NH2, alkyliertes Amino mit insgesamt 1-8 CAtomen oder Acylamino mit 2-6 C-Atomen bedeutet ;
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worin R9 n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl oder Isohexyl bedeutet ;
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worin Ri und R11 OH, Alkoxy mit 1-5 C-Atomen oder Acyloxy mit 1-6 C-Atomen oder zusammen Methylendioxy bedeuten ;
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worin R13OH oder Acetoyx, R14OCH3,R15 H oder OCH3 oder R14 undR15 zusammen Methylendioxy bedeuten.
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Die neuen Flavanderivate können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen

Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragées, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salben zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden. Die neuen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 1 bis 500 mg pro Dosierungseinheit appliziert. In den folgenden Beispielen erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel 1 : Eine Lösung von 2, 1 g 2, 5-Dihydroxyphenyl-n-amylketon und 1, 5 g Piperonal in 80 ml absolutem Äthmol und 80 ml absolutem Piperidin wird über Nacht gekocht, dann in Wasser eingerührt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus Benzol-Petroläther kristallisiert 3-n-Butyl-6-hydroxy-3', 4'-methylen- dioxyflavanon, F. 137-138 o.

Analog werden erhalten : mit Piperonal : 3- Isobutyl-6-hydroxy-3', 4' -methylendioxy-flavanon, F. 153-154 ;
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4'-methylendioxy-flavanon, P. 122-132 ;3-n-Amyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon, F. 103-105 ; 3-n-Hexyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon, F. 103-1050.

Die als Ausgangsmaterial verwendeten neuen Ketone werden durch zweistünsiges Erhitzen von Hydrochinon in der mit Bortrifluorid gesättigten Säure auf 1250 hergestellt :
2, 5-Dihydroxyphenyl-n-amylketon, F. 81-83 ;
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um und erhält 3-n-Butyl-6-hydroxy-3', 4'-methylendioxy-flavanon. F. 137-138 .

Beispiel 3 : Einstünsiges Kochen von 1 g 3-n-Butyl-6-hydroxy-3', 4'-methylendioxy-flavanon mit 5 ml Acetanhydrid und 5 ml Pyridin, Abkühlen, Aufarbeiten mit Wasser und Chloroform und Umkristallisieren
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b) Eine Lösung von 1, 5 g 3-n-Butyl-6-hydroxy-3', 4'-methylendioxy-flavanonoxim in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Äther gegeben und anschliessend 10 h gekocht. Dann werden 50 ml Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und 100 ml ätherische Salzsäure zugegeben. Das Hydrochlorid des 3-n-Butyl-4-amino-6-hydroxy-3', 4'- methylendioxy-flavans fällt aus.

Beispiel 5 : 1, 7 g 3-Isobutyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavanon, 0, 9 g Bromessigsäureäthylester (oder 0, 7 g Chloressigsäureäthylester) und 0, 7 g Kaliumcarbonat werden in 15 ml absolutem Aceton 24 h am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Aus dem Extrakt wird 3- Isobutyl-4'-methoxy-flavanon-6-oxyessigsäureäthylester erhalten.

Beispiel 6 : 0, 2 g 3-Isobutyl-4'-methoxy-flavanon-6-oxyessigsäureäthylester werden zu einer Lösung von 0, 1 g Pyrrolidin in 5 ml absolutem Benzol gegeben und 6 h gekocht. Nach dem Akbühlen fällt rohes 3-Isobutyl-4'-methoxyflavanon-6-oxyessigsäurepyrrolidid aus, das aus Äthanol umkristallisiert wird.

Wird die Umsetzung mit Morpholin, Piperidin oder Diäthylamin durchgeführt, so erhält man die entsprechenden Morpholide, Piperidide und Diäthylamide.

Beispiel 7 : 0, 2 g 3-Isobutyl-6-hydrox-3',4'-methylendioxy-flavanon werden mit 0, 9 g Decylbromid und 0, 1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 5 ml trockenem Aceton 24 h gekocht. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man 3-Isobutyl-6-decyloxy-3',4'-methylendioxy-flavanon.

Beispiel 8:: 4g Hydrochinon, 8g p-Methoxy-&alpha;-n-butyl-cinnamylbromid und 5g frisch geschmolzenes Zinkchlorid werden in 55 ml absolutem Benzol 6 h unter Rückfluss gekocht. Dann lässt man abkühlen)

wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das Rohprodukt wird an 20 g Aluminiumoxid chromatographiert, wobei 3-n- Butyl-6-hydroxy-4'-methoxy-fllVan erhalten wird.

Beispiel 9 : 2 g 1-p-Anisyl-2- (2-hydroxy-5-metohxybenzyl)-octanol- (1) werden in 10 ml 2% iger methanolischer Salzsäure 4 h untre Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 3-n-Hexyl-6, 4'-dimethoxyflavan erhalten wird.

Beispiel 10 : 2 g 1- (4-Hydroxyphenyl) -2-tert. butyl-3-C2', 5'-dimethoxyphenyl) -propanol werden mit einer 5% igen Lösung von Bromwasserstoff in 50 ml Eisessig 2 h unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Gemisch in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft, wobei 3-tert. -Butyl-6, 4'-dihydroxy-flavan erhalten wird.

Beispiel 11 : 2g l-p-Anisyl-2- (2-hydroxy-5-methoxybenzyl)-heptyl-chlorid werden in 200 ml 5% piger Natronlauge kalt gelöst und anschliessend auf dem Dampfbad erwärmt, wobei 3-n-Amyl-6, 4'- dimethoxyfhvan erhalten wird.

Beispiel 12 : 2, 6 g 3-n-Amyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan, 1, 5 g Chloressigsäurediäthylamid und 2, 8 g wasserfreies Kaliumcarbonat werden in 50 ml wasserfreiem Aceton unter Rühren 24 h in einer Stick- stoffatmosphäre gekocht. Dann wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Chloroform und Wasser aufgearbeitet und das so erhaltene 3-n-Amyl-4'-methoxy-flavan-6-oxyessigsäurediäthylamid durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt.

Beispiel 13 : 2g 3-Isobutyl-4'-methoxy-navanon-6-oxyessigsäure-äthylester werden mit 30 ml 2n-ätahnolischer Kaliumhydroxydlösung 3 h utner Rückfluss gekocht. Beim Ansäuern der Lösung mit
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hydroxid, dampft ein und chromatographiert an Aluminiumoxid. Mit Chloroform wird 3-n-Butyl-6- methoxy-4'- (2-pyrrolidinoäthoxy) -flavanon eluiert. b) 0, 2 g 3-n-Butyl-6-methoxy-4'- (2-pyrrolidinoäthoxy) -flavanon werden in wenig Äthanol gelöst und mit überschüssiger äthanolischer Salzsäure versetzt. Das ausfallende Hydrochlorid der Base wird abfiltriert.

Analog kann durch Verwendung von Bromwasserstoff das entsprechende Hydrobromid hergestellt werden. c) 0, 5 g 3-n-Btuyl-6-methoxy-4'-(2-pyrrolidinoäthoxy)-flavanon werden in Äther gelöst und mit überschüssigem Methyljodid versetzt. Man lässt 24 h bei Raumtemperatur stehen, arbeitet wie üblich auf und kristallisiert das Methojodid der Base aus Methanol um.

Beispiel 15 : Eine Lösung von 2, 6 g 2,5-Dihydroxyphenyl-n-hexylketon-5-tetrahydropyranyl-äther (erhalten durch 30minutiges Kochen von 2, 5-Dihydroxyphenyl-n-hexylketon mit Dihydropyran und wenigen Tropfen Salzsäure) und 1, 9 g p-Isoamyloxybenzaldehyd in 19 ml Äthanol wird mit 12 g heisser 50%iger Natronlauge 5 min geschüttelt, mit Wasser versetzt und der Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Der erhaltene Tetrahydropyranyläther des 3-n-Amyl-6-hydroxy-4'-isoamyloxy-flavanons wird 2l h mit 5%iger wässerig-alkoholischer Salzsäure gekocht, in Wasser eingerührt und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Nach Abdampfen des Chloroforms wird das rohe 3-n-Amyl-6-hydroxy-4'isoamyloxy-flavanon aus Äthanol umkristallisiert.

Beispiel 16 : Analog Beispiel 1 sind aus den entsprechenden 2, 5-Dihydroxyphenyl-alkylketonen und den entsprechenden substituierten Benzaldehyden die folgenden Verbindungen erhältlich :
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI8.2 EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> oder Acylamino mit 2-6 C-Atomen, R3 Alkyl mit 4-6 C-Atomen, R =0 ; H, OH ; H, H oder Han"2, R5 H oder Ri, R2 und R5 zusammen auch Methylendioxy, Äthylendioxy oder Propylendioxy bedeuten, sowie der Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate dieser Verbindungen, dadurch ge- EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4 auch in geschützter Form vorliegen können, mit cyclisierenden Mitteln behandelt und nachfolgend gegebenenfalls eine oder mehrereder folgenden Verfahrensstufen durchführt.

1) Umwandlung eines oder mehrerer der Substituenten R1 bis R5 in einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in andere Substituenten Ri bis R5, indem man A. geschützte Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit hydrolisierenden und/oder hydrogenolisierenden Mitteln in Freiheit setzt, B. freie Hydroxy- und/oder Aminogruppen durch Behandeln mit Alkylierungs-oder Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert, C. Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert, D. eine Ketogruppe in 4-Stellung durch Oximierung und anschliessende Reduktion in eine Aminogruppe umwandelt, E. eine Carbonsäure- bzw.

Carbonsäurealkylestergruppe durch Behandeln mit aminierenden Mitteln gegebenenfalls mehrstufig in eine Carbonsäureamidgruppe umwandelt, 2) Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen durch Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungmitteln.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) durch Umsetzung eines 2-Hydroxyacylophenons der allgemeinen Formel EMI9.5 worin Ri und R3 die angegebene Bedeutung haben und phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Form vorliegen können, mit einem Aldehyd der Formel Ar-CHO (worin Ar die angegebene Bedeutung hat) in situ erzeugt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von EMI9.6 EMI9.7 bedeutet,R2 und R3 das gleiche wie oben bedeuten und phenolische Hydroxylgruppen auch in geschützter Form vorliegen können, und dass man nach der Behandlung mit den cyclisierenden Mitteln gewünschtenfalls eine oder mehrere der Verfahrensstufen 1 A. bis D. und/oder 2 durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1, R, Rg und R die oben angegebene Bedeutung haben und R5 die für R1 angegebene Bedeutung hat, wobei Ra und R5 zusammen auch Methylendioxy, Äthylen- <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 EMI10.2 EMI10.3