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Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Alkylflavanonen und ihren Estern, sowie beider Salze Es wurde gefunden, dass neue 3-Alkylflavanone der Formel
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Dabei sind die Verbindungen gut verträglich. Ihre Toxizitäten sind ausserordentlich niedrig. Bei- spielsweise liegt die DLso der Verbindung (A) oberhalb 3, 2 g/kg, diejenige der Verbindung (B) oberhalb 6, 4 g/kg (oral an Ratten bestimmt).
Die Verbindungen der Formel I können ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Alkylflavanonen der Formel I, das darin besteht, dass man ein, gegebenenfalls in situ erzeugtes, Keton der Formel
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worin X - CR1= CH - oder - CHR1- CHY-,
Y OH, Cl, Br oder J bedeuten,
RI und R die angegebene Bedeutung haben und Hydroxy-gruppen auch in funktionell abgewandelter Form vorliegen können, mit cyclisierenden Mitteln behandelt, und dass man gegebenenfalls in dem erhaltenen Produkt nach an sich bekannten Methoden eine funktionell abgewandelte Hydroxygruppe (-oRe durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und/oder eine freie Hydroxygruppe (-ORZ ;
R ? = H) durch Behandeln mit veresternden oder alkylierenden Mitteln, im Rahmen der gegebenen Substituentendefinitionen, gegebenenfalls mehrstufig verestert oder alkyliert und/oder dass man gegebenenfalls Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit Säuren bzw. Basen bzw. Alkylierungmitteln in ihre physiologisch verträglichen Säureadditions- bzw. Estersalze bzw. quartären Ammoniumverbindungen überführt.
Als mögliche Alkylgruppen in den Resten Ri und Rz seien beispielsweise genannt : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl, IsohexyL
Als Z-(CH) n-Gruppen im Rest R sind vor allem zu erwähnen : 2-Dimethylaminoäthyl, 2-Di- äthylaminoäthyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-Diäthylaminopropyl, 2-Pyrrolidinoäthyl, 2-Piperidino- äthyl-, 2-Morpholinoäthyl, 3-Pyrrolidinopropyl, 3-Piperidinopropyl, 3-Morpholinopropyl.
Als Ester solcher Verbindungen der Formel I, in denen R2= H ist, kommen vor allem die niederen Acylate in Frage, in denen die Acylgruppe 1 bis 6 C-Atome enthält. Im einzelnen sind typische Ester die Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Isobutyrate, Valerianate, Isovalerianate, Trimethylacetate, Capronate, Isocapronate, ferner z. B. die Nicotinate, Isonicotinate, Diäthylaminoacetate und deren Säureadditionssalze, vornehmlich deren Hydrochloride. Besonders wichtig sind die Schwefelsäureund Phosphorsäureester und deren physiologisch verträgliche Metall-, insbesondere Alkalimetall- (z. B. Natrium-) und Ammoniumsalze, da in ihnen wasserlösliche und somit therapeutisch besonders gut applizierbare Derivate der Verbindungen der Formel I vorliegen.
Der Ausdruck"Estersalze"soll im Rahmen der Erfindung die Säureadditionssalze basisch substituierter Ester und die Metall- und Ammoniumsalze saurer Ester einschliessen.
Als Verbindungen der Formel II kommen vor allem die Chalkone (X = - CR1= CH -) in Frage.
Die Verbindungen der Formel II können vor allem durch Einwirkung von basischen oder sauren Katalysatoren zu den Flavanderivaten der Formel I cyclisiert werden. Vorzugsweise verwendet man als Katalysatoren Alkalien wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natriumamid, Natriumhydrid, basisch reagierende Salze wie Natrium- oder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, Pufferlösungen, beispielsweise solche aus Citronensäure und Dinatriumphosphat oder aus Natrium- oder Kaliumdihydrogenphosphat und Borax oder aus Borsäure, organische Basen wie Piperidin, Pyridin, Tetramethylguanidin, Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure ; organische Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure.
Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Essigester, Essigsäure, Tetralin, Benzol, Toluol, vorgenommen werden, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser.
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Es ist auch möglich, einen Überschuss des Cyclisierungsmittels als Lösungsmittel zu verwenden. Die Cyclisierung findet bei Raumtemperatur statt und kann durch Erwärmen, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, beschleunigt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Minuten bis einige Tage.
Die Chalkone werden vorzugsweise erhalten durch Kondensation eines in 5-Stellung substituierten 2-Hydroxyphenyl-alkyl-ketons der Formel
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worin RI und R2 die angegebene Bedeutung haben und Hydroxygruppen auch in funktionell abgewandelter
Form vorliegen können, mit Benzaldehyd oder auch aus einem p-substituierten (- oR. 2) Phenol und einem entsprechenden, Zimtsäurederivat in Gegenwart von Aluminiumchlorid.
Es ist nicht notwendig, das als Ausgangsprodukt zu verwendende Chalkon zu isolieren, sondern man kann auch das Reaktionsgemisch aus dem Keton III und Benzaldehyd direkt mit dem Cyclisierungsmit- tel behandeln.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass man ein Gemisch aus i dem Keton III und Benzaldehyd mit Basen wie NaOH, KOH oder Piperidin behandelt.. Die Base dient dabei sowohl als Kondensationsmittel bei der Chalkonbildung wie auch als CyclisierungsmitteL Die
Reaktion kann mit oder ohne Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels erfolgen. Bevor- zugte Lösungsmittel sind niedere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert.-ButanoL Die
Umsetzung wird zweckmässig durch mehrstündiges Erwärmen zu Ende geführt.
Typische Ketone der Formel in sind 2,5-Dihydroxyphenyl-äthylketon (-propiophenon), -propyl-
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Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen der Verbindungen der Formeln II bzw. III ist es möglich, dass phenolische Hydroxygruppen in funktionell abgewandelter Form vorliegen. Unter den Bedingungen der Kondensation können solche funktionell abgewandelten Hydroxygruppen in Freiheit gesetzt werden. So kann man Verbindungen, in denen Hydroxygruppen als Tetrahydropyranyläther geschützt vorliegen, in saurem oder alkalischem Medium cyclisieren ; im Falle einer alkalischen Cyclisierung kann die Hydroxygruppe durch nachfolgendes kurzes Kochen mit Säure in Freiheit gesetzt werden.
Verbindungen mit als Ester geschützter Hydroxygruppe können ebenfalls in saurem oder alkalischem Medium kondensiert werden, wobei die Estergruppe verseift werden kann.
Ferner sind Äthergruppen, wie Benzyläther oder Methyläther, als Schutzgruppen geeignet, Die Spaltung solcher Äther kann beispielsweise erfolgen, wenn man als Cyclisierungsmittel Bromwasserstoffsäure unter solchen Bedingungen verwendet, unter denen bekanntermassen eine Spaltung von Phenoläther erfolgt.
Sofern in dem erhaltenen Cyclisierungsprodukt noch funktionell abgewandelte Hydroxygruppen vorhanden sind, werden sie gegeben-bzw. erforderlichenfalls nach an sich bekannten Methoden durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit gesetzt. So ist es beispielsweise möglich, eine veresterte Hydroxygruppe durch Behandeln mit basischen oder sauren Mitteln zu hydrolysieren.
Als Basen kommen vornehmlich wässeriges, wässerig-alkoholisches oder alkoholisches Natriumoder Kaliumhydroxyd, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefelsäure in Betracht. Benzyläther können durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Edelmetall-Katalysatoren, z. B. Palladium-Kohle, gespalten
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werden, wobei die zugrundeliegende Hydroxygruppe in Freiheit gesetzt wird.
Es ist ferner möglich, eine freie Hydroxygruppe in einer Verbindung der Formel I (R= H) zu verestern oder entsprechend der gegebenen Substituentendefinition zu alkylieren.
Eine Veresterung von Hydroxygruppen kann z. B. durch Erhitzen mit einem Anhydrid oder Halogenid einer Carbonsäure, die vorzugsweise 1 bis 6 C-Atome besitzt, erfolgen. Typische Säuren sind Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Capron-, Nicotin- oder Isonicotinsäure. Die Veresterung erfolgt vorteilhaft in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder eines Alkalisalzes der entsprechenden Säure oder auch einer geringen Menge Mineralsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure.
Zur Herstellung der Schwefelsäure- und Phosphorsäureester der Verbindungen der Formel I (R2 = H) setzt man diese mit Schwefelsäure, Phosphorsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säuren um, wobei man nach an sich aus der Literatur bekannten Methoden arbeitet.
Es ist auch möglich, die Reaktion mit einem Schwefelsäure bzw. Phosphorsäurederivat, in welchem eine bzw. zwei Hydroxygruppen blockiert sind, durchzuführen, und in den so erhaltenen Estern die vorhandenen Schutzgruppen anschliessend hydrolytisch oder hydrogenolytisch zu entfernen. Schliesslich kann man die erhaltenen Schwefelsäure- bzw. Phosphorsäureester durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch verträglichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführen.
Eine Alkylierung kann beispielsweise durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden, -sulfaten oder niederen Alkylester erfolgen, deren Alkylgruppe 1 bis 6 C-Atome besitzt. Zur Herstellung der Dialkyl-
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In der Regel arbeitet man in Gegenwart von Alkali wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder-carbonat, wobei auch eines der üblichen inerten Lösungsmittel zugegen sein kann. Dementsprechend können die Ausgangsverbindungen umgesetzt werden mit Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl-, Isoamylhalogeniden, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Diäthylamino-
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Morpholinopropylhalogeniden oder auch mit den entsprechenden Alkoholen.
Als Halogenide sind die Chloride, Bromide und Jodide geeignet. Die Verätherungen können beispielsweise nach den Methoden einer Williamson-Synthese erfolgen, wobei man von den entsprechenden Alkaliphenolaten, ausgeht. Es ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen bzw. substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, umzusetzen.
Ferner ist es möglich, basische Verbindungen der Formel I (R = - (CH) n -Z) durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zu überführen. Für diese Umsetzung kommen in Frage organische und anorganische Säuren, z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäure, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-mono-und-disulfonsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren, wie Orthophosphorsäure.
Eine Umwandlung von basischen Flavanonen der Formel I (R =- (CH) -Z) in ihre physiologisch verträglichen quartären Ammoniumderivate gelingt durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln, wie Me- thyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Äthyljodid.
Vorzugsweise können nach dem erfindungsgemässen Verfahren Verbindungen folgender Formeln (sowie gegebenenfalls ihre Ester, Säureadditionssalze und quartären Ammoniumderivate erhalten werden :
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worin R3 Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, Isoamyl, n-Hexyl oder Isohexyl bedeutet ; und R2 die genannte Bedeutung besitzt,
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Aufreinigung in 40 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äthylacetat in soigner Palladiumkohle bei 350 bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydrogenolysiert wird. Man filtriert den Katalysator ab, entfernt das Lösungsmittel und kristallisiert das erhaltene 3-Methyl-6-hydroxy-flavanon aus Benzol um. F. 174 bis 1760C.
Beispiel 4 : Man setzt 2 g 2-Hydroxy-5- (tetrahydropyranyl-2-oxy)-propiophenon analog Beispiels mit Benzaldehyd um und kocht das erhaltene rohe 3-Methyl-6- (tetrahydropyranyl-2-oxy)-flava- non 2 h mit eiger wässerig-äthanolischer Salzsäure. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingerührt und wie in Beispiel 1 a) aufgearbeitet. Man erhält 3-Methyl-6-hydroxy-flavanon, F. 174 bis 176 .