DE3243820C2 - N-Isopropylnoratropin-N-oxid, Verfahren für seine Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die es enthalten - Google Patents

N-Isopropylnoratropin-N-oxid, Verfahren für seine Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die es enthalten

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Abstract

Neues Derivat von Nor-Atropin mit anticholinergischer Aktivität, Verfahren für seine Herstellung und verwandte pharmazeutische Verbindungen. Die Verbindung N-Isopropyl-Nor-Atropin-N-Oxid, welche Formel I besitzt, hat eine signifikante antibronchospastische Wirkung mit extrem geringer Toxizität. (Formel)

Description

O —C-CH-C6H5
Il ο
und seine Additionssalze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-Isopropylnoratropin in an sich bekannter Weise einer Stickstoffoxidation unterworfen wird.
3. Pharmazeutische Zubereitungen mit antibronchospastischer Wirkung, insbesondere für bronchiale oder rhinologische Anwendungen auf inhalatorischem Wege, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff N-Isopropylnoratropin-N-oxid oder seine pharmakologisch verwertbaren Salze enthalten.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf N-Isopropylnoratropin-N-oxid, welches die Formel (I) besitzt,
N-C H(C H3J2
CH2OH
seine Additionssalze mit Säuren, Verfahren für ihre Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die es enthalten. Es ist bekannt, daß einige Derivate von N-Isopropylnoratropin anticholinergische Agentien sind weiche eine krampflösende Wirkung auf die glatte Bronchialmuskulatur aufweisen und therapeutisch als Bronchodilatoren verwendet werden.
Es wurde nun gefunden, daß N-Isopropylnoratropin-N-oxid wie auch seine pharmazeutisch verwertbaren Additionssalze eine bemerkenswerte antibronchospastische Wirkung ausübt, die zusammen mit der extrem geringen Toxizität der Verbindung einen überraschend hohen therapeutischen Index ergibt.
Die Verbindung kann entsprechend der Erfindung hergestellt werden, indem man N-Isopropylnoratropin (II) in an sich bekannter Weise am Stickstoffatom oxidiert, entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:
N-CH(CHj)2
N-CH(CHj)2
Oxidationsmittel
(+HCl) Lösungsmittel
ι H CH2OH 0-C-CH-C6H5
Il ο
(Π)
Die Stickstoffoxidation von N-Isopropylnoratropin wird mit Reagenzen ausgeführt, wie sie gewöhnlich für die Herstellung von N-Oxiden von tertiären Aminen verwendet werden, wie z. B. Wasserstoffperoxid, Peressig-
cr
säure, p-Nitroperbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Metallperoxide.
Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart von protischen oder aprotischen Lösungsmitteln ausgeführt werden, wie z. B. Wasser, Methyl-, Äthylalkohol, Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Äthylacetat, Acetonitril, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulphoxid, Essigsäure.
Die Reaktionstemperaturen können von 0° bis zu den Siedetemperaturen der Lösungsmittel schwanken (im allgemeinen zwischen 0 und 60cC). Das als Ausgangs verbindung verwendete N-Isopropylnoratropin (II) ist eine gut bekannte Verbindung, welche z. B. nach der Methode von Schulz et al. hergestellt werden kann (Arzneim. Forsch. 26, 960, 1976).
Die erfindungsgemäße Verbindung ist, wie durch die Strukturformel I gezeigt wird, dasjenige Isomere, in dem die Bindung zwischen dem StickstoSatom und dem Isopropylrest in Stellung 8 direkt auf den Piperidinring gerichtet ist.
Die Verbindung (I) kann Additionssalze mit verschiedenen organischen oder anorganischen Säuren bilden. Besonders gebräuchliche Salze dieser Art sind Additionssalze mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsaure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoßsäure oder mit organischen Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure.
Diese Additionssalze mit Säuren können durch gut bekannte Methoden einfacli hergestellt werden, so z. B. durch Addition von Säuren (in äquimolarer Menge oder im Überschuß) zu einer Lösung von Verbindung (I), welche in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst ist wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Azeton.
Die vorliegende Verbindung wird detaillierter durch die folgenden Beispiele dargestellt.
Beispiel 1
In einem Reaktionskolben mit Magnetrührer werden N-Isopropylnoratropin (31,7 g, 0,1 Mol) und 30% Wasserstoffperoxid (250 ml) eingebracht. Die Reaktion wird unter dreitägigem Rühren bei Raumtemperatur sich «clbst überlassen, die Reaktionsmischung wird unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in ungefahr 800 ml Azeton gelöst und auf pH 1 -0 mit 35%iger Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und mit Azeton gewaschen. Nach dem Trocknen werden 33,5 g eines weißen kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 223-225°C erhalten (90,5% Ausbeute). Das Produkt wird wie folgt charakterisiert:
I. R. Spektrum (KBr) 3400 cm"1 (breit) 2970 m"1.
(P. E. mod. 297) (breit) 2800 cm"1 (breit) 1735 cm"1, 1430 cm"1, 1165 cm"1, 1040 cm"1, 745 cm"1.
N. M. R. Spektrum 1H-NMR (P. E. R-24B) 60 MHz (DMSO-d6)
(ppm, δ) = 7,3 (s, 5 H aromatisch), 5,0 (t, IH, -CH), 4,5-3,5 [m, 8 H = 6 H (CH + CH2) + 2 H (OH)], 2,7-1,7 (m, 8 H, CH2-), 1,3 (d, 6 H, CH-CH3).
Elementaranalyse für C19H28ClNO4 (Molekulargewicht = 369,86): berechnet % C = 61,69; H = 7,63; N = 3,79;
gefunden % C = 61,58; H = 7,64; N = 3,69.
Beispiel 2
Methanol (200 ml) und N-Isopropylnoratropin (31,7 g, 0,1 Mol) werden in einem Reaktionskolben mittels Magnetrührer gerührt, wobei extern mit einem Eiswasserbad gekühlt wird.
Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Lösung gerührt, dann auf O0C gekühlt und, indem man es bei dieser Temperatur beläßt, Peressigsäure (38 g) langsam hinzufügt.
Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmischung über Nacht gerührt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen kann; die Reaktionsmischung wird dann mit Natriumbikarbonat neutralisiert, filtriert, um Feststoffe zu entfernen und eingedampft. Der Rückstand wird wie im Beispiel 1 mit Azeton/HCl behandelt, um nach Waschen und Trocknen ein Produkt von 34,3 g zu ergeben (Ausbeute 92,7%) und einem Schmelzpunkt von 222-224°C mit gleichen Charakteristiken wie in Beispiel 1.
Beispiel 3
Methylenchlorid (1700 ml) und N-Isopropylnoratropin (15,9 g 0,05 Mol) werden in einem Reaktionskolben mittels Magnetrührer gerührt. Wenn die Auflösung abgeschlossen ist, werden langsam bei Zimmertemperatur 11,5 g p-Nitrobenzoesäure hinzugefügt. Während der Zugabe ist eine geringe exotherme Reaktion (Maximaltemperatur 35°C) festzustellen. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung über Nacht gerührt, das Lösungsmittel wird dann unter verringertem Druck eingedampft, der Rückstand wird mit Azeton/HCl wie in Beispiel 1 und 2 behandelt und in ähnlicher Weise werden 33,7 g (Ausbeute 91,1%) eines Produktes mit dem Schmelzpunkt 223-225°C und den gleichen Charakteristiken von Beispiel 1, erhalten.
Beispiel 4
Diese Verfahren ist vollständig analog zu Beispiel 3, lediglich p-Nitrobenzoesäure wird durch m-Chlorperbenzoesäure (10,8 g) ersetzt. Es werden 33,9 g (Ausbeute 91,6%) eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 223-225°C und den gleichen Charakteristiken von Beispiel 1 erhalten.
N-lsopropylnoratropin-N-oxid, hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung, ist vom ioxikologisehen-phar-
makologischen Standpunkt aus durch folgende Tests charakterisiert worden:
Bestimmung der Toxizitat nach einfacher Verabreichung (LD50-Wert);
- Wirkung auf Bronchospasmen oder Bronchialkrämpfe, erzeugt durch Acetylcholin in betäubten Guinea-S Schweinen;
- in vivo Wirkung auf Bronchospasmen, erzeugt in betäubten Guinea-Schweinen mittels des Testes mit »Acetylcholin aereosol«;
- in vitro Wirkung an isolierten Guinea-Schweinedärmen.
ίο In diesen Studien ist die Wirkung von Verbindung (I) mit der von N-Isopropylnoratropin-methobromid (Ipratropiumbromid), einer strukturell ähnlichen Verbindung die auch als anticholinergisch bekannt ist, verglichen worden. Die erhaltenen Resultate werden nachfolgend beschrieben.
Akute Toxizitat Die Toxizitat nach einfacher Verabreichung wurde bei zwei verschiedenen Tierspezies bestimmt:
Männliche Mäuse, Stamm Swiss, Gewicht 20-23 g auf zwei verschiedenen Verabreichungswegen, wobei in jedem Test 4 oder 5 Gruppen mit jeweils 6-10 Tieren verwendet wurden; in Versuchen für die orale Verabreichung wurden die Tiere bis 18 Stunden vor dem Experiment nur mit Wasser ad libitum aber ohne Nahrung belassen.
- Männliche Guinea-Schweine, Dunkin-Hartley-Stamm, Gewicht 460-565 g auf intravenösem Weg, wobei 3 Gruppen zu je 6 Tieren verwendet wurden.
Die Ergebnisse der LD50-Werte, welche gemäß Litchfield-Wilcoxon berechnet wurden (J. Pharm. Exp. Ther. 96,99,1946), sind in Tabelle 1 zusammengestellt und zwar im Vergleich mit denjenigen, die mit Ipratropiumbromid unter denselben experimentellen Bedingungen erhalten wurden.
Tabelle 1
Verbindung 40 Tierspezies LD50 oraler Weg
intravenöser Weg 2250 (2594-1951)
35
N-Isopropylnoratropin-N-oxid · HCl 		Maus 195 (214-178)
Guinea-Schwein 160 (168-152) 265 (349-201)
Ipratropiumbromid Maus 13,2 (14,5-12,0)
Guinea-Schwein 15,6 (17,2-14,1)
Wie durch die Ergebnisse in der Tabelle 1 bewiesen wird, ist N-Isopropylnoratropin-N-oxid bemerkenswert weniger toxisch als Ipratropiumbromid.
Wirkung bei Bronchospasmen, hervorgerufen durch Acetylcholin in Guinea-Schweinen
Männliche Albino-Guinea-Schweine (Dunkin-Hartley-Stamm), Gewicht 340-350 g, wurden betäubt, auf 37°C Temperatur gehalten sowie bei konstanter Belüftung. Die Aktivität der zu prüfenden Verbindungen wurde dadurch bestimmt, indem die prozentuelle Hemmung von durch intravenöse Verabreichung von Acetylcholin induzierten Bronchospasmen (20-30 μg/kg) gemäß der Methode Konzett-Rössler gemessen wurde (Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur - Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 195, 71,1940).
Die Verbindungen wurden gegeben:
a) Als Lösung in die Halsvene,
b) Als mikronisiertes Pulver direkt in den Atmungstrakt des Tieres. Folgende ID50-Werte (Dosis, die eine 50%ige maximale Hemmung an Bronchospasmen hervorruft) bestimmt nach der Dosis-Wirkungskurve, wurden erhalten:
Verbindung ID50 Nmol/kg
intravenöser Weg intratrachealer Weg
Isopropylnoratropin-N-oxid · HCl 9,2 (7,4-11,5) 8,9 (7,2-10,9) Ipratropiumbromid 2,3 (2,0-2,5) 2,8 (2,5-3,2)
Antibronchospastische Wirkung beim Versuch »Aereosol - Acetylcholin«
Männliche Albino-Guinea-Schweine (Dunkin-Hartley-Stamm), Gewicht 300-350 g wurden Bronchospasmen unterworfen, die durch Aussetzen an ein Aereosol von Acetylcholin erzeugt wurden.
30 Minuten vor der Acetylcholinbehandlung (Ach 1%), wurden die Tiere 5 Minuten einem Aereosol mit den zu prüfenden Substanzen ausgesetzt. Die Aereosole (die zu prüfenden Verbindungen oder Ach) wurden mit einem Ultraschallvernebelungsgerät in einem 8 1 fassenden Expositionskäfig erzeugt.
Folgende EC50-Werte (50% der effektiven Konzentration) bezogen auf die Induktionszeit eines schweren Bronchospasmus', bewertet nach einem auf-die-Seite-Kippen des Tieres und durch Dosis-Wirkungskurven bestimmt, wurden erhalten:
Verbindung
EC50 Nmol/dl
Isopropylnoratropin-N-oxid · HCl 2,49 ■ 105
Ipratropiumbromid 4,27 · 10"
Auf der Basis der aus den beschriebenen Experimenten erhaltenen Daten, ist eine Berechnung der therapeutischen Indices (LD5o/ED5o), die in Tabelle II zusammengefaßt sind (i. v. = intravenöse Verabreichung; i. t. = intratrachiale Verabreichung) ausgeführt worden.
Tabelle II
Verbindungen
LD50 Nmol/kg
Konzett-Rössler
Test
i. v. i. t.
ID50 i. v. ID50 i. t.
Nmol/kg Nmol/kg
Test
»Aereosol
nach Ach«
EC50
Nmol/dl
Therapeutischer Index
DL50 DL50
ID50 ID50
i. v. i. t.
DL
'50
EC5,
N-lsopropylnoratropin-N-oxid · HCl
Ipratropiumbromid
4,32 · 10s 9,2 8,9 2,49 ■ 105 4,7 · 104 4,9 ■ 104 1,74
3,78 + 104 2,3 2,8 4,27 · 104 1,6 · 104 1,3 · 104 0,89
Wie in der Tabelle gezeigt, besitzt Isopropylnoratropin-N-oxid · HCl therapeutische Indices, die 2-3mal höher sind als diejenigen von Ipratropiumbromid, was beweist, daß es ein beträchtliches therapeutisches Interesse besitzt.
»In vitro« Wirkung auf von Guinea-Schweinen isolierten Därmen
Die Affinität, ausgedrückt als pA2 der zu prüfenden Verbindungen für muscarinische Rezeptoren der intestinalen Glattmuskulatur entsprechend der von Van Rossum beschriebenen Methode (Cumulative Dosis-Wirkungskurven, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299, 1963) ist bewertet worden. N-Isopropylnoratropin-N-Oxid und Ipratropiumbromid haben jedoch, obgleich sich beide in diesem Test als reine kompetitive Antagonisten von Acetylcholin verhalten, eine unterschiedliche Affinität für muscarinische Rezeptoren der intestinalen glatten Muskulatur, wie durch die pA2-Werte von 8,55 ± 0,07 bzw. 9,66 ± 0,06 bewiesen wird.
Entsprechend diesen Resultaten zeigt die erfindungsgemäße Verbindung, neben einer bemerkenswerten antibronchospastischen Wirkung eine höhere Wirkungsseiektivität gegenüber der bronchialen glatten Muskulatur.
Die Verbindung (I) kann deshalb in der Therapie für die Behandlung von bronchoobstruktiven Krankheiten verwendet werden und zwar in der entsprechenden pharmazeutischen Aufbereitung, um auf oralem, parenteralen oder inhalatorischem Weg in Kombination mit den in diesen Zusammensetzungen verwendeten Zusätzen verabreicht zu werden. Die Verabreichung auf inhalatorischem Weg ist sowohl bei der bronchialen Anwendung (dosiertes Aereosol, Lösung für Inhalation) als auch bei der rhinologischen Anwendung (Spray, rhinologischen Lösungen) besonders vorteilhaft und zwar aufgrund der höheren Wirkungsselektivität der Verbindung.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. N-Isopropylnoratropin-N-oxid der Formel
    N-CH(CHj)2
    — Η
    CH2OH
    0)
DE3243820A 1981-11-26 1982-11-26 N-Isopropylnoratropin-N-oxid, Verfahren für seine Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die es enthalten Expired DE3243820C2 (de)

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IT25300/81A IT1195298B (it) 1981-11-26 1981-11-26 Nuovo derivato della nor-atropina ad attivita' anticolinergica,procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche

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DE3243820A1 DE3243820A1 (de) 1983-06-01
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