DE3243820C2 - N-Isopropylnoratropin-N-oxid, Verfahren für seine Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die es enthalten - Google Patents
N-Isopropylnoratropin-N-oxid, Verfahren für seine Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die es enthaltenInfo
- Publication number
- DE3243820C2 DE3243820C2 DE3243820A DE3243820A DE3243820C2 DE 3243820 C2 DE3243820 C2 DE 3243820C2 DE 3243820 A DE3243820 A DE 3243820A DE 3243820 A DE3243820 A DE 3243820A DE 3243820 C2 DE3243820 C2 DE 3243820C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- isopropylnoratropine
- oxide
- acid
- compound
- effect
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Neues Derivat von Nor-Atropin mit anticholinergischer Aktivität, Verfahren für seine Herstellung und verwandte pharmazeutische Verbindungen. Die Verbindung N-Isopropyl-Nor-Atropin-N-Oxid, welche Formel I besitzt, hat eine signifikante antibronchospastische Wirkung mit extrem geringer Toxizität. (Formel)
Description
O —C-CH-C6H5
Il ο
und seine Additionssalze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß N-Isopropylnoratropin
in an sich bekannter Weise einer Stickstoffoxidation unterworfen wird.
3. Pharmazeutische Zubereitungen mit antibronchospastischer Wirkung, insbesondere für bronchiale
oder rhinologische Anwendungen auf inhalatorischem Wege, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff
N-Isopropylnoratropin-N-oxid oder seine pharmakologisch verwertbaren Salze enthalten.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf N-Isopropylnoratropin-N-oxid, welches die Formel (I) besitzt,
N-C H(C H3J2
CH2OH
seine Additionssalze mit Säuren, Verfahren für ihre Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die es
enthalten. Es ist bekannt, daß einige Derivate von N-Isopropylnoratropin anticholinergische Agentien sind
weiche eine krampflösende Wirkung auf die glatte Bronchialmuskulatur aufweisen und therapeutisch als Bronchodilatoren
verwendet werden.
Es wurde nun gefunden, daß N-Isopropylnoratropin-N-oxid wie auch seine pharmazeutisch verwertbaren
Additionssalze eine bemerkenswerte antibronchospastische Wirkung ausübt, die zusammen mit der extrem
geringen Toxizität der Verbindung einen überraschend hohen therapeutischen Index ergibt.
Die Verbindung kann entsprechend der Erfindung hergestellt werden, indem man N-Isopropylnoratropin (II)
in an sich bekannter Weise am Stickstoffatom oxidiert, entsprechend dem folgenden Reaktionsschema:
N-CH(CHj)2
N-CH(CHj)2
Oxidationsmittel
(+HCl) Lösungsmittel
(+HCl) Lösungsmittel
ι H CH2OH
0-C-CH-C6H5
Il ο
(Π)
Die Stickstoffoxidation von N-Isopropylnoratropin wird mit Reagenzen ausgeführt, wie sie gewöhnlich für die
Herstellung von N-Oxiden von tertiären Aminen verwendet werden, wie z. B. Wasserstoffperoxid, Peressig-
cr
säure, p-Nitroperbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure oder Metallperoxide.
Die Reaktion kann in Abwesenheit oder Gegenwart von protischen oder aprotischen Lösungsmitteln ausgeführt
werden, wie z. B. Wasser, Methyl-, Äthylalkohol, Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Äthylacetat,
Acetonitril, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulphoxid, Essigsäure.
Die Reaktionstemperaturen können von 0° bis zu den Siedetemperaturen der Lösungsmittel schwanken (im
allgemeinen zwischen 0 und 60cC). Das als Ausgangs verbindung verwendete N-Isopropylnoratropin (II) ist eine
gut bekannte Verbindung, welche z. B. nach der Methode von Schulz et al. hergestellt werden kann (Arzneim.
Forsch. 26, 960, 1976).
Die erfindungsgemäße Verbindung ist, wie durch die Strukturformel I gezeigt wird, dasjenige Isomere, in dem
die Bindung zwischen dem StickstoSatom und dem Isopropylrest in Stellung 8 direkt auf den Piperidinring
gerichtet ist.
Die Verbindung (I) kann Additionssalze mit verschiedenen organischen oder anorganischen Säuren bilden.
Besonders gebräuchliche Salze dieser Art sind Additionssalze mit anorganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsaure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoßsäure oder mit organischen Säuren wie
Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure.
Diese Additionssalze mit Säuren können durch gut bekannte Methoden einfacli hergestellt werden, so z. B.
durch Addition von Säuren (in äquimolarer Menge oder im Überschuß) zu einer Lösung von Verbindung (I),
welche in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst ist wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Azeton.
Die vorliegende Verbindung wird detaillierter durch die folgenden Beispiele dargestellt.
In einem Reaktionskolben mit Magnetrührer werden N-Isopropylnoratropin (31,7 g, 0,1 Mol) und 30% Wasserstoffperoxid
(250 ml) eingebracht. Die Reaktion wird unter dreitägigem Rühren bei Raumtemperatur sich «clbst
überlassen, die Reaktionsmischung wird unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in ungefahr
800 ml Azeton gelöst und auf pH 1 -0 mit 35%iger Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wird filtriert
und mit Azeton gewaschen. Nach dem Trocknen werden 33,5 g eines weißen kristallinen Produktes mit einem
Schmelzpunkt von 223-225°C erhalten (90,5% Ausbeute). Das Produkt wird wie folgt charakterisiert:
I. R. Spektrum (KBr) 3400 cm"1 (breit) 2970 m"1.
(P. E. mod. 297) (breit) 2800 cm"1 (breit) 1735 cm"1, 1430 cm"1, 1165 cm"1, 1040 cm"1, 745 cm"1.
N. M. R. Spektrum 1H-NMR (P. E. R-24B) 60 MHz (DMSO-d6)
(ppm, δ) = 7,3 (s, 5 H aromatisch), 5,0 (t, IH, -CH), 4,5-3,5 [m, 8 H = 6 H (CH + CH2) + 2 H (OH)],
2,7-1,7 (m, 8 H, CH2-), 1,3 (d, 6 H, CH-CH3).
Elementaranalyse für C19H28ClNO4 (Molekulargewicht = 369,86):
berechnet % C = 61,69; H = 7,63; N = 3,79;
gefunden % C = 61,58; H = 7,64; N = 3,69.
gefunden % C = 61,58; H = 7,64; N = 3,69.
Methanol (200 ml) und N-Isopropylnoratropin (31,7 g, 0,1 Mol) werden in einem Reaktionskolben mittels
Magnetrührer gerührt, wobei extern mit einem Eiswasserbad gekühlt wird.
Die Reaktionsmischung wird bis zur vollständigen Lösung gerührt, dann auf O0C gekühlt und, indem man es
bei dieser Temperatur beläßt, Peressigsäure (38 g) langsam hinzufügt.
Wenn die Zugabe abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmischung über Nacht gerührt, wobei die Temperatur
auf Raumtemperatur ansteigen kann; die Reaktionsmischung wird dann mit Natriumbikarbonat neutralisiert,
filtriert, um Feststoffe zu entfernen und eingedampft. Der Rückstand wird wie im Beispiel 1 mit Azeton/HCl
behandelt, um nach Waschen und Trocknen ein Produkt von 34,3 g zu ergeben (Ausbeute 92,7%) und einem
Schmelzpunkt von 222-224°C mit gleichen Charakteristiken wie in Beispiel 1.
Methylenchlorid (1700 ml) und N-Isopropylnoratropin (15,9 g 0,05 Mol) werden in einem Reaktionskolben
mittels Magnetrührer gerührt. Wenn die Auflösung abgeschlossen ist, werden langsam bei Zimmertemperatur
11,5 g p-Nitrobenzoesäure hinzugefügt. Während der Zugabe ist eine geringe exotherme Reaktion (Maximaltemperatur
35°C) festzustellen. Nach der Zugabe wird die Reaktionsmischung über Nacht gerührt, das Lösungsmittel
wird dann unter verringertem Druck eingedampft, der Rückstand wird mit Azeton/HCl wie in Beispiel 1
und 2 behandelt und in ähnlicher Weise werden 33,7 g (Ausbeute 91,1%) eines Produktes mit dem Schmelzpunkt
223-225°C und den gleichen Charakteristiken von Beispiel 1, erhalten.
Diese Verfahren ist vollständig analog zu Beispiel 3, lediglich p-Nitrobenzoesäure wird durch m-Chlorperbenzoesäure
(10,8 g) ersetzt. Es werden 33,9 g (Ausbeute 91,6%) eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von
223-225°C und den gleichen Charakteristiken von Beispiel 1 erhalten.
N-lsopropylnoratropin-N-oxid, hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung, ist vom ioxikologisehen-phar-
makologischen Standpunkt aus durch folgende Tests charakterisiert worden:
- Wirkung auf Bronchospasmen oder Bronchialkrämpfe, erzeugt durch Acetylcholin in betäubten Guinea-S Schweinen;
- in vivo Wirkung auf Bronchospasmen, erzeugt in betäubten Guinea-Schweinen mittels des Testes mit
»Acetylcholin aereosol«;
- in vitro Wirkung an isolierten Guinea-Schweinedärmen.
ίο In diesen Studien ist die Wirkung von Verbindung (I) mit der von N-Isopropylnoratropin-methobromid (Ipratropiumbromid), einer strukturell ähnlichen Verbindung die auch als anticholinergisch bekannt ist, verglichen
worden.
Die erhaltenen Resultate werden nachfolgend beschrieben.
Männliche Mäuse, Stamm Swiss, Gewicht 20-23 g auf zwei verschiedenen Verabreichungswegen, wobei in
jedem Test 4 oder 5 Gruppen mit jeweils 6-10 Tieren verwendet wurden; in Versuchen für die orale Verabreichung wurden die Tiere bis 18 Stunden vor dem Experiment nur mit Wasser ad libitum aber ohne
Nahrung belassen.
- Männliche Guinea-Schweine, Dunkin-Hartley-Stamm, Gewicht 460-565 g auf intravenösem Weg, wobei
3 Gruppen zu je 6 Tieren verwendet wurden.
Die Ergebnisse der LD50-Werte, welche gemäß Litchfield-Wilcoxon berechnet wurden (J. Pharm. Exp.
Ther. 96,99,1946), sind in Tabelle 1 zusammengestellt und zwar im Vergleich mit denjenigen, die mit Ipratropiumbromid unter denselben experimentellen Bedingungen erhalten wurden.
Verbindung | 40 | Tierspezies | LD50 | oraler Weg |
intravenöser Weg | 2250 (2594-1951) | |||
35
N-Isopropylnoratropin-N-oxid · HCl |
Maus | 195 (214-178) | ||
Guinea-Schwein | 160 (168-152) | 265 (349-201) | ||
Ipratropiumbromid | Maus | 13,2 (14,5-12,0) | ||
Guinea-Schwein | 15,6 (17,2-14,1) | |||
Wie durch die Ergebnisse in der Tabelle 1 bewiesen wird, ist N-Isopropylnoratropin-N-oxid bemerkenswert
weniger toxisch als Ipratropiumbromid.
Männliche Albino-Guinea-Schweine (Dunkin-Hartley-Stamm), Gewicht 340-350 g, wurden betäubt, auf
37°C Temperatur gehalten sowie bei konstanter Belüftung. Die Aktivität der zu prüfenden Verbindungen wurde
dadurch bestimmt, indem die prozentuelle Hemmung von durch intravenöse Verabreichung von Acetylcholin
induzierten Bronchospasmen (20-30 μg/kg) gemäß der Methode Konzett-Rössler gemessen wurde (Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchialmuskulatur - Arch. Exp. Pathol. Pharmakol. 195, 71,1940).
a) Als Lösung in die Halsvene,
b) Als mikronisiertes Pulver direkt in den Atmungstrakt des Tieres. Folgende ID50-Werte (Dosis, die eine
50%ige maximale Hemmung an Bronchospasmen hervorruft) bestimmt nach der Dosis-Wirkungskurve,
wurden erhalten:
intravenöser Weg intratrachealer Weg
Antibronchospastische Wirkung beim Versuch »Aereosol - Acetylcholin«
Männliche Albino-Guinea-Schweine (Dunkin-Hartley-Stamm), Gewicht 300-350 g wurden Bronchospasmen
unterworfen, die durch Aussetzen an ein Aereosol von Acetylcholin erzeugt wurden.
30 Minuten vor der Acetylcholinbehandlung (Ach 1%), wurden die Tiere 5 Minuten einem Aereosol mit den
zu prüfenden Substanzen ausgesetzt. Die Aereosole (die zu prüfenden Verbindungen oder Ach) wurden mit
einem Ultraschallvernebelungsgerät in einem 8 1 fassenden Expositionskäfig erzeugt.
Folgende EC50-Werte (50% der effektiven Konzentration) bezogen auf die Induktionszeit eines schweren
Bronchospasmus', bewertet nach einem auf-die-Seite-Kippen des Tieres und durch Dosis-Wirkungskurven
bestimmt, wurden erhalten:
Verbindung
EC50 Nmol/dl
Isopropylnoratropin-N-oxid · HCl 2,49 ■ 105
Ipratropiumbromid 4,27 · 10"
Auf der Basis der aus den beschriebenen Experimenten erhaltenen Daten, ist eine Berechnung der therapeutischen
Indices (LD5o/ED5o), die in Tabelle II zusammengefaßt sind (i. v. = intravenöse Verabreichung;
i. t. = intratrachiale Verabreichung) ausgeführt worden.
Verbindungen
LD50 Nmol/kg
Konzett-Rössler
Test
Test
i. v. i. t.
ID50 i. v. ID50 i. t.
Nmol/kg Nmol/kg
Nmol/kg Nmol/kg
Test
»Aereosol
nach Ach«
EC50
Nmol/dl
nach Ach«
EC50
Nmol/dl
Therapeutischer Index
DL50 DL50
ID50 ID50
i. v. i. t.
DL
'50
EC5,
N-lsopropylnoratropin-N-oxid · HCl
Ipratropiumbromid
4,32 · 10s 9,2 8,9 2,49 ■ 105 4,7 · 104 4,9 ■ 104 1,74
3,78 + 104 2,3 2,8 4,27 · 104 1,6 · 104 1,3 · 104 0,89
Wie in der Tabelle gezeigt, besitzt Isopropylnoratropin-N-oxid · HCl therapeutische Indices, die 2-3mal
höher sind als diejenigen von Ipratropiumbromid, was beweist, daß es ein beträchtliches therapeutisches
Interesse besitzt.
»In vitro« Wirkung auf von Guinea-Schweinen isolierten Därmen
Die Affinität, ausgedrückt als pA2 der zu prüfenden Verbindungen für muscarinische Rezeptoren der intestinalen
Glattmuskulatur entsprechend der von Van Rossum beschriebenen Methode (Cumulative Dosis-Wirkungskurven,
Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299, 1963) ist bewertet worden. N-Isopropylnoratropin-N-Oxid
und Ipratropiumbromid haben jedoch, obgleich sich beide in diesem Test als reine kompetitive Antagonisten
von Acetylcholin verhalten, eine unterschiedliche Affinität für muscarinische Rezeptoren der intestinalen
glatten Muskulatur, wie durch die pA2-Werte von 8,55 ± 0,07 bzw. 9,66 ± 0,06 bewiesen wird.
Entsprechend diesen Resultaten zeigt die erfindungsgemäße Verbindung, neben einer bemerkenswerten antibronchospastischen
Wirkung eine höhere Wirkungsseiektivität gegenüber der bronchialen glatten Muskulatur.
Die Verbindung (I) kann deshalb in der Therapie für die Behandlung von bronchoobstruktiven Krankheiten
verwendet werden und zwar in der entsprechenden pharmazeutischen Aufbereitung, um auf oralem, parenteralen
oder inhalatorischem Weg in Kombination mit den in diesen Zusammensetzungen verwendeten Zusätzen
verabreicht zu werden. Die Verabreichung auf inhalatorischem Weg ist sowohl bei der bronchialen Anwendung
(dosiertes Aereosol, Lösung für Inhalation) als auch bei der rhinologischen Anwendung (Spray, rhinologischen
Lösungen) besonders vorteilhaft und zwar aufgrund der höheren Wirkungsselektivität der Verbindung.
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. N-Isopropylnoratropin-N-oxid der FormelN-CH(CHj)2— ΗCH2OH0)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT25300/81A IT1195298B (it) | 1981-11-26 | 1981-11-26 | Nuovo derivato della nor-atropina ad attivita' anticolinergica,procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3243820A1 DE3243820A1 (de) | 1983-06-01 |
DE3243820C2 true DE3243820C2 (de) | 1986-02-13 |
Family
ID=11216270
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3243820A Expired DE3243820C2 (de) | 1981-11-26 | 1982-11-26 | N-Isopropylnoratropin-N-oxid, Verfahren für seine Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die es enthalten |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58116484A (de) |
DE (1) | DE3243820C2 (de) |
GB (1) | GB2111489B (de) |
IT (1) | IT1195298B (de) |
-
1981
- 1981-11-26 IT IT25300/81A patent/IT1195298B/it active
-
1982
- 1982-11-18 GB GB08232952A patent/GB2111489B/en not_active Expired
- 1982-11-25 JP JP57207440A patent/JPS58116484A/ja active Granted
- 1982-11-26 DE DE3243820A patent/DE3243820C2/de not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NICHTS-ERMITTELT |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2111489B (en) | 1985-05-09 |
DE3243820A1 (de) | 1983-06-01 |
IT1195298B (it) | 1988-10-12 |
IT8125300A0 (it) | 1981-11-26 |
GB2111489A (en) | 1983-07-06 |
JPS58116484A (ja) | 1983-07-11 |
JPS635028B2 (de) | 1988-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2165962C2 (de) | 4-Hydroxy-6-arylpyrimidine | |
DE2300107C2 (de) | Vitamin A-Säureanilid-4-carbonsäureäthylester, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende Zubereitungen | |
DE2250327C2 (de) | Phenoxyibuttersäurederivate, ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
DE2846251C2 (de) | ||
EP0000784B1 (de) | 4-Hydroxy-2-Benzimidazolinon-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE1595876A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aminomethylderivaten von Rifamycin SV | |
DE2617955A1 (de) | Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE2745598A1 (de) | Arylschwefelverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel | |
DE2463088C1 (de) | Substituierte Thienylverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2724478C2 (de) | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
CH618439A5 (de) | ||
DE3243820C2 (de) | N-Isopropylnoratropin-N-oxid, Verfahren für seine Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, die es enthalten | |
EP0665014B1 (de) | 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen mit anti-arrhythmischer Wirkung | |
DE2427272C3 (de) | 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum | |
DE69300011T2 (de) | Diacylglycerol-Nicotinate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
DE2353160C2 (de) | 5-Phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepine, ihre Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE1695812B2 (de) | Dibenzo [cfl -1,2-thiazepin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
EP0003298B1 (de) | 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2029510C3 (de) | Dibenzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
CH649998A5 (de) | Ergolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, enthaltend diese ergolinderivate als wirkstoff. | |
DE2727629A1 (de) | 1-p-chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl- 3-indolyl-essigsaeure-2'-phenyl-2'-carbonsaeureaethylester, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische mittel | |
DE2167258C2 (de) | s-Triazolyl-benzophenon-Derivate | |
DE2218190C3 (de) | ||
DE2755511A1 (de) | N-propylnorapomorphin-diester | |
AT360016B (de) | Verfahren zur herstellung des neuen 1-methyl-4- (3-carboxy-10,11-dihydro-5h-dibenzo-(a,d)- cyclohepten-5-yliden)-piperidin (10,11-dihydro- -3-carboxy-cyproheptadin), seines n-oxids und seiner salze |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: CHIESI FARMACEUTICI S.P.A., PARMA, IT |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |