AT333731B

AT333731B - Verfahren zur herstellung neuer biphenylylbuttersauren, deren estern und amiden

Info

Publication number: AT333731B
Application number: AT837574A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1973-05-03
Filing date: 1974-10-18
Publication date: 1976-12-10
Also published as: ATA837574A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Biphenylylbuttersäuren, ihrer Ester und Amide der allgemeinen Formel 
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 sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch. 



   In der obigen Formel (I) bedeuten :
R 1 ein Halogenatom und 
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Methylgruppe substituierten Phenylrest darstellen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :   Die Biphenylylbuttersäuren   der allgemeinen Formel (I), in der der Rest B die Hydroxylgruppe darstellt, lassen sich durch Verseifung von 3- (4-Biphenylyl)-butyronitrilen der allgemeinen Formel 
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 in der    R   die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, herstellen. 



   Die Verseifung erfolgt in Gegenwart einer Base oder Säure, vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungmittels, bei Temperaturen zwischen 100 und 200 C. Als Lösungsmittel dienen beispielsweise Äthylenglykol, Äthanol, Butanol, Pentanol, Propylenglykol, als Basen konzentrierte wässerige oder alkoholische Alkaliund Erdalkalihydroxyde wie Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, als Säuren wässerige Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, besonders in einem polaren Lösungsmittel wie Eisessig. Die bei Verwendung von Basen anfallenden Salze werden durch Ansäuern z. B. mit Salzsäure in ihre freien 
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   Die Biphenylylbuttersäuren der allgemeinen Formel (I), soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. 



  Besonders bewährt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin. 



   Eine so erhaltene Säure der allgemeinen Formel (I) (hierin bedeutet B die Hydroxygruppe), lässt sich gewünschtenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise in ihre Ester   überführen.   



   Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet, können gewünschtenfalls in Salze, z. B. in solche mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als organische Basen haben sich insbesondere Diäthanolamin, Morpholin, Cyclohexylamin und Piperazin bewährt. 
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 zugt in einem Alkohol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck vorgenommen. 



   Die Amide der allgemeinen Formel (I), in der B die NH 2-Gruppe bedeutet, lassen sich auch durch partielle saure oder alkalische Verseifung der Nitrile der allgemeinen Formel (II) erhalten. Besonders bewährt hat sich beispielsweise die Erwärmung mit Polyphosphorsäure. 



   Die neuen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man beispielsweise durch Decarboxylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der
Q eine Carboxylgruppe bedeutet. Die Decarboxylierung setzt beim Erhitzen dieser Verbindungen über ihren Schmelzpunkt ein. Das Erhitzen wird so lange fortgesetzt, bis kein Kohlendioxyd mehr entweicht. 



   Die neuen Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (Ha) erhält man beispielsweise durch Reduktion von Nitrilen der allgemeinen Formel 
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 in der
Q die   Cyan-,   die Carboxamidgruppe oder eine Carboxylgruppe, die gegebenenfalls mit einem aliphati-   schen   oder araliphatischen Alkohol oder einem Phenol verestert ist, bedeutet. Diese Reduktion erfolgt durch Einwirkung von amalgamiertem Zink auf eine starke, anorganische Säure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels,   z. B.   eines aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol oder Toluol. Die Reduktion kann aber auch katalytisch mit Wasserstoff erfolgen. Als Katalysatoren sind insbesondere Edelmetallkatalysatoren wie z. B. Platinoxyd oder Palladium auf Kohle geeignet.

   Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Carbinole wie Methanol, Äthanol oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Äther wie Dioxan oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet. Man arbeitet bei Zimmertemperatur oder Temperaturen bis 1000C und bei einem Druck zwischen 1 bis 50 atm, vorzugsweise 1 bis 5 atm. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (IId) werden dadurch erhalten, dass man ein Keton der allgemeinen Formel 
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 in aer    R1   ein Halogenatom darstellt, mit Cyanessigsäure oder einem ihrer Derivate der allgemeinen Formel   NC-CH-Q,   (IV) in der
Q die Cyan-, die Carboxamidgruppe, oder eine Carboxylgruppe, die gegebenenfalls miteinemalipha- tischen oder araliphatischen Alkohol oder einem Phenol verestert ist, bedeutet, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. in einem Carbinol wie Äthanol, Isopropanol, Butanol, vorzugsweise jedoch in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel,   z.

   B.   in einem aromatschen Kohlenwasserstoff wie Benzol, und in Gegenwart von A mmoniak bzw. von Ammoniumsalzen oder von Aminen, bevorzugt von tertiären Aminen wie Triäthylamin, Piperidin oder deren Salzen, zweckmässigerwei- 

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 se in Gegenwart von Essigsäure, vorzugsweise unter Einschaltung eines Wasserabscheiders, bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt. 



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) lassen sich auch aus solchen Verbindungen der allgemeinen Formel   (IIa)   direkt herstellen, in der der Rest Q eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet. Die Decarboxylierung erfolgt beispielsweise in Gegenwart von wasserhaltigem Dimethylsulfoxyd in Anwesenheit von Natriumchlorid bei Temperaturen von 130 bis 1900C. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) lassen sich aber auch aus den Halogeniden der allgemeinen Formel 
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 durch Umsetzung mit einem Alkalicyanid in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Äthanol u. dgl. herstellen. 



   Die Verbindungen der Formel (V) sind beispielsweise wie folgt herstellbar :
Durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Biphenyls mit   Oxalsäuremonoäthylesterchlorid   und wasserfreiem Aluminiumchlorid erhält man den entsprechenden 2- (4-Biphenylyl)-glyoxylsäureester, der mit einemMolMethylmagnesiumbromid eine 2-   (4-Biphenylyl) -2-hydroxy-propionsäure   ergibt. Nach an sich bekannten Reduktionsmethoden, z. B. mittels Jodwasserstoffsäure in Essigsäure, lässt sich daraus die entsprechende 2-   (4-Biphenylyl)-propionsäure erhalten ;   die Reduktion dieser Säure mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther führt dann zu einem 2-   (4-Biphenylyl)-propanol   der allgemeinen Formel 
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 welches durch Erwärmen mit einem Phosphortrihalogenid, z.

   B. mit Phosphortribromid in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (V)   überführbar   ist. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) lassen sich auch aus substituierten Hydratropaaldehyden der allgemeinen Formel 
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 durch Reduktion mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol, herstellen. Die   substituierten Hydratropaaldehyde der allgemeinen   Formel (VII) ihrerseits gewinnt man z. B. aus   4-Biphenylyl-a, ss -epoxy-ss-methyl-hydrozimtsäureestern   der allgemeinen Formel 
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 durch Erhitzen in alkoholischer Lösung auf Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Gegenwart einer Alkalilauge.

   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) lassen sich ihrerseits aus literaturbekannten 4'-Phenyl-acetophenonen durch Einwirkung eines Chloressigsäureesters in Gegenwart von Natri-   aramid   in benzolischer Lösung bei Temperaturen zwischen 0 und   lO00C     gewinnen, bevorzugtbeil0bis 20 C.   



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften tuf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung. 



   Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten   antiphlogisüschen   Wirksamkeit und ihrer Toxizität 

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 z. B. die folgenden Substanzen untersucht : 
3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure = A  
3-   (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure = B   und
3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid = C  
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht : a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote :
Die A uslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von Hillebrecht (A   rzneimittel- Forsch.   



  4 [1954], S. 607) durch die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer   10%igen Suspension von Kaolin in 0, 85%iger   
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  Allergy   Immunol. 12 [1958], S. 89)   angegebenen Technik vorgenommen. Männliche   FW 49-Ratten in   einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokationwurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen Abschwächung der Schwellung führte    (ED ).   b) Carrageeninödem der   Rattenhinterpfote :  
Der   Auslösung   des Ödems diente entsprechend den Angaben von Winter et al. (Proc. Soc. Exp. Biol. 
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   Für die Bewertungder   ödemhemmenden Wirkungwurde   der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten.   c) A kute Toxizität :   
Die LD wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen)   FW49-Ratten   in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht. 



   Die Berechnung der LD erfolgte soweit möglich nach   Litchfield   and Wilcoxon aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LD an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem   Kaolinödem- und   Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED berechnet. 



   Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. 



   Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogisti-   schen   Wirkung. 



   Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen das Phenylbutazon in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr. 

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  Tabelle : 
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<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageeninödem <SEP> Mittelwert <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut. <SEP> Index
<tb> ED <SEP> per <SEP> os <SEP> ED <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> 95%iger <SEP> Wahrschein- <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antilichkeit <SEP> exsudativer <SEP> Wirkung
<tb> LD/ED
<tb> 50 <SEP> 35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793 <SEP> - <SEP> 942 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 19 <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> 14, <SEP> 8 <SEP> 540 <SEP> 422 <SEP> - <SEP> 691 <SEP> 36,5
<tb> B <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP> 745 <SEP> 596-931 <SEP> 44, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> C <SEP> 21 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 18, <SEP> 8 <SEP> 587 <SEP> 462-745 <SEP> 31,

   <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 

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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel zur Herstellung von Ausgangsstoffen :
Beispiel A : 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl) -butyronitril  
Man erhitzt unter Rühren ein Gemisch von 6, 22 g (0, 02 Mol)   2-Cyan-3- (2'-fluor-4-biphenylyl) -but-     tersäureäthylester, 1, 2   g (0, 022 Mol) Natriumchlorid und 0, 3 ml (0, 02 Mol) Wasser in 10 ml Dimethylsulfoxyd 2 1/2 h im Ölbad bei einer Temperatur von 150 C. Nach dem Abkühlen rührt man den Reaktionsansatz in Wasser ein und nimmt das abgeschiedene Öl in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser ge- 
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 einer Ausbeute von   1,     8g (38%   der Theorie). 



   Beispiele zur Herstellung der Endprodukte :   Beispiel l :   3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid  
Man erwärmt 24 g (0, 093 Mol) 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure   (Fp. 97 bis   990C)   mit 45 g Thio- nylchlorid in 150 ml Benzol 60 min unter Rückfluss. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids verbleibende rohe Säurechlorid wird in 90 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und unter Rühren und Kühlen in 200 ml mit Ammoniakgas gesättigtes   1, 2-Dimethoxyäthan   getropft. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min fort, trägt dann den Reaktionsansatz in 1500 ml Was- ser ein und saugt den abgeschiedenen Niederschlag ab. 



   Man erhält   15 g (67, 5%   der Theorie) 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid   vom Fp. 151 bis 1520C (aus Methanol). 



   Beispiel2 :3-(2'-Fluor-4-bipehnylyl)-buttersäure-carboxymethyl-amid
Man tropft unter Rühren aus zwei verschiedenen Tropftrichter gleichzeitig 13, 8 g (0, 05 Mol) 3- (2'-   - Fluor-4-biphenylyl) -buttersäurechlorid   und 4 g (0, 1 Mol) Natriumhydroxyd in 7 ml Wasser zu einer Lö- sung von 3, 75 g (0, 05 Mol) Glycin in 15 ml Wasser. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 1 h bei Raumtemperatur fort, trägt das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser ein, säuert mit verdünnter Salz- säure an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Cyclohexan/Essigester um. 



   Man erhält 7 g   (44, 6%   der Theorie) des oben genannten Amids vom Fp. 153 bis 1540C. 



   Beispiel 3 : 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (4-hydroxyphenyl)-amid  
Man erhitzt 9, 5 g (0, 035 Mol) 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl) -buttersäure   (Fp. 98 bis   99 C)   in 50 ml Benzol mit 16, 7 g (0, 14 Mol) Thionylchlorid 1 h unter Rückfluss und destilliert anschliessend das Lösungsmittel ab. 



  Es hinterbleiben 9, 6 g 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid,   welches ohne weitere Reinigung in 40 ml Dimethoxyäthan gelöst wird. Diese Lösung tropft man unter Rühren in eine Suspension von 7, 7 g (0, 07 Mol) p-Aminophenol in 70 ml Dimethoxyäthan. Nach beendigter Zugabe rührt man noch 1 h bei Raumtemperatur weiter, trägt dann das Reaktionsgemisch in etwa 11 Wasser ein und extrahiert mit Essigester. 



  Die   E ssigesterlösung schüttelt   man mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und anschliessend mit Ammoniak zur Entfernung von unumgesetzten Ausgangsprodukten aus. Aus der Essigesterlösung dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigester/Diisopropyläther um. Man erhält 3, 3 g 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (4-hydroxyphenyl)-amid   vom Fp. 1640C. 



   Auf dieselbe Weise wurden gewonnen :
Aus 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid   und o-A minophenol das 
3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (2-hydroxyphenyl)-amid   vom Fp. 129 bis 1310C (aus Cyclohexan/Essigester). 



   Ausbeute : 49% der Theorie. 



   Aus 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl) -buttersäurechlorid   und o-Toluidin das 
3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (2-methylphenyl)-amid   vom Fp. 117 bis   1180C   (aus Petroläther/Essigester). 



   Ausbeute : 46% der Theorie. 



   Beispiel4 :3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-methylamid
Eine Lösung von 13 g (0, 047 Mol) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid in 50 ml Dimethoxy- äthan tropft man unter Kühlung in 200 ml mit Methylamingas gesättigtes Dimethoxyäthan und leitet während der Zugabe weiter Methylamin ein. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min bei Raumtemperatur fort, trägt dann das Reaktionsgemisch in   l, 5 l   Wasser ein, saugt den entstandenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Petroläther/Essigester um. 



     Man erhält 7 g (55% der Theorie)   3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäuremethylamid   vom Fp. 112 bis   113 C.   



   Beispiel 5 : 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl) -buttersäure   a) 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure  
1 g (0, 0035 Mol) 2-Cyan-3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-buttersäure wird so lange über dem Schmelzpunkt 

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4 g (0, 017 Mol) 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-butyronitril   werden in 20 ml Äthylenglykol unter Zusatz von 2 g (0, 036 Mol) Kaliumhydroxyd 3 h bei 1600C unter Rühren erhitzt. Anschliessend verdünnt man den Reaktionsansatz mit Wasser, extrahiert mit Äther und verwirft die Ätherlösung. Die wässerige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der   ausgefallene Niederschlag inÄther   aufgenommen. Nach der Filtration über Kohle wird das Lösungsmittel abdestilliert. 



   Man erhält 3, 4 g   (77, 5%   der Theorie) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-butersäure, welche aus Cyclohexan 
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  In derselben Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : 3- (4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure,   Fp. 141   bis   1430C   (Äthanol) ; 3-   (3'-Chlor-4-biphenylyl) -buttersäure,     Fp. 106   bis   108 C.   



  Beispiel 7 : Trennung von racemischer 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure in die optisch aktiven Komponenten 77, 5 g (0, 3 Mol) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure werden in 1, 5 1 Äthanol gelöst und mit einer 
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 hält. 



     Ausbeute : 5, 5   g. 



   Das Filtrat B wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 500 ml heissem Methanol aufgenommen. Beim Erkalten scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt und verworfen wird. Das Filtrat wird noch 4mal in derselben Weise mit Methanol behandelt. Den dann beim Eindampfen des Methanols verbleibenden Rückstand löst man in 500 ml warmem Essigester und erhält beim Stehenlassen einen Niederschlag, der abgesaugt und aus etwa 500 ml Essigester umkristallisiert wird. 



   Man erhält die linksdrehende 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure   vom Fp. 85 bis   870C   (aus Cyclo-   hexan)/Q !/ :-33, 5 , in einer Ausbeute von 2, 3 g. 



  B e i s p i e l 8 : 3- (2'-Chlor-biphenylyl)-butersäureamid  
Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben und erhält aus 3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure das Amid vom Fp. 116 bis   1170C.   



   Ausbeute : 68% der Theorie. 



   Beispiel 9 : 3-   (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid   a) 3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid 
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  Das zurückbleibende Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. b) 3-   (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid  
Eine Lösung des nach a) erhaltenen Säurechlorids in 50 ml 1,2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren zu 150   m11, 2-Dimethoxyäthan,   welches in der Kälte mit Ammoniakgas gesättigt wurde, zugetropft. Man leitet in die Lösung während des Zutropfens und noch weitere 30 min Ammoniakgas ein, trägt dann den Reaktionsansatz in 1 1 Wasser ein und saugt den entstandenen Niederschlag ab, den man aus Cyclohexan/Essigester umkristallisiert. Man erhält so 8 g   (58, 5%   der Theorie) 3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Fp. 116 bis   117 C.   



   Beispiel10 :3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
Zu einer auf   1000C   erwärmten Polyphosphorsäure (hergestellt aus   9,     4 gOrthophosphorsäure   und 12 g Phosphorpentoxyd) werden 1, 2 g (0, 005 Mol) 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-butyronitril gegeben. Man   erhitzt 

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 1 h lang auf    1l0uC,   gibt dann 200 ml Eiswasser zu und saugt den ausgefallenen Niederschlag ab, den man aus 70%igem Methanol umkristallisiert. Man erhält 1, 1 g (88% der Theorie) farbloses 3-   (2'-Fluor-4-bi-   phenylyl)-buttersäureamid vom Fp. 148 bis 149 C. 



     Beispiel 11 :   3-   (2'- Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure     a) 4- (2-Fluorphenyl)-Q !, ss-epoxy-ss-methyl-hydrozimtsäure-äthylester Man fügt unter Rühren und Kühlung bei 15 bis 20 C zu einer Lösung von 214 g (1 Mol) 4'- (2-Fluorphe-     nyl)-acetophenon (Fp. 86   bis 88 C) und 124 g   (1   Mol) Chloressigsäureäthylester in 700 ml absolutem Benzol portionsweise 48 g (1, 2 Mol) Natriumamid. Nachbeendigter Zugabe rührtman noch 3 hbei Raumtemperatur 
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1 Äther.stand ist eine ölige Flüssigkeit, die kristallin erstarrt und aus Methanol umkristallisiert werden kann. (Fp. 82 bis 830C). 



   Ausbeute : 221 g   (73, 6%   der Theorie). b) 4- (2-Fluorphenyl)-hydratropaaldehyd
230 g (0, 72 Mol) roher 4-   (2-Fluorphenyl)-&alpha;,ss-epoxy-ss- methylhydroazimtsäure-äthylester, 320 g   (1, 6 Mol) 20%ige Natronlauge und 500 ml Äthanol werden unter   Rühren 1   h am Rückfluss erhitzt, mit Wasser 
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 serige alkalische Lösungwird im Vakuum im Wasserbad auf etwa die Hälfte des Volumens eingeengt und abgekühlt, wobei sich ein fester Niederschlag abscheidet, den man absaugt, portionsweise in 450 ml 15%ige Salzsäure einrührt und dann 2 h im Ölbad auf    110 0C   erhitzt. Nach dieser Zeit kühlt man den Reaktionsansatz ab und extrahiert mit Benzol. 
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 man das Lösungsmittel ab, wobei ein flüssiger Rückstand verbleibt, den man im Vakuum destilliert.

   Man erhält so 89 g   (54%   der Theorie) 4- (2-Fluorphenyl)-hydratropaaldehyd vom Kp.   1360C.   c) 2- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-propanol
Man gibt unter Rühren zu einer Lösung von 88, 5 g (0, 38 Mol) 4-   (2-Fluorphenyl)-hydratropaaldehyd   in 550 ml Methanol 16, 0 g (0, 41 Mol) Natriumborhydrid anteilsweise bei 10 bis   150C   zu, rührt noch 30 min bei Raumtemperatur weiter, trägt dann den Reaktionsansatz in Wasser ein und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird aus 400 ml Cyclohexan umkristallisiert.

   Man erhält das 2- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-propanol vom Fp. 72 bis   730C   in einer Ausbeute von 71 g   (81, 5%   der Theorie). d)   l-Brom-2-     (2-fluor-4-biphenylyl) -propan  
14 g (0, 06 Mol) 2- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-propanol in 30 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlestoff werden unter Rühren   bei -80C   mit einer Lösung von   5,   5 g (0, 02 Mol) Phosphortribromid in 40 ml wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise versetzt.

   Nach beendigter Zugabe wird noch 1 h bei dieser Temperatur weitergerührt, dann erwärmt man langsam auf 25 bis 30 C, rührt nochmals 1 h lang, anschliessend destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum im Wasserbad ab, wobei man 16 g rohes flüssiges   1-Brom-2-   -   (2'-fluor-4-biphenylyl)-propan erhält.   e) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-butyronitril
16 g des nach d) erhaltenen Rohproduktes erhitzt man in 40 ml absolutem Dimethylsulfoxyd mit 3, 5 g Natriumcyanid 90 min lang auf 1050C unter Rühren, giesst dann auf Eis/Wasser und schüttelt dreimal mit Äther aus.

   Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, über Aktivkohle filtriert und vom Lö- 
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4 g (0, 017 Mol) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-butyronitril werden in einer Lösung von 2 g (0, 036 Mol) Kaliumhydroxyd in 20 ml Äthylenglykol 3 h unter Rühren auf   1600C   erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsprodukt mit Wasser und schüttelt mit Äther aus. Die wässerige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei ein Niederschlag ausfällt, den man in Äther aufnimmt. Die   Ätherlösung   wird mitWasser gewaschen, getrocknet, über Aktivkohle filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Die verbleibende 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure   wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Sie schmilzt bei 99 bis   100 C.   



     Ausbeute : 3, 4   g   (77, 5%   der Theorie). 



   Bei der Verseifung des 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-butyronitrils   mit Eisessig und konzentrierter Salzsäure (24   hunter Rückfluss)   werden 50% der Theorie 3- (2'-Fluor-4-bipehnylyl)-buttersäure erhalten. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (I), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Biphenylylbuttersäuren, deren Estern und Amiden der allgemeinen Formel EMI9.1 in der EMI9.2 EMI9.3 Carboxymethylrest, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Methylgruppe substituierten Phenylrest darstellen und, falls B die Hydroxygruppe bedeutet, von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass 3- (4-Biphenylyl)-butyroni- trile der allgemeinen Formel EMI9.4 EMI9.5 EMI9.6 EMI9.7 Amidenphenylyl)-butyronitrils der allgemeinen Formel (II) in einem polaren Lösungsmittels durchgeführt wird und als Basen konzentrierte wässerige oder alkoholische Alkali- und Erdalkalihydroxyde, als Säuren wässerige Mineralsäuren verwendet werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung eines Amids der allgemeinen Formel (I), in der B die freie Aminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Nitril der allgemeinen Formel (II) mit Polyphosphorsäure bei 100 bis 1100C behandelt wird.