AT217032B

AT217032B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen

Info

Publication number: AT217032B
Application number: AT771660A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1958-11-24
Filing date: 1959-11-23
Publication date: 1961-09-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und deren Salzen
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylalaninderivate und deren Salze.

Die neue Klasse von Verbindungen kann durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden :
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worin R1 die Hydroxylgruppe, niedermolekulare Alkoxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-,
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Überraschenderweise wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen wertvolle Medikamente, insbesondere raschwirkende analgetische Mittel von niedriger Toxizität darstellen. Sie können oral oder parenteral in Form der freien Verbindungen, deren ungiftigen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure usw., oder in Form von Alkalimetallsalzen der freien Carboxylverbindungen, verabreicht werden. Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von racemischen Mischungen der d-und l-Form therapeutisch verwendet werden, wie sie bei der Synthese erhalten werden. Sie können auch in die entsprechenden aktiven Modifikationen gespalten werden, welche ihrerseits in der Therapie zur Verwendung gelangen können.

Erfindungsgemäss werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man
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den Phenylrest bedeutet, reduziert und hydrolysiert bzw. einer reduktiven Spaltung unterwirft und die so erhaltenen Basen gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.

Die Reduktion zu substituierten Benzylverbindungen kann z. B. mittels Natriumamalgam und Natriumhydroxydlösung oder Zinn und Salzsäure ausgeführt, und die Hydrolyse z. B. mit Salzsäure und die reduktive Spaltung mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart oder Abwesenheit von rotem Phosphor vorgenommen werden. Es ist jedoch auch möglich, Oxazolone der allgemeinen Formel IV in substituierte oc-Acylamido- zimtsäuren der allgemeinen Formel
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worin Ri, R , Rg und R-1 die oben gegebene Bedeutung haben, partiell zu hydrolysieren. Diese Zimtsäurederivate können z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators zu substituierten x-Acylamido-ss-phenylpropionsäuren der allgemeinen Formel I reduziert werden.

Die als Ausgangsstoffe benötigten substituierten 4-Benzylidenhydantoine der allgemeinen Formel II oder substituierte 4-Benzylidenthiohydantoine lassen sich z. B. durch Kondensation von Formylsalicylsäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel
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Acetylglycinanhydrid in Gegenwart von Acetanhydrid und Natriumacetat, so erhält man die substituierten 3, 6-Bis-benzyliden-2, 5-diketo-piperazine der allgemeinen Formel III. Wenn Acylglycine, wie z. B.

Acetylglycin oder Hippursäure mit Formylverbindungen der allgemeinen Formel VI kondensiert werden, so erhält man substituierte 4-Benzyliden-oxazolone der allgemeinen Formel IV.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Dabei dienen die Beispiele zur Illustration der angewandten Verfahren und beschränken die Erfindung nicht auf die darin speziell beschriebenen Reaktionen.
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turen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : a) 5- (3-Carboxy-4-hydroxybenzyliden) -hydantoin :
Eine innige Mischung von 40 Teilen (0, 24 Mol) 5-Formylsalicylsäure, 21 Teilen (0, 21 Mol) Hydantoin und 40 Teilen (0, 47 Mol) Morpholin mit 40 Teilen Glycerin wird während 3 Stunden auf 150-1700 erhitzt. Die klare, rote Lösung wird gekühlt, mit 20 Vol.-Teilen Alkohol und 50 Vol.-Teilen Wasser verdünnt und mit 6 n-Salzsäure angesäuert. Der gelbliche Niederschlag wird mehrmals mit Alkohol, dann mit Wasser und nochmals mit Alkohol gekocht. Der in Wasser und Alkohol unlösliche Rückstand schmilzt
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organischen Lösungsmitteln und Wasser unlöslich.

Sie ist hingegen in Natronlauge oder Natriumbicarbonat leicht löslich. b) 5- (3-Carboxy-4-hydroxybenzyl)-hydantoin :
10 Teile (0, 048 Mol) 5- (3-Carboxy-4-hydroxybenzyliden)-hydantoin werden in der äquivalenten Menge piger wässeriger Natronlauge gelöst und in Gegenwart von 0, 6 Teilen 10% figer Palladiumkohle hydriert. Die benötigte Menge Wasserstoff wird in zirka 3 Stunden aufgenommen. Die gelbe alkalische Lösung

wird mit Salzsäure auf pH=l gestellt. Nach einstündigem Stehenlassen im Kühlschrank werden die Kristalle abfiltriert. F. 224 .

Nach Umkristallisation aus Alkohol beträgt der Schmelzpunkt 245 bis 2460. c) 3-Carboxy-4-hydroxyphenylalanin : 0, 1 Teile 5- (3-Carboxy-4-hydroxybenzyl)-hydantoin werden in 20 Vol.-Teilen gesättigter Bariumhydroxydlösung gelöst und im Autoklaven während 2 Stunden auf 170 erhitzt. Das gebildete Bariumcarbonat wird abfiltriert und die Lösung durch Ansäuern mit Salzsäure auf PH 3, 1 gestellt. Die gebildete feste Substanz, das 3-Carboxy-4-hydroxyphenylalanin, schmilzt bei 275-280 (unter Zersetzung) und ergibt eine positive Ninhydrinprobe.

Beispiel 2 : a) 3, 6-Bis- (3-carboxy-4-hydroxybenzyliden)-2, 5-diketopiperazin :
11, 4 Teile Glycinanhydrid (2, 5-Diketo-piperazin), 36, 4 Teile 5-Formylsalicylsäure, 34, 4 Teile Essigsäureanhydrid und 27, 5 Teile Natriumacetat werden gemischt und unter Rühren während 5 Stunden auf 130-135 erhitzt. Darauf wird gekühlt und 11 kochendes Wasser zu der Mischung gegeben. Die oben genannte Verbindung kristallisiert aus. Nach Umkristallisation aus 500 Vol.-Teilen Methanol schmilzt sie bei 350 o.
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wird filtriert und aus Wasser umkristallisiert. F. 286-288 o. Es wird ein positiver Ninhydrintest erhalten.

Der Mischschmelzpunkt dieses Präparates und von 3-Carboxy-4-hydroxyphenylalanin, hergestellt durch Entmethylierung von 3-Carboxy-4-methoxy-phenyalanin, ergibt keine Depression.

Beispiel 3 : a) 4- (4'-Acetoxy-3'-carboxybenzyliden)-2-phenyl-5-oxazolon :
Eine innige Mischung von 5 Teilen (0, 03 Mol) 5-Formylsalicylsäure, 5, 4 Teilen (0, 03 Mol) Hippursäure und 4 Teilen (0, 049 Mol) Natriumacetat wird eine Stunde bei l400 mit l8 Vol. - Teilen Essigsäureanhydrid behandelt. Die gelbe, gekühlte Mischung wird mit wenigen Vol.-Teilen Wasser verdünnt und mit wässeriger Salzsäure angesäuert. Vom gelben Niederschlag sind zirka 0, 1 Teile in Aceton löslich. Es werden Kristalle erhalten ; F. des Rohproduktes 188-195 . Diese Verbindung ist in Alkohol unlöslich.

Nach Auskochen mit Alkohol und Umkristallisation schmilzt sie unscharf bei 205-207 o. Nochmalige Umkristallisation aus Aceton ergibt keine Erhöhung des Schmelzpunktes. b) 4- (4' Acetoxy-3'-carbomethoxybenzyliden) -2-phenyl-5-oxazolon :
Zu einer innigen Mischung von 3, 4 Teilen (0, 019 Mol) 5-Formyl-salicylsäure-methylester, 3, 4 Teilen (0, 019 Mol) Hippursäure und 1, 55 Teilen (0, 019 Mol) Natriumacetat werden 6 Vol.-Teile Essigsäureanhydrid gegeben. Die Mischung wird bis zur vollständigen Schmelze (zirka 170 ) erhitzt und dann während 2 Stunden auf 100-110 0 gehalten. Nach zirka 40 Minuten beginnen sich Kristalle auszuscheiden.

Am Schluss werden 6 Vol.-Teile Alkohol zugefügt und die ganze Reaktionsmischung in den Kühlschrank gestellt, dann die Kristalle abfiltriert und aus Benzol/Alkohol umkristallisiert. F. (unscharf) 190 bis 210 . c) cc-Benzamido- (3-carboxy-4-hydroxy)-hydrozimtsäure : l, 5 Teile 4- (4-Acetoxy-3-carbomethoxybenzyliden) -2-phenyl-5-oxazolon werden während 15 Minuten in starker, zirka 30%iger Natronlauge bis zur vollständigen Lösung am Rückfluss gekocht. Beim Ansäuern fällt ein weisser Körper aus. Das Rohprodukt wird nochmals in Natronlauge gelöst und mit Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Durch Ansäuern erhält man einen weissen Körper, welcher nach Umkristallisation aus Aceton bei 275-277 schmilzt.
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Formel IV als erwiesen zu betrachten.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formel EMI3.3 worin R1 die Hydroxylgruppe, niedermolekulare Alkoxy- oder Acyloxygruppen, Aryloxyreste oder Arylmethoxygruppen, R2 Carboy-, niedermolekulare Carbalkoxy-, Cyano- oder Carboxamidogruppen und Rg Wasserstoff, Hydroxyl, niedermolekulare Alkyl- oder niedermolekulare Alkoxygruppen bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen, welche die Gruppierung <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin R1, R2 und Rg die oben angegebene Bedeutung haben und die Carbonylgruppe und das oc-ständige Stickstoffatom über zwei oder drei Glieder untereinander verbunden sind, mindestens einmal im Molekül enthalten, u. zw.

entweder substituierte 4-Benzyliden-hydantoine der allgemeinen Formel EMI4.2 oder substituierte 3, 6-Bis-benzyliden-2, 5-diketo-piperazine der allgemeinen Formel EMI4.3 oder substituierte 4-Benzyliden-oxazolone der allgemeinen Formel EMI4.4 worin R1, R2 und Ra die oben gegebene Bedeutung haben und R4 eine niedermolekulare Alkylgruppe oder den Phenylrest bedeutet, reduziert und hydrolysiert bzw. einer reduktiven Spaltung unterwirft und die so erhaltenen Basen gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.