DE2141927A1 - Neue 4-(4-biphenylyl)-buttersaeureamide - Google Patents

Neue 4-(4-biphenylyl)-buttersaeureamide

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DE2141927A1
DE2141927A1 DE2141927A DE2141927A DE2141927A1 DE 2141927 A1 DE2141927 A1 DE 2141927A1 DE 2141927 A DE2141927 A DE 2141927A DE 2141927 A DE2141927 A DE 2141927A DE 2141927 A1 DE2141927 A1 DE 2141927A1
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biphenylyl
butyric acid
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fluoro
acid
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Wolfhard Dipl Chem Dr Engel
Guenter Dr Engelhardt
Josef Dipl Chem Dr Nickl
Ernst Dipl Chem Dr Seeger
Helmut Dipl Chem Dr Teufel
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
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Description

  • Neue 4-(4-Biphenylyl)-buttersäureanmide Die Erfindung betrifft neue 4-(4-Biphenylyl)-buttersäureanmide der allgemeinen Formel I, deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 einen basischen Rest enthält, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel 1 besitzen wertvolle pharmakologische E,igenschaften, insbesondere eine antiphlogistische Wirkung.
  • In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten die Reste R1 ein Halogenatom, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, WaCserstoff atome, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppe substituiert sein kennen, oder gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenylreste oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest, welche durch einen niederen Alkylrest substituiert sein können. Die neue Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellon: 1. Umsetzung eines 4-(4-Siphenylyl)-buttersäurederivates der allgemeinen Formel II, in der R1 und 2 wie eingangs definiert sind und X ein Halogenatom, eine }{ydroxylgruppe oder einen Rest der Formel bedeutet, wobei R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, mit einem Amin der allemine Formel III, in der R3 und R4 wie eingangs definiert ind.
  • Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dioxan, Benzol, Toluol Äther, Chloroform, Wasser oder einem Überschuss eines verwendeten Amins der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in einem Druckgefäß und je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes X bei Temperaturen zwischen. 100 und 2500C durchgefUhrt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
  • Bedeutet X eine Hydroxylgruppe, so kann die Umsetzung ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 1500 und 220°C durchgeführt werden; vorzugsweise wird diese jedoch in Gegenwart von säureaktivierenden Mitteln, wie z. B. N,N'-Carbonyl-diimidazol oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 200 und 1000C durchgefUhrt.
  • Bedeutet X ein Halogenatom oder einen Rest der Formel -0-CO-R oder -0-C0-GR, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 1000C gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, zum Beispiel Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder einer tertiären organischen Base> z.B. Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt; letztere können gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
  • Die Umsetzung kann jedoch auch in der Weise durchgeführt werden, daß ein gasförmiges Amin der allgemeinen Formel III in die Lösung eines Derivates der allgemeinen Formel II eingeleitet wird.
  • Bedeutet X einen Rest der Formel -OR, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 500 und 10000 durchgoführt.
  • 2. Reduktion eines 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamids der allgemeinen Formel IV, oder eines 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamids der allgemeinen Formel V, oder eines 4-(4-Riphenylyl)-4-oxo-crotonsureamids der allgemeinen Formel VI, oder eines 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-erotonsäureamids der allgemeinen Formel VII ln denen R1, R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind.
  • Die Reaktion erfolgt vorzugsweise mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff zweckmäigerweise in einem polaren Lösungsmittel, zum Beispiel in Eisessig, in Gegenwart einer geringen Menge einer starken Säure, zum Beispiel Perchlorsäure oder Orthophosphorsäure> bei Temperaturen zwischen 0° und 800 C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck bis zu 5 Atm; es kann jedoch auch ein höherer Wasserstoffdruck angewendet werden.
  • Als Hydrierungskatalysatoren haben sich hierbei insbesondere PalladiumBariumsulfat oder Palladitn/Tierkohle als geeignet erwiesen.
  • Ferner läßt sich eine Verbindung der allgemeinen Formeln IV - VI mittels nascierendem Wasserstoff reduzieren, beispielsweise mittels amalgamierten Zink in Gegenwart von wässriger Salzsäure, zum Beispiel konzentrierter Salzsäure, bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur les verwendeten Lösungsmittels. Hierbei kann es vcn Vorteil sein, wenn ein organisches Lösungsmittel wie Berzol oder Tetrahydrofuran zugesetzt wird.
  • Als weiteres Reduktionsmittel für eine Verbindung der allgemeinen Formeln IV bis VII kommt Jodwasserstoffsäure in Betracht. Die Umsetzung erfolgt in einem polaren Lösungsmittel wie Eisessig in Gegenwart von Jodwasserstoff und gegebenenfalls in Gegenwart von rotem Phosphor bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Vorteilhaft kann anstelle von freier JodwasserstoffsSure auch eine Mischung von Jod und rotem Phosphor unter vorgenannten Bedingungen verwendet werden. Nach der Umsetzung wird gegebenenfalls vorhandenes Jod, beispielsweise mittels Natriumthiosulfat, entfernt.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV kann jedoch auch durch Erhitzen in Toluol in Gegenwart von Zinkstaub und Ameisensäure reduziert werden.
  • 3. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R3 und R4 Wasserstoffätome darstellen: Partielle Verseifung eines Nitrils der allgemeinen Formel VIII) in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind.
  • Die partielle Verseifung erfolgt vorzugsweise hydrolytisch und zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wassers Wassers Methanol oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Besonders vorteihaft läßt sich diese in Gegenwart von Polyphosphorsäure vorzugweAse bei 100°C durchführen.
  • Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese einen basischen Rest enthalten, können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure in Betracht.
  • Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formel II erhält nan beispielsweise aus der entsprechenden Butersäure, welche ihrerseits durch Reduktion der entsprechenden 4-(4-Biphenylyl) -4-oxo-buttersäure, zum Beispiel mit amalgamiertem Zink und Salzsäure, erhalten wird.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV und VI erhält man beispielsweise durch Friedel-Crafts - Acylierung eines entsprechenden Biphenyls mit Bernsteinsäureanhydrid bzw. Maleinsäureanhydrid und anschließende Überführung der erhaltenen Säure in ihr entsprechendes Amid. Die hierbei verwendeten Biphenyle lassen sich beispielsweise aus den entsprechenden Phenyldiazoniumsalzen durch Umsetzung mit Benzol oder aus den entsprechenden Anilinen mit Benzol in Gegenwart eines Salpetrigsäureesters hsrstellen.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formeln V und VII erhält mam durch Reduktion der entsprechenden Oxo-Amide mit Natriumborhydrid.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhält man bei spielsweise dadurch, daß man einen entsprechend substituierten 4-Biphenylaldehyd mit Malonsäure in Pyridin unter Zusatz von etwas Piperidin zur entsprechenden 3-(II-Biphenylyl)-acrylsäure umsetzt und diese in Methanol unter Zusatz von Raney-Nickel bei Raumtemperatur katalytisch zur entsprechenden II-Biphenylyl-3-propionsäure hydriert. Letztere wird mittels LitZliumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zum entsprechenden 3-(4-Riphenylyl) i-propanol reduziert, das man init Phosphortribromid in das enzprechende 3-(4-Biphenylyl)-1-brom-propan umwandelt, welches mit einem Alkalicyanid zum gewünschten 4-(4-Biphenylyl)-butyrenitril umgesetzt wird.
  • Wie bereits eingangs erwähnt besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, - sie wirken insbesondere gut antiphlogistisch.
  • Die Prüfung auf antiphlogistische Wirkung erfolgte nach den von Hillebrecht (Arzneimittelforschung 4, 607 - 614 (1954)) und von Winter et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 - 547 (1962)) beschriebenen Methoden, wobei die Auswertung nach der von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy and Appl. Immun. 12, 89 bis 97 (1958)) angegebenen Methode vorgenommen wurde.
  • Folgende Verbindungen weisen eine besonders gute antiphlogistische Wirkung auf: 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid; 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-äthylamid; 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-(4-hydroxy-pyenyl)-amid; 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersSure-methylamid.
  • Die nachfolgenden Veroindungerl sollen die Erfindung näher erlEutern: Beispiel 1 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid Eine Lösung von 10,55 g (0,0375 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid in 40 ml Aceton tropft man bei 10 0C unter Rilhren in 75 ml 30 %igen wässerigen Ammoniak. Nach beendigter Zugabe rührt man noch 15 Minuten, trägt anschließend das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser ein, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht gut mit Wasser nach. Nun löst man das Rohprodukt in Essigester/Ather (1:1), trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab.
  • Der verbleibende Rückstand wird aus Cyclohexan/Benzol 1:1) umkristallisiert. Man erhält 7,5 g (78 % der Theorie) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom F. 101°C.
  • Beispiel 2 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-butteräurerse-äthylamid Eine Lösung von 5,8 g (0,02 Mol) 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure-chlorid in 50 ml Aceton tropft man bei einer Temperatur von 5 - 10°C unter Rühren in 50 ml 50 %ige wässerige Äthylaminlösung und rührt anschließend bei Raumtemperatur noch 15 Minuten.
  • Man verdünnt dann mit Wasser und extrahiert mit Äther. Die Lösungsmittelschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende zähe öl wird destilliert (Kp.0,3 mm : 215°C). Das so erhaltene 4-(2'-Chlor-11-biphenylyl)-buttersäure-äthylamid (3g) wird nach einiger Zeit kristallin. ps schmilzt nach der Umkristallisation aus Cyclohexan/Essigester bei 60 - 61°C Beispiel 3 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-n-butylamid Zu einer Lösung von 18,9 g (0,26 Mol) r-Butylamin in 50 ml trochenem Toluol tropft man unter Eiskühlung eine Lösung von 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butyryl-chlorid in Teluol (hergestellt aus 18 g (0,069 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butteräure und Thionylchlorid in Toluol). Man läßt über Nacht stehen, kocht eine Stunde am Rückfluß, wäscht nach dem Erkalten die Lösung neutral und engt sie nach dem Trocknen im Vakuum ein. Aus dem Rückstand erhält man durch Umkristallisieren aus Cyclohexan 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-n-butylamid vom F. 62 - 630c (Ausbeute: 56 r der Theorie, bezogen auf eingesetzte Carbonsäure).
  • Beispiel 4 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butteräure-(3-äthoxypropyl)-amid hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(2'-Fluor4-biphenylyl)-butyrylchlorid thergestellt aus 18 g (0,069 Mcl) 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure7 und 25 ml (0,21 Mol) 3-Äthoxy-propylamin.
  • Ausbeute: 53 % der Theorie, F.: 38 - 38,5°C s (aus Petroläther/Äther= 1:1) Beispiel 5 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butteräure-eimethylamid Eine Lösung von B,27 g (0,03 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid in 75 ml Aceton trägt man bei Raumtemperatur unter Rühren in 100 ml 40 %ige wässrige Dimethylaminlösung ein und setzt das Rühren nach der Zugabe noch 15 Minuten fort. Nun fügt man 500ml Wasser zu und schüttelt mit Äther aus. De Ätherlösung wird dann mit Wasser gewaschell) getrocknet und vorn Lösungsmittel befreit. Den verbleibenden Rückstand kristallisiert man aus Cyelohexan/Petroläther um. Man erhält das bei 66 - 69°C schmelzende 4-(2'-Fluro-4-biphenylyl)-butteräure-dimethylamid in einer Ausbeute von 3,5 g (41 % der Theorie).
  • Beispiel 6 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid Man erhitzt 5,4 g (0,02 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid in 50 ml Ameisensäure und 50 ml Toluol unter Zusatz von 20 g Zinkstaub 6 Stunden unter Rühren im siedendem Wasserbad.
  • Anschließend saugt man warm ab und trennt die Toluolschicht ab.
  • Die saure wässrige Lösung wird anschließend mit Essigester ausgeschüttelt. Die vereinigten Toluol- und Essigesterlösungen werden erst mit Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende feste Rückstand wird aus Cyclohexan/Essigester umkristallisiert.
  • Man erhält das bei 100°C schmelzende 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurcamid in einer Ausbeute von 2,5 g.
  • Beispiel 7 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid 5,4 ES g (0,02 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid werden in 80 ml lisessig und 1,5 ml Perchlorsäure unter Zusatz t von 1,5 g Palladium auf Bariumsulfat (5 %ig) als Katalysator bei 40°C und 5 Atm Druck bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasse stoff hydriert. Anschließend wird der Katalysator abgesaugt und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird i.n Methylenchlor:i d gelc'st, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser neutral gewaschen und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 2 g 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid.
  • Die Verbindung schmilzt nach der Umkristallisation aus Cyclohexan/ Essigester bei 99 - 100°C.
  • Beispiel 8 4-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid In eine Lösung von 7,3 g (0,025 Mol) 4-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-but tersäurechlorid in 200 ml absolutem Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur bis zur bleibenden alkalischen Reaktion Ammoniakgas eingeleitet. Der dabei ausgefallene farblose Niederschlag wird augesaugt, mit heißem Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom F. 165 - 166°C in einer Ausbeute von 4 g (59 % der Theoric).
  • Beispiel 9 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-äthylamid Man tropft unter Rühren eine Lösung von 11,06 g (0,04 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid in 100 ml Aceton zu 100 ml 50 %iger wässeriger Äthylaminlösung bei 20°C. Nach der Zugabe setzt man das Rühren noch 15 Minuten fort, verdilnnt dann das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende ölige Rücstand wird destilliert.
  • (kp.0,2 mm: 200 - 202°C). Das Destillat erstarrt kristallin und wird aus Cylclohexan/Essigester umkristallisiert. Man erhält 8,4 g (73,7 % der Theorie) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-äthylamid vom F. 60 - 61°C.
  • Beispiel 10 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-äthylamid Mah erwärmt ein Gemisch aus 6,5 g 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäuremethylester, 50 ml Methanol und 50 ml 50 %ingem wässerigem Äthylamin in einem Autoklaven 2 Stunden auf 1000C, dampft dann zur Trockhe ein, gibt 50 Inl Wasser zu und schüttelt mit Essigester aus.
  • Die Essigesterlösung wird eingedampft und der verbleibende Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält so 5 g 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylamid vom F. 60 - 61°C.
  • Beispiel 11 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)=buttersäure-pyrrolidid Zu einer Lösung von 15 ml Pyrrolidin in 25 ml Benzol tropft man 5,4 g 4-(2-Fluor-4-biphonylyl)-buttersäurechlorid, gelöst in 50 ml Benzol, und rührt 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann schüttelt man mit Wasser durch, da!ipf't die organische Lösung ein und destilliert den verbleibenden Rückstand . Man erhält 3,8 g (61,1 % er Theorie) 4-(2'-Fluor-biphenylyl)-buttersäure pyrrolidid vom Kp0,15 mm: 210 - 212°C.
  • Beispiel 12 4-(2'-Chlor-4-hiphenylyl)-butttersäureamid Eine Lösung von 24,6 g (0,0895 Mol) 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure (F.: 60 - 61°C) in 100 ml absolutem Dioxan versegzt man mit 32,2 g (0,27 Mol) Thionylchlorid und läßt über Nacht bei Rammtemperatur stchen. Anschließend werden äberschüssiges Thionylchlorid und Dioxan im Vakuum abdestilliert. Der Rüjckstand wird in 100ml Dioxan gelöst, dann unter Kühlung mittels Eis-Kochsalz mit 30 g konz. Ammoniak versetzt, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wird. Den Reaktionsansatz läßt man dann 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen; anschließend destilliert man das Dioxan ab, säuert den Rückstand mit verd. Salzsäure an und nimmt ihn in Essigester auf. Die Essigesterlösung wird mit Wasser neutralgewaseben und über Natriumsulfat getrocknet Nach dein Abdestillieren des Essitesters wird der Rückstand erneut in Essigester aufgenommen und Über eine Kieselgelsäure gereinigt. Der nach dem eindampfen verbende Rückstand wir d;aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhält 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom F. 82 - 84°C in einer Ausbeute von 11,0 g (45 % der Theorie).
  • Beispiel 13 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid Zu 10 g ammalgamiertem Zink (Org. Syntheses, Coll. vol. III, 786) gibt man 7,5 ml Wasser, 17,5 ml konzentrierte Salzsäure, 50 ml Toluol und 5,4 g 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid und erhitzt 1 1/2 Stunden unter Rühren am Rilckfluß. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Wasser, dekantiert voi nicht; umgesetzten Zink ab und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser, dann mit 10 zeiger Natriumkarbonatlösung und dann wie derum mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird aus 50 einem Methanol umkristallisiert. Man erhält in einer Ausbeute von 2 g (39 % der Theorie) das bei 99 - 1000C schmelzende 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid.
  • Beispiel 14 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-N-methylpiperazid-hydrochlorie Man tropft unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 3,8 g (0,0375 Mol) N-Methylpiperazin in 50 ml Aceton eine Lösung von 5,2 g (0,01875 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid in 30 ml Aceton. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 10 Minuten fort, saugt das gebildete N-Methylpiperazin-hydrochlorid ab und destilliert das Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand wird mit Wasser versetzt, das ausgefallene öl in Äther aufgenommen, die Atherlösung zweimal init Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt ein gelbes öl.
  • Ausbeute: 81 % der Theorie.
  • Das in Aceton mittels ätherischer Salzsäure gefällte Hydrochlorid schmilzt nach der Umfällung aus absolutem Äthanol/Äther bei 201100.
  • Beispiel 15 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid Hergestellt aus 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 70 % der Theorie, F.: 16fj - 16600 Beispiel 16 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-N-methylpiperazid Hergestellt aus 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid analog Beispiel 14.
  • Ausbeute: 74 % der Theorie, F.: 91 - 92°C Beispiel 17 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-piperidid Hergestellt aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid analog Beispiel 14.
  • Ausbeute: 43 der Theorie, F.: 69 - 710C Beispiel 18 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-morpholid Hergestellt aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid analog Beispiel 9 Ausbeute: 38 % der Theorie, F.: 81 - 8300 Beispiel 19 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-methylamid Hergestellt aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid analog Beispiel 9.
  • Ausbeute: 89 % der Theorie, F.: 89 - 90°C Beispiel 20 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-propylamid Hergestellt aus 4-(2'-Fluor-biphenylyl)-buttersäurechlorid analog Beispiel 9.
  • Ausbeute: 64 % der Theorie, F.: 56 - 570C Beispiel 21 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-isopropylamid Hergestellt aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid analog Beispiel 9.
  • Ausbeute: 77 % der Theorie, F.: 77 - 78° C Beispiel 22 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid In eine Schmelze von 4,4 g (0,017 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttrjrsäure leitet man einen Strom von Ammoniak. Man erhitzt 3 Stunden auf 120 - 130°C, dann 4 Stunden auf 180 - 1900C und 1äßt erkalten.
  • Ausbeute: 3,2 g (73 % der Theorie), F.: 99 - 100°C (Cyclohexan/Essigester) Beispiel 23 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-(4-hydroxyphenyl)-amid Hergestellt aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid ana log Beispiel 14.
  • Ausbeute: 43 7i der Theorie, F.: 126 - 127°C Beispiel 24 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-(3-trifluormethylphenyl)-amid Hergestellt aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid analog Beispiel 14.
  • Ausbeute: 58 % der Theorie, F.: 88 - 89°C.
  • Beispiel 25 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure-methylamid Hergestellt aus 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid analog Beispiel 9.
  • Ausbeute: 55 % der Theorie, F.: 77 - 780C Beispiel 26 4-(2'-Brom-4-biphenylyl)-buttersäureamid Hergestellt aus 4-(2'-Brom-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid analog Beispiel 1.
  • Ausbeute: 51 % der Theorie, F.: 96 - 9700 Beispiel 27 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butterscnure-dicRthylalllid Hergestellt aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid analog Beispiel 9. Ausbeute: 63 % der Theorie, KPO, 15 mm: 180 - 182 C Beispiel 28 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-dipropylamid Hergestellt aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid analog Beispiel 9.
  • Ausbeute: 62 g de Theorie, KpO,1 mrn: 187 - 11380C Beispiel 29 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-tert. butylamid Hergestellt aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid analog Beispiel 14.
  • Ausbeute: 56 % der Theorie, F.: 94 - 95°C Beispiel 30 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-(2-methylphenyl)-amid Hergestellt aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid ana.
  • log Beispiel 14.
  • Ausbeute: 40 der Theorie, F.: 116 - 118°C Beispiel 31 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-(2-chlorphenyl)-amid Hergestellt aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid analog Beispiel 14.
  • Ausbeute: 45 % der Theorie, F.: 90 - 920C Beispiel 32 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-(2-hydrexyphenyl)-amid Hergestellt aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid analog Beispiel 14.
  • Ausbeute 38 % der Theorie, F.: 99 - 100°C Beispiel 33 4-(2',3'-Dichlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid Man löst 3,1 g (0,01- Mol) 4-(2',3'-Dichlor-4-biphenylyl)-buttersäure in 50 ml wasserfreiem Benzol, gibt 5 g Thionylchlorid zu, er-Hitzt 2 Stunden unter Rückfluß und dampft dann Lösungsmittel und überschlüssiges Thionylehlorid im Vakunm ab, Tan löst das erhaltene rohe 4-(2',3'-dichlor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid in 100 ml wasserfreiem Benzol, leitet bei Raumtemperatur unter Rühren während einer Stunde Ammoniakgas ein, gibt 300 ml Äther zu, wäscht die Lösung zwei mal mit Wasser trocknet sie mit Natriumsulfat t und filtriert über Kohie Man engt dann auf die hälte des Volumens ein, kühlt und saugt die farblosen Kristalle ab, die man mit Diisopropyläther nachwäscht. Man erhält 2,2 g 4-(2',3'-Dichlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom F. 13000.
  • Beispiel 34 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-methylamid Man leitet in eine Lösung von 15 g (0,053 Mol) 4-(2'-Fiuor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid in 250 ml Äther unter Rühren und Kühlen auf 100 bis 200C solange Methylamin ein, bis sich kein Methylamin-hydrochlorid mehr abscheidet, dann fügt man Wasser hinzu, trennt die Ätherlösung ab, wäscht sie mehrrnals mit Wasser aus, trocknet sie und destilliert das Lösungsmittel ab.
  • Der feste Rückstand wird aus Oyclohexan/Essigester umkristallisiert.
  • Man erhält das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-methylamid vom F. 89 - 900C in einer Ausbeute von 13 g (91 % der Theorie).
  • Beispiel 35 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-isopropylamid 12,9 g (0,05 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure werden in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 5,05 g (0,05 Mol) absolutem Triäthylamin versetzt. In die auf -20° bis -30°C gekühlte Lösung tropft man 5,4 g (0,05 Mol) Chlorameisensäurcathylester ein. Man rührt 15 Minuten bei dieser Temperatur weiter, setzt 2,95 g (0,05 Mol) absolutes Isopropylamin langsam zu, rührt noch 4 Stunden bei Raumtemperatur und läßt 12 Stunden stehen. Den nach dem Abdestillieren des Lösungsmitteis verbleibenden Rüczstand nimmt man in Äther auf und schüttelt die Ätherlösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünntem Ammoniak und abermals mit Wasser aus. Aus der Ätherlösung destilliert man das Lösungsmittel ab und loistalg isiert den ver.-- -bleibenden festen Rückstand aus Petroläther/Cyclohexan um. Man erhält das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-isopropylamid vom F. 76 - 77°C in einer Ausbeute von 7 g (47 % der Theorie).
  • Beispiel 36 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-propylamid 3,1 g (0,01 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-erotonsäurepropylamid werden in 30 ml Eisessig unter Zusatz von 1 ml Perchlorsäure mit 1 g Palladium auf Bariumsulfat (5 %ig) als Katalysator in einem Autoklaven bei Raumtemperatur und 5 Atm Druck bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Man versetzt dann den Reaktionsansatz mit 150 ml Wasser, 10 ml konz. Salzsäure und 100 ml Essigester, saugt den Katalysator über Celite ab, trennt die Essigesterphase ab, die mehrmals rit Wasser gewaschen und über Watriumsulfat getrocknet wird. Der nach dein Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird durch Chromtographieren an Kieselgel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel Benzol/Essigester = 2/1 dient. Das so erhaltene 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-propylamid wird aus Cyclohexan/Petroläther umkriatallisiert. Es schmilzt bei 55 bis 5700.
  • Ausbeute: 1,4 g (47 % der-Theorie).
  • Beispiel 37 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-äthylamid 3,0 g (0,01 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureäthylamid (F.: 117 - 11900) werden in 30 ml Eisessig unter Zusatz von 1 ml Perchlorsäure und 1 g Palladium auf Bariumsulfat (5 %ig) als Katalysator bei Raumtemperatur und 5 Atm Druck solange hydriert, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist.
  • Nun wird der Katalysator abgesaugt und da Lösungsmittel im Vakuem abdestilliert. Den verblelbendell Rückstand nimmt man in Essigester auf, schüttelt diese Lösung mit verd, Ammoniak und nachfolgend mehrmals mit Wasser durch, trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab, wobei ein Rückstand verbleibt, der aus Cyclohexan wnkristallisiert wird. Man erhält das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-äthylamid vom Schmelzpunkt 60 - 6100 in einer Ausbeute von 2 g (75 % der Theorie).
  • Beispiel 38 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid Hergestellt analog Beispiel 37 aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid (F.: 136 - 13700).
  • Ausbeute:65 % der Theorie, F.: 100 - 1010r Beispiel 39 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-N-propylamid 3,1 g 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxyerotonsäure-n-propylamid vom F. 110 - 11200 (aus Benzol) wurden in 50 ml Eisessig in Gegenwart von 1 ml Perchlorsäure mit 1 g 5 proz, Palladiurn auf Bariumsulfat als Katalysator bei Raumtemperatur und bei 5 Atm Wasserstoffdruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wurde abfiltriert, eingedampft und der Rückstand an 300 g Kieselgel mit Benzol/Essigester chromatographiert. Beim Umkristallisieren aus Oyclohexan-Petroiäther erhält man 1,6 g (54 % der Theorie) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-n-propylamid vom R. 55 - 57°C/ Beispiel 40 4-(2'-Fluor-4-hiphenylyl)-huttersäureamid Man trägt unter Rohren in auf 100°C erwärmte Polyhosphorsäure (hergestellt aus 25 g ortho-Phosphorsäure und 32 g Phosphorpenboxid) 5,97 g (0,025 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-butyronitril (Kp0,5mm: 164 - 165°C) ein, hält diese Temperatur 2 1/2 Stunden, kühlt dairn ab und gibt 200 ml Eiswasser zu. Das dabei ausfallende zähe Öl wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und vom L'D-sungsmittel befreit. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigester/Cyclohexan und erhält so 4-(2'-Fluor-4biphenylyl)-buttersäureamid vom F. 99 - 10000 in einer Ausbeute von 4,6 g (71,7 % der Theorie).
  • Beispiel 41 4-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid Man fügt 15 g (-0,052 Mol) 4-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-4-hydroxybuttersäureamid zu einem Gemisch aus 60 ml Eisessig, 4,5 g rotem Phosphor und 100 ml Jodwasserstoffsäure (D. 2,0), kocht 3 Stunden unter Rückfluß und destilliert die Essigsäure im Vakuum ab.
  • Den Rückstand nimmt man in Wasser auf, extrahiert mit Essigeste und wäscht die Lösung neutral. Das nach dem Einengen erhaltene Rohprodukt wird an einer Ki.eselgel-Saule chromatographiert. Durch Elution mit Essi.gester/Methancl (19:1) erhält man 4-(3'-Ohlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid, das aus Aeeton/Petroläther (4:1) umkristallisiert wird (F.: 143 - 144°C).
  • Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsforrnert einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 80 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1 000 mg, vorzugsweise 150 - 600 mg.
  • Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen.
  • Beispiel I Tabletten mit 200 m 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid Zusammensetzung 1 Tablette enthält: Wirkzubstanz 200,0 mg Maisstärke 97,0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 310,0 mg Herstellunagsverfahren Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 14 %igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450c getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Tablettengeliicht: 310 mg Stempel: 10 mm, flach Beispiel Ii Dragées mit 200 mg 4-(2'-Fluor-5-biphenylyl)-buttersäureamid Zusammensetzung 1 Dragéekern entbält: Wirksubstanz 200,0 mg Maisstärke 70,0 mg Gelatine 8,0 mg Talk 18,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 300,0 mg Herstellungsverfahren Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatine-Lösung dadurch Si.eb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges Seb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
  • Kerngewicht: 300,0 mg Stempel: 10 mm, gewölbt Die Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
  • Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
  • -Dragéegewicht: 580 mg Beispiel III Gelatine-Kapseln mit 200 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ Zusammensetzung 1 Gelatine-Kapsel enthält: Wirksubstanz 200,0 mg Maisstärke 190,0 mg Aerosil 6,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 400,0 mg Herstellungsverfahren Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.
  • Kapselinhalt: 400 mg Beispiel IV Suppositorien mit 300 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid Zusammensetzung 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 300,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 450,0 mg 1 750,0 mg Herstellungsverfahren Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauehhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpf-'chenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
  • Zäpfchengewicht: 1,75 g Beispiel V Suspension mit 200 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid pro 5 ml Zusammensetzung Wirksubstanz 4,0 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,02g Benzoesäure 0,1 g Natriumcyclamat 0,2 g Aerosil 1,0 g Polyvinylpyrrolidon 0,1 g Glycerin 25,0 g Grapefruit-Aroma 0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren In dem auf 700C erwärmten Wasser werden nacheinander DONSS, Benzoesäure, Natriumcylamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinpul-Verisierte Wicksubstanz. Anschließend wird aromatisiert und mit Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
  • 5 ml Suspension enthalten 200 mg Wirksubstanz.
  • Beispiel VI Dragees mit 10Omg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid Zusammensetzung Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 55,0 mg Maisstärke 42,0 mg PolyvinylpyrrolidoP. 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 200,0 mg Herstellungsverfahren Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8 %igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granrrlat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.
  • Kerngewicht: 200 mg Stempel: 8 mm, gewölbt Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
  • Dragéegewicht: 290 mg Beispiel VII Suppositorien mit lOOmg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid Zusammensetzung 1 Zäpfchen enthält: W9irksubstanz 100,0 mg Suppositoiienmasse (z.B. Witepsol W. 45) i600,0 mg 1700,0 mg Herstellungsverfahren Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 36°C in leicht vorgekilhlte Formen ausgegossen.
  • Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel VIII Gelatine-Kapsein mit 100 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid Zusammensetzung 1-Kapsel enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Maisstärke getr. 200,0 mg 300,0 mg Herstellungsverfahren Die substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 4 abgefüllt.
  • Kapselinhalt: 300 mg Beispiel IX Suspension mit 50 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid pro 5ml Zusammensetzung Wirksubstanz 1,0 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,01g Benzoesäure 0,1 g Natriumcyclamat 0,2 g Veeguin 0,5 g Aerosil 0,5 g Polyvinylpyrrolidon 0,1 g Glycerin 10,0 g Bananen-Aroma 0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren In etwa 15 % der benötigten Wassermenge werden nacheinander DONNS gelöst und der feinpulverisierte Wirkstoff suspendiert. Das restliche Wasser wird auf 80°C erwärmt und Veegum sowie Aerosil suspendiert. Danach löst man nacheinander Benzoesäure, Natriumcyclamat sowie Polyvinylpyrrolidon und fügt das Glycerin zu. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, aromatisiert und die Wirkstoffsuspension eingerührt. Das fertige Präparat wird homogenisiert.
  • 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirksubstanz.
  • Beispiel X Tabletten mit 200 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid Zusammensetzung Wirksub stanz 200,0 ing p-Athoxy-acetanilid 200,0 mg Milchzucker 75,0 mg Maisstärke 100,0 mg Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg Magnesiumstearat 5,0 mg 600,0 mg Herstellungsverfahren Analog Beispiel I.
  • Tablettengewicht: 600 mg Stempel: 13 mm, flach

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Neue 4-(4-Biphenylyl)-buttersäureamide der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Halogenatom, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, 2 R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlen stoffatomen, die durch eine Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppe substituiert sein können, oder gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe subsituierte Phenylreste oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Norpholino- oder Piperazinorest, welche durch einen niederen Alkylrest substituiert sein können, bedeuten und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I einen basischen Rest enthält.
    2. 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid.
    3. 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-äthylamid 4. 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-(4-hydroxyphenyl)-amid 5. 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure-methylamid 6. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-buttersäureamiden der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Halogenatom, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom R3 und H4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppe substituiert sein können, oder gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, niedere alkyl-oder Alkoxygruppe substituierie Phenylreste oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidno-Piperidino-, Merpholino- oder Piperazinorest, welche durch einnen niederen Alkylrest substituiert sein können, bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säurcadditionssalzen mit anolganischen oder organischen Säuren, falls eine Verbindung der allgemeinen Forlsel I einen basinchen Rest enthält, dadurch gekennzeichnet, daß 2) eir 4-(4'-niphenylyl)-buttersäurederivat der allgemein Formel II, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und X ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Rest der Formel -OR,-O-CO-R oder -O-CO-OR bedeutet, wobei R einen Alkyl- , Aryl- oder Aralkylrest darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R3 und R wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird oder b) ein 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid der allgemeinen Formel IV, oder ein 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid der allgemeinden Formel V, oder ein 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-crotonsäureamid der allgemeinen-Formel VI, oder ein 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-crotonsäureamid der allgemeinen Formel VII, in denen R1, R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind, in einem Lösungsmittel reduziert wird oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 Wasserstoffatome darstellen, ein Nitril der allgemeinen Formel VIII, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, in einem Lösungsmittel partiell hydrolytisch verseift wird und, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, welche einen basischen Rest enthält diese gewünsiztenfalls in ein physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure Übergeführt wird.
    7. Verfahren gemäß Anspruch 6 a), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeflihrt wird.
    8. Verfahren gemäß Anspruch 6 a) und 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -100 und 2500C durchgeführt wird.
    9. Verfahren gemäß Anspruch 6 a), 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung, falls X eine Hydroxylgruppe darstellt, in Gegenwart eines säureaktivierenden Mittels wie N,IT'-Carbonyldiimidazol oder N,Ni-Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt wird.
    10. Verfahren gemäß Anspruch 6 a, 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung falls X eine Elydroxylgruppe darstellt, bei Temperaturen zwischen 1500 und 2500C durchgeführt wird 11. Verfahren gemäß Anspruch 6 b), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff in Gegenwart einer geringen Menge einer starken Säure bei Temperaturen zwischen 0 und 800C und bei einem Wasserstoffdruck bis zu 5 Atm durchgeführt wird.
    12. Verfahren gemäß Anspruch 6 b) und 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydrierungskatalystoren Palladium/Bariumsulfat oder Palladium/Tierkohle verwendet werden.
    13. Verfahren gemäß Anspruch 6 b), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formeln IV - VI mittels nascierendem Wasserstoff bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels redu2iert wird.
    14. Verfahren gemäß Anspruch 6 b), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formeln IV - VII mit Jodwasserstoffsäure gegebenenfalls in Gegenwart von rotem Phosphor oder mit Jod und rotem Phosphor bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels reduziert;.
    wird.
    15. Verfahren gemäß Anspruch 6 h), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Erhitzen in Touol in Gegenwart von Zinkstaub und Ameisensäure reduziert wird.
    16. Verfahren gemäß Anspruch 6 c), dadurch gekennzeichnet, daß die partielle Verseifung in Gegenwart von Polyphosphorsäure und vorzugsweise bei 10006 durchgeführt wird.
    17. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 neben einem inerten üblichen Trägerstoff.
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