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Neue 4-(4-Riphenylyl)-4-oxo-buttersureamide Die Erfindung betrifft
neue 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamide der allgemeinen Formel I,
deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, falls eine Verbindung der
allgemeinen Formel I einen basischen Rest enthält, und Verfahren zu ihrer Jlerstellung.
Die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische Wirkung.
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In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten die Reste R1 ein Wasserstoff-
oder halogenatom, die Cyan-, Nitro- oder Aminogruppe, R 2 ein Wasserstoff- oder
Halogenatom,
R3 und Rq die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoffatome 5 gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppe
substituierte Alkylreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen oder Phenylreste, welche durch
ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe
substituiert sein können, oder R3 und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls
durch einen niederen Alkylrest substituierten Pyrrolidino-, Piperidino- Morpholino-
oder Piperazinorest.
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Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:
1. Umsetzung eines 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanons der allgemeinen Formel IIß
in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
III,
in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind.
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Die Umsetzung -wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel und bei
Temperaturen zwischen 0 und 160°C, gegebenenfalls im Druckgefäß, durchgeführt. Als
Lösungsmittel kommen hierbei Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie
Methanol, Isopropanol, Dimethylformamid, Dioxan oder deren Gemische in Betracht.
Es können jedoch auch Äther oder Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol, Toluol5
o-Dichlorbenzol oder ein Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel
III verwendet werden. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt
werden.
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Wird die Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel III durchgeführt,
in der R3 ein Wasserstoffatom und R4 einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder
niedere Alkoxygruppe substituierten Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen darstellt,
so erhält man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Gemisch
aus dieser und einem 1-Alkyl-5-(4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon der allgemeinen
Formel IV,
in der R1, R2 und R9 wie oben definiert sind.
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Ein derartiges Gemisch von Verbindungen der allgemeinen Formeln I
und IV läßt sich nach üblichen Methoden, z.B. durch Chror.iatographieren an Xieselfflel,
veX nschtenfalls auftrennen.
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2. Umsetzung eines 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-Derivates der
allgemeinen Formel V,
in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und X ein Halogenatom oder einen Rest
der Formel
bedeutet, wobei R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest und R' einen verzeigten Alkyl-
oder einen Arylrest darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind.
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Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels
wie Tetrahydrofuran, Ether, Benzol oder tethylenchlorid, sie kann jedoch auch ohne
Losllngsmittel durchgeführt werden.
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Bedeutet X einen Rest der Formel -OR, so wird die Umsetzung vorzugsweise
bei Temperaturen zwischen 500 und 150°C durchgefllhrt; hierbei kann jedoch auch
ein Alkohol wie Methanol oder Äthanol
als Lösungsmittel dienen.
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Bedeutet X ein Halogenatom oder einen Rest der Formel
so wird die Umsetzung bei -Temperaturen zwischen -40° und +600C durchgeführt. Nach
dieser Verfahrensvariante -lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der R1 die Aminogruppe darstellt5 nur herstellen, falls die Aminogruppe in einer
Verbindung der allgemeinen Formel während der Umsetzung durch einen leicht abspaltbaren
Schutzrest wie den Carbobenzoxyrest geschützt wird. Ein verwendeter Schutzrest läßt
sich anschließend hydrolytisch oder hydrogenolytisch weder abspalten.
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3. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 keine Nitrogruppe darstellt:' Reduktion eines 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-crotonsäureamids
der allgemeinen Formel VI,
in der Ris R2, R3 und R4 die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen.
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Die Reduktion erfolgt beispielsweise durch katalytische Hydrierung
in Gegenwart von Katalysatoren wie Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Palladium/Tierkohle,
Palladium/Bariumsulfat oder Platin und in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Methanol,
Athanol oder Essigester. Die katalytische Hydrierung wird gewöhnlich bei Temperaturen
zwischen 0 und 60°C und unter Normaldruck oder bei einem erhöhten Wasserstoffdruck
bis zu 100 Atmosphären,
vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur und
5 Atmosphären, durchgeführt.
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Die Reduktion läßt sich auch mittels nascierendem Wasserstoff bei
Temperaturen zwischen 200 und 1000C durchführen, beispielsweise mittels Zink und
Eisessig bei Temperaturen zwischen 30° und 500C.
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Bedeutet R1 in einer Verbindung der allgemeinen Formel VI eine Nitrogruppe,
so wird diese bei der Umsetzung mitreduziert.' 4.- Zur Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in der R1 keine Nitro-, Amino- oder Cyangruppe, R4 keinen
Hydroxyalkylrest oder Hydroxyphenylrest und R3 ein Wasserstoffatom darstellen: Umsetzung
einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VII,
in der R2 wie eingangs definiert ist, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom und Hal
ein Brom- oder Jodatom darstellen, mit einem Succinimid der allgemeinen Formel VIII,
in der R3' mit Ausnahme eines Hydroxyalkyl- und Hydroxyphenylrestes
die für R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.
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Die Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Benzol oder deren Gemischen und.bei Temperaturen zwischen -10° und 70 C,
vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und Raumtemperatur, durchgeführt. Bei
der Umsetzung kann es von Vorteil sein, wenn diese unter einem Schutzgas wie zum
Beispiel unter Stickstoff durchgefithrt wird.
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5. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R3 und Rq Wasserstoffatome darstellen: Partielle Verseifung einer Verbindung der
allgemeinen Formel IX,
in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind.
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Die partielle Verseiung erfolgt hydrolytisch in Gegenwart von Alkalien
oder Säuren in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in Dioxan, Tetrahydrofuran oder
Salzsäure, und bei Temperaturen zwischen 0 und der Siedetemperatur des verwendeten
Lösungsmittels; hesonders vorteilhaft wird diese jedoch in Gegenwart von konzentrierter
Salzsäure durchgefilhrt.
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6. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 die Aminogruppe darstellt: Tvedul-tion einer Verbindung der allgemeinen Formel
X,
in der R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind.
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Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mittels katalytisch aktiviertem
Wasserstoff in einem Lösungsmittel, zum Beispiel in Methanol, Essigester oder Dioxan,
beispielsweise bei Raumtemperatur und bei einem Wasserstoffdruck von 1 - 100 Atmosphären.
Hierbei kommen als Katalysatoren zum Beispiel Raney-Nickel, Raney-Kobalt oder Palladium/Tierkohle
in Betracht.
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7. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 keine Aminogruppe darstellt: Acylierung eines Biphenyls der allgemeinen Formel
XI,
-in der R2 wie oben definiert ist und R1 ?fl ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
die Nitril oder Cyangruppe bedeutet, mit einem Halogenid eines Bernsteinsäuremonoamids
der allgemeinen Formel XII,
in der R311 und R4', die gleich oder verschieden sein können,
gegebener.
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falls durch eine niedere .alkoxygruppe substituierte Alkylreste mit
1 - 5 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, welche durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-,
niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sind, oder R3 1 und R4' zusammen mit
dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten
Pyrrolidino-, Piperidino-, lorpholino-,oder Piperazinorest und flal ein Chlor- oder
Bromatom bedeuten, in Gegenwart von Lewis-Säuren.
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Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen zwischen -20°
und + 80°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 0 und 20°C ; als Lösungsmittel
können die für derartige Reaktionen übliche Lösungsmittel verwendet werden, z. B.
Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Äthylenchlorid,
Trichloräthylen oder Tetrachloräthylen.
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Als Lewis-Säuren kommen beispielsweise wasserfreies Aluminiumchlorid,
Bortrifluorid, Zinn-tetrachlorid, Eisen-III-chlorid oder Zinkchlorid in Betracht.
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Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese
einen basischen Rest enthalten, können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder
organischen Säure übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure,
Adipins,iure, Fumarsäure oder Maleinsäure in Betracht.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten 5-(4-Riphenylyl)-2(3H)-furanone
der allgemeinen Formel II erhält man durch Umsetzung von entsprechenden 4-(-iphenylyl)-4-oxo-buttersuren,
welche ihrerseits durch Friedel-Crafts-Acylierung von entsprechenden Biphenylen
mit Bernsteinsäurenanhydrid erhältlich sind, mit einen dehydratisierenden mittel,
zum Beispiel Essigsäureanhydrid, bei 80° - 1000C.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält man ebenfalls aus
den entsprechenden 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäuren durch anschließende Veresterung
bzw. Umsetzung mit einem entsprechenden Säurehalogenid.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und X erhält man durch
Friedel-Crafts-Acylierung eines entsprechenden Biphenyls mit Maleinsäureanhydrid
bzw. mit Bernsteinsäureanhydrid und anschließende Überführung der erhaltenen Säure
in ihr entsprechendes Amid.
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Eine Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VII erhält man aus
einem entsprechenden Biphenyl durch Umsetzung mit Magnesium-Spänen.
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Eine Verbindung der allgemeinen Formel IX erhält man beispielsweise
durch Umsetzung von einem Biphenyl mit einem 3-Brom-propionylhalogenid nach Friedel-Crafts
und anschließende Umsetzung mit einem Alkalicyanid.
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Die oben verwendeten Biphenyle lassen sich beispielsweise aus den
entsprechenden Phenyldiazoniumsalzen durch Umsetzung mit Benzol bzw. einem Halogenbenzol
oder aus den entsprechenden Anilinen mit Benzol bzw. einem Halogenbenzol in Gegenwart
eines Salpetrigsäureesters herstellen.
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Wie bereits eingangs erwähnt besitzen die Verbindungen der allgemeinen
Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie wirken insbesondere gut antiphlogistisch.
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Die Prüfung auf die antiphlogistische Wirkung erfolgte nach den von
Hillebrecht (Arzneimittelforschung 4, 607 - 614 (1954)) und von Winter et al. (Proc.
Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 - 547 (1962)) beschriebenen Methoden, wobei die Auswertung
nach der von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy and Appl. Immun. 12, 89 bis
97 (1958)) angegebenen Methode vorgenommen wurde.
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Folgende Verbindungen weisen eine besonders gute antiphiogistische
Wirkung auf: 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-dimethylamid 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid
4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-b-uttersäurepropylamid 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid
4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureäthylamid
Die nachfolgenden
Beispiele beschreiben die STerstellung einiger Ausgangsverbindungen: Beispiel A
5-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon 28,8 g (0,1 Mol) 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure
erhitzt man mit 30 ml Essigsäureanhydrid 4 Stunden unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre
im siedenden Wasserbad. Nach dem Abkühlen fügt man O0 ml Äther zu und saugt die
entstandenen Kristalle ab. Das L'acton schmilzt nach der Umkristallisation aus Essigester/Cyclohexan
bei 125 - 1260C.
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Ausbeute: 82 % der Theorie In derselben Weisen wurden erhalten: 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon
Hergestellt aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure.
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Ausbeute: 63 % der Theorie, F.: 142 - 1430C 5-(4-Biphenylyl)-2(3H-furanon
Hergestellt aus 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure.
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Ausbeute: 74 % der Theorie, F.: 190 - 191°C 5-(2'-Brom-4-biphenylyl)-2-(3H)-furanon
Hergestellt aus 4-(2'-Brom-4-biphenylyl)-4-oxo-huttersäure.
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Ausbeute: 74 % der Theorie, F. : 112 - 114°C 5-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon
Hergestellt aus 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure.
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Ausbeute: 93 % der Theorie, F.: 204 - 205°C 5-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-2-(3H)-furanon
Hergestellt aus 4-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure.
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Ausbeute: 92 M der Theorie, F.: 180 - 182° C
5-(2'-Cyan-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon
Hergestellt aus 4-(2'-Cyan-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure F.: 197 - 1980C 5-(2'
,3'-Dichlor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon Hergestellt aus 4-(2' ,3'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure.
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Ausbeute: 79 % der Theorie, F.: 185 - 1860C Beispiel B 5-(2'-Nitro-biphenylyl)-2(3H)-furanon
Man erwärmt unter Stickstoff 100 g (0,335 Mol) 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure
mit 80 ml (0,85 Mol) Acetanhydrid drei Stunden im ölbad auf 1000C. Die entstandene
Suspension wird bei etwa 60°C mit 150 ml Diisopropyläther versetzt, in Eiswasser
gekühlt und abgesaugt. Der Niederschlag wird mit Äther gewaschen und aus Äthylenchlorid/Cyclohexan
(1:1) umkristallisiert.
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Man erhält 5-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon als kristallines
Produkt vom F. 150 - 1510 (Ausbeute: 90 % der Theorie).
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid 25 g (0,098 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon
werden mit 300 ml 30 %igem Ammoniak 30 Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt,
wobei man Ammoniak in das Reaktionsgemisch einleitet.
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Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert.
Man erhält Kristalle des 4-(2v-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamids vom F.
150 - 1510C in einer Ausbeute von 97 % der Theorie.
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Beispiel 2 4-(2'-Brom-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Hergestellt
analog Beispiel 1 aus 5-(2'-Brom-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und Ammoniak in einer
Ausbeute von 55 % der Theorie.
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F.: 175°C.
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Beispiel 3 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Hergestellt analog
Beispiel 1 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanon und Ammoniak in einer Ausbeute von
63,5 % der Theorie.
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F.: 198°C.
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Beispiel 4 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid 12,7 g
(0,05 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon werden in einem Autoklaven mit
100 ml 30 %igem Ammoniak eine Stunde lang auf 80°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird
abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Den getrockneten Nutschenrückstand kristallisiert
man aus Essigester unter Zusatz von Aktivkohle um.
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Man erhält so das Amid vorn F. 149 - 1500C in einer Ausbeute von 61
% der Theorie.
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Beispiel 5 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-butters--ure-athylatid
und 1-Äthyl-5-(2'-fluor-4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon lan erwärmt 10 ,
(0,04 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon mit 100 ml 50 %igen wasserigem
p.thylanin 3 Stunden auf 50 - 60°C
unter Rühren. Nach dieser Zeit
verdünnt man mit Wasser, nimmt das.
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abgeschiedene öl in einem Gemisch aus Äther und Essigester auf, trennt
die Lösungsmittelschicht ab und wäscht sie mit Wasser ITach dem Abdestillieren des
Lösungsmittels verbleibt ein fester Rückstand, der aus dem oben genannten Amid und
dem oben genannten Pyrrolidinon besteht.
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Zur Trennung der beiden Verbindungen werden 6 g dieses Gemisches in
einem Gemisch aus 80 Teilen Benzol und 20 Teilen Aceton gelöst und an einer Säule,
welche mit 500 g Kieselgel (neutral) gefüllt ist, chromatographiert.
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Als 1. Fraktion erhält man das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxobuttersäure-äthylamid,
das aus Essigester/Cyclohexan umlcristallisiert wird und bei 110°C schmilzt.
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Ausbeute: 2,4 g.
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Als 2. Fraktion, welche durch weiteres Eluieren mit einem Gemisch
aus 75 Teilen Benzol und 25 Teilen Aceton erhalten wird, erhält man das 1-Äthyl-5-(2'fluor-4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon,
das nach der Umkristallisation aus Essigester bei 160 - 161 0C schmilzt.
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Ausbeute: 0,8 g.
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Beispiel 6 4- ( 2 '-Fluor-4-biphenylyl ) - 4 -oxo-b uttersYure-athy
larni d und 1-Äthyl-5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon Xan rührt
5 g (0,02 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl-2(3H)-furanon und 9 g (0,2 Mol) Äthylamin
in 50 ml Tetrahydrofuran (oder in 50 ml Diitiethylformamid) bei 200C 2 Stunden lang,
tr:4gt dann in 290 ml Wasser ein und saugt den kristallinen !iederschlaz, ab, den
man mit Wasser wäscht.
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Der Niederschlag - 3,5 g (bzw. 4,0 g) - besteht aus einem Gemisch
von
4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäu.re-äthylamid und 1-Sithyl-5-(2'-fluor-4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon.
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Die Trennung der beiden Verbindungen erfolgt in derselben Weise wie
im Beispiel 5 beschrieben.
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Beispiel 7 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-äthylamid und
1-Äthyl-5-(2'-fluor-4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon Man erwärmt 5 g (0,02
Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und 9 g (0,2 Mol) Athylamin in 150
ml Ather 2 Stunden unter Rückfluß und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Der
Rückstand besteht aus 3,5 g eines Gemisches von 4-(2'-Fluor-4-blphenylyl)-4-oxo-buttersäure-äthylamid
und 10Äthyl-5-(2'-fluor-4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon.
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Die Trennung der beiden Verbindungen erfolgt in derselben Weise wie
in Beispiel 5 beschrieben.
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Reisniel R 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersKtlre-athylamid
und 1-Athyl-5-(2'-fluor-4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon an rührt 5 g (0,02
Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und 20 ml 50 %iges wässeriges Athylamin
in 150 ml Ether 10 Stunden lang bei 200C, destilliert anschließend das Lösungsmittel
ab und erhält als Rückstand 4 g eines Gemisches aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-äthylamid
und 1-Äthyl-5-(2'-fluor-4-biphenylyl)-5-hydroxy-2-pyrrolidinon, das in derselben
preise wie in I;eispiel 5 beschrieben getrennt wird.
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Beispiel 9 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-proDylamid
Man fügt unter Rühren zu 200 ml einer 25 Zigen wässerigen Propylaminlösung 10,0
g (0,04 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und erwärmt das Reaktionsgemisch
15 Minuten auf 500C. Der dabei gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und zweimal aus Essigester/Cyclohexan umkristallisiert.
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Man erhält das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersaure-propylamid
vom F. 114 - 1150C in einer Ausbeute von 8,5 g (68 % der Theorie).
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Beispiel 10 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-isopropylamid
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und 25
%iger wässriger Isopropylaminlösung in 45 %iger Ausbeute.
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F.: 1320C.
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Beispiel 11 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersSure-propylamid
0.
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Man rührt bei 20 C 3,8 g (0,015 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon
und 1,8 g (O,03 t.lol) Propylamin in 50 ml Dioxan 4 Stunden lang, destilliert dann
das Lösungsriittel ab und kristallisiert den verbleibenden Rückstand aus Essigester/Cyclohexan
um.
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Man erhält das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-propylamid
vom F. 114 - 1150C in einer Ausbeute von 397 g (78,8 % der Theorie).
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Dasselbe Ergebnis erzielt man bei Verwendung von Tetrahydrofuran als
Lösungsmittel.
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Beispiel 12 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-pyrrolidid Hergestellt
analog Beispiel 9 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanon und 50 %iger wässriger Pyrrolidinlösung
in 30 %iger Ausbeute.
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F.: 110 - 111°C.
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Beispiel 13 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-äthylamid Hergestellt
analog Beispiel 9 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanon und 12,5 %iger wässriger Äthylaminlösung
in 38 %iger Ausbeute.
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F.: 161 - 162°C Beispiel 14 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-dimethylamid
Hergestellt analog Beispiel 9 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)ifuranon und 40 %iger wässriger
Dimethylaminlösung in 47 %iger Ausbeute.
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F.: 125 - 126°C.
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Beispiel 15 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-propylamid Hergestellt
analog Beispiel 9 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3T)-furanon und 50 d;3iger wässriger n-Propylaminlösung
in 52 %iger Ausbeute.
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F.: 157 - 1580C.
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Beispiel 16 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersaure-isopropylamid Hergestellt
analog Beispiel 9 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3!! uranon
und 50 %iger
wässriger Isopropylaminlösung in 41 einer Ausbeute.
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F.: 151 - 1520C.
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Beispiel 17 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-propylamid
3,8 g (0,015 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-(3H)-furanon und 1,8 g (0,03 Mol)
Propylamin in 100 ml Isopropanol bzw. Dimethylformamid rührt man 4 Stunden lang
bei 20°C, trägt dann das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser ein und extrahiert mit
Essigester.
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Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann
vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird aus Essigester/Cyclohexan
umkristallisiert.
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Man erhält das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäurepropylamid
vom F. 113°C in einer Ausbeute von 2,2 g (46,8 % der Theorie).
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Beispiel 18 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-propylamid
3,8 g (0,015 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2)(3H)-furanon und 1>8 g (0,03 Mol)
Propylamin in 150 ml Äther erhitzt man 4 Stunden unter Rückfluß und dampft zur Trockne
ein. Den verbleibenden Rückstand kristallisiert man aus Essigester/Cyclohexan um,
wobei man 2,2 g des oben genannten Amids vom F. 114°C erhält.
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Beispiel 19 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-propylamid
3,8 g (0,015 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und 1,8 g (0,03 Mol) Propylamin
erden in 250 ril Cyclohexan 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die heiße Lösung gießt
man von etwas schmierigem Niederschlag ab, läßt abkühlen, saugt das auskristallisierte
Produkt ab und wäscht mit Äther nach.
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Das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-propylamid vom F.
1130C wird so in eier Ausbeute von 2,6 g (55,4 % der Theorie) erhalten.
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Beispiel 20 4-(2'-Fluor-4-binhenylgl)-4-oxo-buttersäure-d.imethylamid
1257 g (0,05 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon werden mit 150 ml 40 finger
Dimethylaminlösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach saugt man ab, wäscht
die feste Substanz mit Wasser nach und löst, sie in Essigester. Der nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert.
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Man erhält 8 g farblose Kristalle vom F. 87 - 88°C.
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Beispiel 21 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-diäthylamid
Man rührt ein Gemisch aus 3,8 g (0,015 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(311)-furanon
und 1>1 g (0,015 Mol) Diäthylamin in 150 ml Cyclohexan 24 Stunden bei Raumtemperatur,
gießt dann die Lösung von einem dunklen Niederschlag ab, schüttelt sie mit Wasser
durch, trocknet sie über Natriumsulfat und engt auf 50 nl ein.
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Die beim Abkühlen abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt, mit wenig
Cyclohexan gewaschen und in ein Glasschälchen übergeführt.
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Nach kurzer Zeit verflüssigt sich die feste Substanz und erstarrt
beim Reiben mit einem Glasstab erneut.
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Aan erhalt so das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäurediäthylamid
vom F. 530C in einer Ausbeute von 1,2 g (24,5 % der Theorie).
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Beispiel 22 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(4-hydroxy-phenyl)-amid
Man erhitzt unter Rohren il,8 g (0,05 Mol) 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanon in 150
ml Benzol mit 10,9 g (0,1 Mol) 4-Aminophenol 8 Stunden unter Rückfluß. Nach dem
Abkühlen-saugt man den Nieder schlag ab. Der Nutschenrückstand wird nun mit 15 %iger
Salzsäure zur Entfernung von überschüssigem 4-Aminophenol verrührt, abgesaugt, mit
Wasser mehrmals gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
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Man erhält das 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(4-hydroxyphenyl)-amid
vom F. 191 - 1920C in einer Ausbeute von 5>5 g (32 % der Theorie).
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Beispiel 23 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(4-hydroxyphenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3)-furanon und 4-Aminophenol
in einer Ausbeute von 38 ß der Theorie.
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F.: 178 - 180°C.
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Beispiel 24 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(3-trifluormethyl-phenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 22 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanon und 3-Amino-benzotrifluorid
in einer Ausbeute von 30 % der Theorie.
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F.: 174 - 176 0C
Beispiel 25 4-(4-Biphenyl; 4 oxo-buttersäure-(4-§thoxyphenyl)-amid
Man erhitzt unter Rühren 9,4 g (0,04 Mol) 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanon in 100
ml Toluol mit 5,48 g (0,04 Mol) p-Phenetidin 1 1/2 Stunden unter Rückfluß. Nach
dem Abktihlen saugt man den gebildeten Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus
Ethanol um.
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Man erhält das 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(4-äthoxyphenyl
amid vom F. 181 - 1820C in einer Ausbeute von 8,5 g (53,6 der Theorie).
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Beispiel 26 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-piperidid
Hergestellt analog Beispiel 25 aus 5-(21-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H-furanon und Piperidin
in einer Ausbeute von 60 % der Theorie.
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F.: 83 - 85°C Beispiel 27 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(2-tolyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 25 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanon und o-Toluidin
in einer Ausbeute von 62 % der Theorie.
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F.: 170 - 171°C.
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Beispiel 28 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(2-hydroxyphenyl)-amid
Man erhitzt unter Rühren 9,4 g (0,04 Mol) 5-(4-Piphenylyl)-2(3H) furanon in 100
ml o-Dichlorbenzol Zeit 4,3 g (0,04 tol) o-Aminophenol eine Stunde bei 140°C in
Ölbad. Nach den. thkilhlen saugt man
iden gebildeten Niederschlag
ab und wäscht ihn gut mit über aus.
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Nach der Umkristallisation aus Ethanol erhält man das 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(2-hydroxyphenyl)-amid
vom F. 191°C in einer Ausbeute von 3,5 g (25,4 , der Theorie).
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Beispiel 29 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(4-äthoxyphenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 25 aus 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und p-Phenetidin
in einer Ausbeute von 83,4 % der Theorie.
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F.: 158 - 160°C Beispiel 30 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-morpholid
Hergestellt analog Beispiel 25 aus 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und Morpholin
in einer Ausbeute von 84,4 % der Theorie.
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F.: 121 - 122°C Beispiel 51 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(2-hydroxy-äthyl)-amid
Zu einer Suspension von 20,8 g (0,082 Mol) 5-<21-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon
in 100 ml trocltenem Benzol wird eine Lösung von 12,2 g (0,2 Mol) 2-Aminoäthanol
in 70 nl trockenen Benzol rasch eingetropft. Nach zweistündigen Rühren bei 200C
erwOrmt man 4-Stunden auf 80°C. Man entfernt überschüssiges Amin durch Einengen
im Vakuum und anschließende Behandlung der Methylenchlorid-Lösung mit verdünnter
Salzsäure. Das neutrale Reaktionsprodukt wird aus Essigester/Cyclohexan umkristallisiert
Dabei erhält man das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(2-hy droxyäthyl)-amid
vom F. 109 - 110°C (Ausbeute: 61 g der Theorie).
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Beispiel 32 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(3-äthoxypropyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon und 3-Äthoxy-propylamin
in einer Ausbeute von 58 s der Theorie.
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F.: 75 - 75,5°C (aus Cyclohexan).
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Beispiel 3 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersSure-n-butylamid
18 g (0,070 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenyloyl)-2(3H)-furanon werden in 100 ml trockenem
Benzol suspendiert und bei Raumtemperatur mit 14,7 g (0,2 Mol) n-Butylamin versetzt.
Man rührt weitere 24 Stunden bei ca. 200C, bringt das Gemisch im Vakuum zur Trockne
und kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um. Man erhält 4-t2R-Fluor-4-biPhenYlyl)-4-oxo-buttersdure-n-butylamid
in farblosen Kristallen vom F. 114 - 114,5°C (Ausbeute: 75 % der Theorie).
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Beispiel 4 4-(2'-flitro-4-biphenylyl)-4-oxo-butterskure-nethylamid
Ein Gemisch von 15,0 g (0,048 Mol) 4-(2'-rtitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-methylester,
14,2 g wässriger Methylaminlösung (35 fig; ca. 0,16 Mol) und 40 ml ethanol wird
erwärmt und unter Rühren LI Stunden am Rückfluß erhalten. Man fügt noch 7,1 g Methylaminlösung
(ca. O,OR Mol) zu, kocht weitere 2 Stunden und bringt das Reaktionsgemisch zur Trockne.
Der Bückstand wird in Benzol und Wasser aufgenommen. Man wäscht und trocknet die
organische Phase, engt die Lösung ein, kristallisiert den Rückstand aus Essigester
um und erhält 4-(2'-itro-4-biphenylyl)-4-oxobuttersäure-methylamid vom F. 180 -
181°C (Zersetzung) (Ausbeute: 43 % der Theorie).
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Beispiel 35 4-(2'-Nitro-4-biphenyl)-4-oxo-buttersäureamid Durch eine
Suspension von 35,2 g (0,125 Mol) 5-(2'-itro-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon in 600
ml trockenem Benzol leitet man unter Rühren bei etwa + 5°C bis zur Sättigung einen
Ammoniakstrom. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, erwärmt das Gemisch
2 Stunden auf 600C und filtriert die Fällung ab. Durch Umkristallisieren aus Essigester
erhält man 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid vom F. 164 - 165°C. (Ausbeute
: 65 % der Theorie).
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Beispiel 26 4-(2' -Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-propylamid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus 17,0 g (0,06 Mol) 5-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon
und 12,0 g (0,2 Mol) n-Propylamin in absolutem Benzol in einer Ausbeute von 73 %
der Theorie.
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F.: 98 - 99°C Beispiel 37 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-N-(2-hydroxyäthyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 31 aus 17,0 g (0,06 Mol) 5-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon
und 12,2 g (0,2 Mol) 2-Aminoäthanol in absolutem Benzol in einer Ausbeute von 69
% der Theorie.
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F.: 900C Beispiel 38 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-dimethylamid
17 g (0,06 Mol) 5-(2'-Nitro-4-biphenyolyl)-2(3H)-furanon werden mit 100 ml 40 %igem
wässrigem Dimethylamin 7 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Man
erwärmt 2 Stunden auf 50°C, kühlt ab, versetzt mit 200 ml Wasser und stellt die
Lösung mit verdünnter Salzsäure neutral. Nach Zusatz von Äther fällt ein fester
Niederschlag' aus, der aus Essigester umkristallisiert wird. Man erhält 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-dimethylamid
vom F. 111 -112°C in einer Ausboute von 82 % der Theorie.
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Beispiel 39 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-isopropylamid
13,6 g (0,05 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure (F.: 163 - 165°C)
werden in 80 ml Tetrahydrofuran durch Zugabe von 5,2 g (0,05 Mol) Triäthylamin in
Lösung gebracht. Dazu gibt man bei -20° bis -300C (Aceton-Trockeneiskühlung) tropfenweise
5,4 g (0,05 Mol) Chlorameisensäureäthylester. Nachdem man 15 slinuten bei derselben
Temperatur geflihrt hat, tropft man 3,6 g (0,05 Mol) Isopropylamin zu. Man rührt
nun 3 Stunden bei Raumtemperatur, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ah und versetzt
den Rückstand mit verdllnnter Salzsäure. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt und
zweimal aus Isopropanol umkristallisiert.
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Ausbeute: 8,8 e (56 g der Theorie) F.: 129 - 131 0C Beispiel 40 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid
Fine Lösung von 0,05 ol 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäue-benzoesäureanhydrid
in 150 ml trockenen Tetrahydrofuran und 25 ril trockenen Benzol wird unter Rühren
bei ca. +5°C mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Man läßt über flach stehen, erwärmt
1/2 Stunde auf 600C, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und wäscht ihn mit
Äther. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert; man erhält 4-(2-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxobuttersäureamid
vom F. 164 - 1650C (Zers.).
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(Ausbeute: 34 % der Theorie).
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Das gemischte Anhydrid wird durch Umsetzung von 15 g (0,05 Mol) 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure
in Tetrahydrofuran mit einer benzolischen Lösung von 7 g (0,05 Mol) Benzoylchlorid
und 5,05 g (0,06 Mol) Triäthylamin bei 0°C bis 5°C hergestellt Beispiel 41 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-methylamid
Man erhitzt 8,4 g (0,03 Mol) 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureäthylester (F.: 100
- 1010C) in 50 ml Methanol mit 50 ml 35 %igem Methylamin 2 Stunden unter Rückfluß,
destilliert dann das Lösungsmittel ab, versetzt den verbleibenden Rückstand mit
Wasser, saugt ab, wäscht den Nutschenrückstand mit Wasser gut aus und kristallisiert
ihn aus Methanol um.
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Man erhält das farblose 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-methylamid
vom F. 180 - 181 C in 69 zeiger Ausbeute.
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Beispiel 42 4-(2'-Fluor-4-biphellylyl)-4-oxo-buttérsSure-Sthylanid
Hergestellt analog Beispiel 20 aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureäthylester
(F.: 56 - 580C) mit Ethylamin in 60 einer Ausbeute.
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F.: 1100C Beispiel 43 4- (2' -Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-uttersäure-n-propylarriid
a) 11(2' -Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure-n-propylamid 59,5 g (0,22 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure
(F.: 167°C) werden in 330 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren
tropfenweise mit 22,3 g (0,22 Mol) Triathylamin versetzt. Num werden in die auf
-20°C bis -30°C gekühlte
Lösung 23,9 g (0,22 Mol) Chlorameisensäureäthylester
eingetropft. Nach 15 Minuten Rühren bei dieser Temperatur setzt man 13,0 g (0,22
Mol) n-Propylamin langsam zu, rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur und läßt über Nacht
stehen. Zur Aufarbeitung destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab und verteilt
den Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Essigester. Die Essigesterphase
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus 100 ml
Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhält 35,0 g (51 % der Theorie) vom
F. 132 1340C.
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b) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-n-propylamid 3,1 g
4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure-n-propylamid (F.: 132 - 1340C) werden
in 50 ml Essigester gelöst und bei Raumtemperatur und unter 5 at Wasserstoffdruck
in Gegenwart von Raney-Hickel hydriert.
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Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird filtriert und das Filtrat
im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus 20 ml Tetrachlorkohlenstoff
umkristallisiert.
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Ausbeute 2,2 g ( 70 % der Theorie) F.: 1150C.
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Beispiel 44 4-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-n-propylamid
Man löst 5 g (0,0138 Mol) 4-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxocrotonsäure-n-propylamid
vom F. 172 - 1740C in 50 ml Essigester und hydriert bei 5 at Wasserstoffdurck und
bei Raumtemperatur in Gegenwart von Raney-llickel. Mach beendeter Aufnahne der berechneten
Menge Wasserstoff wird filtriert und die Essigesterlösung eingedampft. Der kirstalline
Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
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Man erhält das 4-(2',4'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-npropylanid
vor F. 113 - 114°C in einer Ausbeute von 3,5 g (70 % der Theorie).
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Beispiel 45 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-isopropylamid
1,5 g 4-(2g-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-crotonsäure-isopropylamid [F.: 152 - 154°C
(aus Benzol)] werden in 15 ml Eisessig bei 40°C gelöst und unter Rühren mit 1,5
g Zinkstaub versetzt. Mach 10 Minuten wird vom Zink abgesaugt und der Rückstand
mit 5 ml heißem Eisessig nachgewaschen. Das Filtrat wird mit 25 ml 1 n Salzsäure
versetzt. Das ausgefallene Produkt kristallisierte man aus 20 ml Isopropanol um.
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Ausbeute: 0,8 g (53 g der Theorie) F.: 130 - 1320C.
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Beispiel 46 4-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Man leitet
unter Rühren bei Raumtemperatur in eine Suspension von 13,5 ; (0,05 Mol) 5-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon
in 150m1 Benzol/Dioxan (1:1) 3 Stunden Ammoniak ein, wobei nach einiger Zeit vorübergehende
Lösung eintritt. Anschließend erhitzt man unter weiterem Einleiten. von Ammoniak
30 Minuten unter Rückfluß und saugt den gebildeten Niederschlag ab.
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Man erhält das 4-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid nach
der Umkristallisation aus Äthanol als farblose Substanz vom F. 194°C in einer Ausbeute
von 10 g (70 % der Theorie).
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Beispiel 47 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Man leitet
bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Suspension von 12,7 g (0,05 Mol) 5-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon
in 150 ml Dioxan und 50 ml Benzol Arr!monialsras ein. unter weiterem Einleiten von
Ammoniak wird die Temperatur 2 Stunden lanJ
auf 50 - 600C und anschließend
1 Stunde auf 80 0 90°C gehalten.
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Nach dem Abkühlen saugt man den Niederschlag ab, löst ihn in Methanol,
filtriert über Aktivkohle und setzt zum Filtrat das gleiche Volumen Wasser zu. Der
gebildete Niederschlag wird abgesaugt.
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Das so erhaltene 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid schmilzt
bei 193 - 1940C. Die Ausbeute betfligt 6 g (44,3 der Theorie).
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Beispiel 48 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(3-chlorphenyl)-amid
Hergestellt analog Beispiel 25 aus 5-(4-Biphenylyl)-2(3H)-furanon und m-Chloranilin
durch 9-stündiges Erhitzen in Toluol unter Rückfluß in einer Ausbeute von 64 % der
Theorie.
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F.: 191 - 1920C Beispiel 49 4-(2'-Fluor-4-biphenyl)-4-oxo-buttersäure-N-methylpiperazid
Man tropft unter Rühren 10,0 g (0,1 lol) N-Methyl-piperazin zu einer Lösung von
12,7 g (0,05 Mol) 5-(2'-Fluor-4-binhenylyl)-2(3H)-furanon in 200 ml Tetrahydrofuran
und erwärmt nach beendigter Zugabe 3 Stunden lang auf 500C, destilliert darein das
Lösungsmittel ab und nimmt den zurückbleibenden öligen Rückstand in 500 ml Äther/Benzol
(1:1) auf. Diese Lösung wird 2 mal nit Wasser gewaschen. Anschließend extrahiert
man sie 2 mal mit je 250 ml 15 %iger Salzsäure und bringt dann die salzsaure wässrige
Lösung durch Zugabe von 10 finger Natronlauge auf pH8,0. Das dabei ausgefallene
Öl erstarrt nach kurzer Zeit kristallin und wird aus Cyclohexan unkristallisiert.
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dan erhält das 4-2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-N-methylpiperazid
von F. 103 - 104°C in einer Ausbeute von 55 der Theorie.
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Beispiel 50 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid a) 2'-Fluor-4-(ß-brom-propionyl)-biphenyl
In ein Gemisch von 103 g (0,6 Mol) 2-Fluorbiphenyl und 238 g (1,8 Mol) Aluminiumchlorid
in 1200 nl Äthylenchlorid tropft man unter Rühren bei 0°C bis 5°C 102,5 g (0,6 Mol)
3-Brompropionylchlorid. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rohren bei Raumtempertur
noch 3 Stunden fort; trägt dann das Reaktionsgemisch in Eis und Salzsäure ein, trennt
die organische Phase ab, wäscht sie zweimal mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel
ab. Der verbleibende Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.
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Man erhält so 130 g 2'-luor-4-(ß-brompropionyl)-biphenyl vom F. 102
- 103°C.
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b) 4-(2'-Fluor-4-bipyhenylyl)-4-oxo-butyronitril Man fügt zu einer
Lösung von 15,35 g (0,05 'lol) 2'-Fluor-4-(ß-brom-propionyl)-biphenyl in 125 ml
Dimethylformamid unter Rühren 6,5 g (0,1 Mol) kaliumcyanid und erwärmt 5 Stunden
auf 65°C.
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Nach dieser Zeit trägt man das Reaktionsgemisch in 600 ml Wasser
ein, saugt den ausgefallenen lTiederschlag ab und kristallisiert ihn-aus Äthanol
um.
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Es, werden 5 g 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-butyronitril vom F.
136 - 13700 erhalten.
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c) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Man erhitzt unter
Rühren 2,5 g (0,01 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-butyronitril mit 150 ml
konz. Salzsäure 2 Stundcn am Riickfluß. Nach dieser Zeit verdünnt man nit 500 ml
Wasser, saugt den Niederschlag ab und löst ihn in 500 ml Äther.
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Die Ätherlösung wird zuerst mit 10 %igem Ammoniak und dann mit Wasser
geschüttelt, die organische Phase getrocknet und von
Lösungsmittel
befreit. Der verbleibende Rückstand wird aus Essigester umkristallisiert.
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Man erhält das 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid vom
F. 150-1510C in einer Ausbeute von 1,8 g (66,4 % der Theorie).
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Beispiel 51 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-propylamid Zu einem
Grignardreagenz, hergestellt aus 1,88 g (0,0775 Mol) Magnesiumpulver und 16,8 g
(0,072 Mol) 4-Brom-biphenyl in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran, tropft man unter
Rohren und Kühlen bei 0° bis 50C 4,25 g (0,03 Mol) N-Propyl-succinimid, gelöst in
100 ml absolutem Tetrahydrofuran.
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Nach beendigter Zugabe rührt man 24 Stunden bei Raumtemperatur, trägt
die Reaktionsmischung in 900 ml Eiswasser ein und fügt 50 ml Eisessig zu. Die dabei
ausfallende halbfeste Masse saugt nan ab und löst sie in einem Gemisch von Essigester/Äther
(1:1). Die Essigester/Äther-Lösung filtriert man ber Aktivkohle und destilliert
das Lösungsmittel ab. Zur weiteren Reinigung kocht man den verbleibenden RUckstand
mit 300 ml Cyclohexan auf und filtriert heiß vom Ungelösten ab. Anschließend wird
der Filterrückstand aus 100 ml Essigester umkristallisiert.
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4an erhält das 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäurepropylamid vom.
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F. 159 - 160°C in einer Ausbeute von 3,2 e (36,1 der Theorie).
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Beispiel 52 4-(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid 13,5 g
(0,045 Mol) 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid, gelöst in 500 ml Essigsäureäthylester,
werden mit 13 g Raneyflickel als Katalysator bei Raumtemperatur unter einer' Wasserstoffdruck
von 90 at hydriert. rtar. filtriert der Katalysator ab, ent die organische Phase
ein und nitrit den Rückstand in ether und verd
Unnter Salzsäure
auf. Aus den sauren Extrakten werden durch Versetzen mit Ammoniak 11,4 g des rohen
Reduktionsproduktes isoliert. Durch Unkristallisieren aus Äthylenchlorid erhält
man 4-(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid vom F. 145 - 146°C in 48 %iger
Ausbeute.
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Beispiel 5 40(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-N-n-propylamid
11,8 g (0,035 Mol) 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-N-n-propylamid in
250 ml Essigsäureäthylester werden mit 12 g Raney-flickel als Katalysator bei Raumtemperatur
und 3 at Wasserstoffdruck hydriert. Das Reduktionsprodukt wird wie im vorigen Beispiel
isoliert. Nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester erhält man 5,2 g (41
% der Theorie) an 4-(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-N-n-propylamid vom
F. 110°C.
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Beispiel 54 4-(2'-Cyan-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Hergestellt
analog Beispiel 1 aus 5-(2'-Cyan-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon, konz. Ammoniak und
unter Einleiten von Ammoniakgas in einer Ausbeute von 56 der Theorie.
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F.: 206 - 2070C (aus Dioxan) Beispiel 55 4-(2',3'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid
Man leitet in eine Lösung von 10,0 g (0,035 Mol) 5-(2',3'-Dichlor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon
in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran in der Siedehitze unter Rühren 5 Stunden lang
Ammoniakgas ein.
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Nach dieser Zeit kilhlt man das Reaktionsgemisch ab, saugt die ausgefallenen
Kristalle ab und kristallisiert sie aus Methanol um.
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Man erhält das 4-(2',3'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäurevom
vom F. 185 - 1860c (Zers.) in einer Ausbeute von 8,1 g .(72 s der Theorie).
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Beispiel 56 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-methylamid
Man leitet in eine Suspension von 20 g (0,08 Mol) 5-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon
in 300 ml Äther unter Rohren bei Raumtemperatur 15 Minuten lang Methylamin ein setzt
das Rühren noch 1 Stunde fort, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn
aus Cyclohexan/Essigester um.
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Man erhält 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure methylamid
vom F. 126 - 1280C in einer Ausbeute von 15 g (65,8 % der Theorie Beispiel 57 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersSure-dinethylamid
Zu einem Gemisch von 8,6 g (0,050 Mol) 2-Fluor-biphenyl in 100 ml trockenem Äthylenchlorid
und 20 g (0,15 Mol) Aluminiumchlorid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von
ca. 0,06 No Bernsteinsäure-monochlorid-dimethylamid (hergestellt aus 8,7 g (0;060
Mol) Thionylchlorid in Äthylenchlorid bei maximal 200C). Man rUhrt 5 Stunden bei
Raumtemperatur, gießt auf Fis und behandelt die organische Phase mit einer Lösung
von Kalimcarhonat. Die organische Lösung wird nach dem Trocknen eingeengt und der
erhaltene Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert. Dabei erhält man 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)
4¢oxo-buttersaure-dimethylamid vom F. 85 - 86°C in einer Ausbeute von 38 % der Theorie.
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Beispiel 58 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-p-äthoxy-anilid
Hergestellt analog Reispiel 36 aus 10 g (0,037 ?,tol) 5-(2'-Chlor-
4-biphenylyi)-2(3H)-£uranon
und 7,0 g (0,051 Mol) p-Phenetidin in Benzol Ausbeute: 38 % der Theorie, F.: 161°C
(aus Essigester).
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Beispiel 52 4-(2 t - Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-huttersäure-p-hydroxy-anilid
Hergestellt analog Beispiel 36 aus 16,2 g 5-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon
und 8,2 g (0,085 Mol) 4-Aminophenol in Toluol.
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Ausbeute: 72 % der Theorie F.: 1780C (aus Methanol).
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Beispiel 60 4-(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-dimethylamid
Hergestellt analog Beispiel 52 aus 13 g (0,040 Mol) 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-dimethylamid
durch katalytische Hydrierung mit Raney-Nickel in Essigester.
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Ausbeute: 73 % der Theorie, F.: 100 - 101 C (aus Essigester).
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Beispiel 61 4-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Hergestellt
analog Beispiel 1 aus 5-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-2(3H)-furanon (F.: 150-151°C) und
konz. Ammoniak unter Einleiten von Ammoniakgas.
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Ausbeute: 31 % der Theorie, F.: 163 - 16500 (Aceton/Äthylenchlorid=
10/3) Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 lassen sich zur pharmazeutischen
Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen
pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis
orz mg, vorzugsweise 100 - 300 mg, die Tagesdosis 100 - 1000 mg, vorzugsweise 150
- 600 mg.
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Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer
Zubereitungsformen.
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Beispiel Tabletten mit 200 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid
Zusammensetzung 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 200,0 mg Maisstärke 97,0 mg Polyvinylpyrrolidon
10,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 310,0 mg Herstellungsverfahren Die Mischung der
Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 14 %igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons
in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges
Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und
zu Tabletten verpreßt.
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Tablettengewicht: 310 mg Stempel: 10 mm, flach Beispiel II Dragées
mit 200 mg 40-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Zusammensetzung 1 Dragéekern
enthält : Wirksubstanz 200,0 mg Maisstärke 70,0 mg Gelatine 8,0 mg Talk 18, mg
Magnesiumstearat
4,0 mg 300,0 mg Herstellungsverfahren Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke
wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei.
45°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat
wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
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Kerngewicht: 300,0 mg Stempel: 10 mm, gewölbt Die Dragéekerne werden
nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker
und Talkum besteht.
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Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
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Drageegewicht: 580 mg Beisp1el~III Gelatine-Kapseln mit 200 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid
Zusammensetzung 1 Gelatine-Kapsel enthält: Wirksubstanz 200,0 mg Maisstärke 1900
mg Aerosil 6,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 400,0 mg Herstellungsverfahren Die Substanzen
werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.
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Kapselinhalt: 400 mg Beispiel IV Suppositorien mit 300 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid
Zusammensetzung 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 300,0 mg Suppositorienmasse (z.B.
Witepsol W 45) 1 450,0 mg 1 750,0 mg Herstellunsverfahren Die feinpulverisierte
Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und
auf 40°C abgekühlte Z§pfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 380C in leicht
vorgekühlte Formen gegossen.
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Zäpfchengewicht: 1,75 g Beispiel V Suspension mit 200 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid
pro 5 ml Zusammensetzung Wirksubstanz 4,0 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS)
0,02g Benzoesäure 0,1 g Natriumcyclamat 0,2 g Aerosil 1,0 g Polyvinylpyrrolidon
0,1 g Glycerin 25,0 g Grapefruit-Aroma 0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 itil
!
Herstellungsverfahren In dem auf 70°C erwärmten Wasser werden nacheinander DONSS,
Benzoesäure, Natriumcylamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und
Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators
die feinpulverisierte Wirksubstanz. AnschlieRend wird aromatisiert und mit Wasser
auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
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5 ml Suspension enthalten 200 mg Wirksubstanz.
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Beispiel VI Dragees mit lOOmg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid
Zusammensetzung Wirksubstanz 100,0 mg Miclhzucker 55,0 mg Maisstärke 42,0 mg Polyvinylpyrrolidon
2,0 mg Magnesiumstearat ' 1,0 mg 200,0 mg Herstellungsverfahren Die Mischung der
Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8 siegen wässrigen Lösung
des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals
durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat
gemischt und ,zu Dragéekernen verpreßt.
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Kerngewicht: 200 mg Stempel 8 mm, gewölbt Die so erhaltenen Dragéekerne
werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus
Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs.
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poliert.
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Dragéegewicht: 290 mg
Beispiel VII Suppositorien
mit lOOmg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid Zusammensetzung 1 Zäpfchen
enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1600,0 mg
1700,0 mg Herstellungsverfahren Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe
eines Eintauchhomogenisators in die geschmolæene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse
eingerührt. Die Masse wird bei 36°C in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen.
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Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel VIII Gelatine-Kapseln mit 100 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid
Zusammensetzung 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 100,0 mg maisstärke getr. 200,0 mg
300,0 mg Herstellungsverfahren Die, Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln
Größe 4 abgefüllt.
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Kapselinhalt : 300 mg
'Beispiel IX Suspension mit
50 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid pro 5 ml Zusammensetzung Wirksubstanz
1,0 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,01 g Benzoesäure 0,1 g Natriuncyclamat
0,2 g Veegum 0,5 g-Aerosil 0,5 g Polyvinylpyrrolidon Olycerin 10,0 g Bananen-Aroma
0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren In etwa 15 X der benötigten
Wassermenge werden nacheinander DONNS gelöst und der feinpulverisierte Wirkstoff
suspendiert. Das restliche Wasser wird auf 80°C erwärmt und Veegum sowie Aerosil
suspendiert. Danach löst man nacheinander Benzoesäure, sowie Polyvinylpyrrolidon
Natriumcyclamat das Glycerin zu. Die Lösung wird auf Raumtemperatur und fügt abgekühlt,
aromatisiert und die Wirkstoffsuspension eingerührt. Das fertige Präparat wird homogenisiert.
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5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirksubstanz.
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Beispiel X Tabletten mit 200 mg 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid
Zusannensetzung, Wirksub stanz 200,0 mg p-Äthoxy-acetanilid 200,0 mg Milchzucker
750 mg
Mais stärke 100,0 mg Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg Magnesiumstearat
5,0 mg 600,0 mg Herstellungsverfahren Analog Beispiel I.
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Tablettengewicht: 600 mg Stempel: .13 mm, flach