Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae GmbH, Biberach n/Riss (Repu¬ blika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu 4-(4-bifenylilo)-4-ketomaslowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych amidów kwasu 4-(4-bifenylilo)-4-keto- maslowego o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza attom wodoru luib chlorowca, grupe nitrylowa, nitrowa lufo aminowa, R2 oznacza aitoim wodoru luib chlorowca, R3 i R4 sa takie same luib rózne i oznaczaja ewentualnie podstawione grupa hydro¬ ksylowa lub nizsza grupe alkoksylowa grupy alki¬ lowe o 1—5 atomach wegla, lub grupy fenylowe ewentualnie podstawione atomem chlorowca, grupa trój fluorometylowa, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa, albo R3 i R4 ra¬ zem z atomem azotu oznaczaja ewentualnie pod¬ stawiona nizsza grupa alkilowa grupe pirolidy- nowa, piperydynowa, morfolinowa luib piperazy¬ nowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami nieorganicznymi lufo organicznymi w przypadku, gdy zwiazek o ogólnym wzorze 1 za¬ wiera grupe zasadowa. Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne, zwlaszcza dobre dzialanie przeciwzapale- niowe.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje 5-i(4^bifenylilo)-<3H)-furanonu-2 o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie.Reakcje te prowadzi sie skutecznie w srodowisku rozpuszczalnika, w temperaturze 0—160°C, ewen¬ tualnie w naczyniu cisnieniowym. Jako rozpusz- 10 15 20 25 30 czalnik stosuje sie wode, lub rozpuszczalniki mie¬ szajace sie z woda, takie jak metanol, izopropanol, dwumeitylaformamid dioksan lub jego mieszaniny.Mozna równiez stosowac eter lub weglowodory, takie jak cykloheksan, benzen, toluen, o^dwuchlo- robenzen lub nadmiar stosowanej jako reagent aminy o ogólnym wzorze 3. Reakcje prowadzic mozna takze bez rozpuszczalnika.Jesli reakcje prowadzi sie z amina o ogólnym wzorze 3, w którym R3 oznacza atom wodoru, a R4 oznacza ewentualnie podstawiona grupe hyidrofcsy- dowa lub nizsza grupa alkoksylowa grupe alkilo¬ wa o 1—3 atomach wegla, to otrzymuje sie odpo¬ wiedni zwiazek o ogólnym wzorze 1 lufo jego mie¬ szanine z l-alkilo^5-<4-bifenylilo)-5-hydroksypiro- lidynonem-2 o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, R2 i R4 imaja wyzej podane znaczenie.Tego rodzaju mieszaniny zwiazków o ogólnych wzorach 1 i 4 mozna ewentualnie rozdzielac w zna¬ ny sposób, np. na drodze chromatografii na zelu krzemionkowym.Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1, w przy¬ padku gdy zawieraja grupe zasadowa mozna ewen¬ tualnie w znany sposób przeksztalcic w ich farma¬ kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasa¬ mi nieorganicznymi lub organicznymi. Do kwasów takich zalicza sie np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, winowy, bursztynowy, cytry¬ nowy, adpinowy, fumarowy lufo maleinowy.Stosowane jako soibstrat 5-{4-bi£enylilo)-<3H)-fu- 83 43183431 ranony-2 o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie przez reakcje odpowiednich kwasów 4-{4-bifenylilo)-4-ke- tomaslowych, otrzymywanych przez acylowanie me¬ toda Friedel-Crafts'a z odpowiednich dwufenyli za pomoca bezwodnika bursztynowego w obecnosci srodka odwadniajacego takiego jak bezwodnik octowy, w temperaturze 80—|100°C.Jak juz podano wyzej, zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a zwlaszcza oddzialywuja szczególnie silnie prze- ciwzapaleniowo.I tak np. poddano badaniu czynnosc przeciwza- paleniowa i tolerancje organizmu oznakowanych literami A—C nastepujacych zwiazków: A = amid kwasu M4-bifenylilo)-4-ketomaslowego, B = amid kwasu 4^2'-amino-4-bifenylilo)-4Hketo- imaslowego oraz.C = amid kwasu 4-jj;3/-chloro-4r4cetomaslowego Stosujac jako substancje porównawcza fenylo- butazon, badano przeciwwysiejkowe dzialanie no¬ wych substancji czynnych wobec obrzeku wywola¬ nego kaolinem i karagenem na tylnych lapach szczurzych, oraz badano zdolnosc tych substancji do wywolywania owrzodzen i ich ostra toksycznosc na szczurach po podaniu doustnym.Wyzwolenie obrzeku wywolanego kaolinem wy¬ stepuje wedlug danych HiUebrechtfa [Arzneimittel- -Forsch, 4, 607, (li964)] po podpodeszwowym wstrzy¬ knieciu 0,05 ml 10% zawiesiny kaolinu w 0,85°/o roztworze chlorku sodowego. Pomiar grubosci lapy prowadzi sie technika Doepfner'a i Cerleti'-ego przedstawiona w Int. Aren. Allergy Immunol. 12, 89 (Ii9©8).Osobniki meskie szczurów FW 49 o ciezarze IGO—150 g kazdy, otrzymywaly za pomoca zglebni¬ ka przelykowo-zoladkowego substancje badane na 30 minut przed wywolanem obrzeku. Po uply¬ wie 5 godzin cd wywolania obrzeku, otrzymane wartosci obrzmienia u zwierzat traktowanych sub¬ stancja badana porównywano z wartosciami otrzy¬ manymi z pozornie traktowanych zwierzat kon¬ trolnych. Przez graficzna ekstrapolacje procento¬ wych wartosci i zahamowania obrzmienia, okreslo¬ nych z róznych dawek, ozaczono dawke, która pro¬ wadzi do 35% zmniejszenia obrzmienia (ED35)., Wyzwolenie obrzeku wywolanego karagenem na¬ stepuje wedlug danych Wintera i wspólpracowni¬ ków [Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (196(2)] po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml 1% roz¬ tworu karaigenu w 0,85% roztworze chlorku sodo¬ wego. Substancje badane sa wprowadzane na 60 minut przed wywolaniem obrzeku.W celu oceny dzialania hamujacego obrzek ozna¬ czono wartosci pomiarowe otrzymane po uplywie 3 godzin od wywolania obrzeku. Pozostale szcze¬ góly postepowania sa analogiczne do podanych przy omawianiu obrzeku wywolanego kaolinem.Badanie dzialania wrzodotwórczego prowadzi sie na szczurach FW 49 obu plci (1 :1) o ciezarze 130-— —1150 g.Substancje badana na dzialanie wrzodotwórcze zwierzeta otrzymywaly za pomoca zglebnika prze¬ lykowo-zoladkowego jeden raz dziennie w ciagu 3 kolejno nastepujacych dni, w postaci roztartej mieszaninie w tylozie.Po uplywie 4 godzin od ostatniego zaaplikowania zwierzeta zabito i badano bleny sluzowe zoladka oraz dwunastnicy na owrzodzenie.Z ilosci procentowej zwierzat, które po róznych 5 dawkach wykazywaly co najmniej jeden wrzód, obliczono wartosc ED50 wedlug LitchfiekTa i Wil- coxcn'a [J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99 (1949)].Ostra toksycznosc (LD50) okreslano po doustnym podaniu substancji, na meskich i zenskich osobni- 10 kach szczurów FW 49 o srednim ciezarze 135 g.Substancje te aplikowano w postaci mieszaniny roztartej w tylozie. Obliczenie wartosci L1D50 w miare mozliwosci prowadzi sie metoda Litch- field'a i WilcoKO^a z procentowej ilosci zwierzat, 15 które po róznych dawkach padly w ciagu 14 dni.Wskaznik terapeutyczny jako miernik zakresu te¬ rapeutycznego oblicza sie przez utworzenie ilorazu z wartosci ED50 okreslonej dla wlasciwosci wrzo- dotwórczych lub z wartosci L.D50 (doustnie) okre- 20 slonej w badaniu oddzialywania przeciwwysiejko- wego (test na obrzek wywolany kaolinem i kara¬ genem).Omówione zwiazki przewyzszaja znany fenylo- butazon pod wzgledem swej czynnosci przeciwza- 21 paleniowej (tablica 1), natomiast wykazuja nizsza toksycznosc i nizsze szkodliwe oddzialywanie na blony sluzowe zoladka niz fenylobutazon.Uzyskane dzieki temu znacznie korzystniejsze wskazniki terapeutyczne (tablica 2) dla nowych 30 zwiazków) swiadcza o istotnie korzystniejszym za¬ kresie terapeutycznym niz dotychczas znane dla fenylobutazonu, w ograniczonym stopniu tolerowa¬ nego przez zoladek.Wytwarzanie substratów wyjasnione jest tytulem 35 przykladu pod A i B A. 5-K2,-chloro^4Hbifeny,lilo)-(3H)-furanon^2. 28,8 g (0,,1 mola) kwasu 4H(2'-chloro-4-bifenylilo)- -44cetomaslowego ogrzewa sie z 30 ml bezwodnika octowego w ciagu 4 godzin mieszajac w atmosfe- 10 rze azotu na wrzacej lazni wodnej. Po ochlodze¬ niu, do mieszaniny dodaje sie 200 ml eteru i od¬ sacza otrzymane krysztaly pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Lakton po przekrystalizowaniu z ukladu octan etylowy-cylklohefcsan wykazuje temperature « topnienia 1(25*—!l26°C. Produkt otrzymuje sie z wy¬ dajnoscia równa 82% wydajnosci ,teoretycznej.W analogiczny sposób otrzymuje sie: z kwasu 4-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego z wydajnoscia równa 03% wydajnosci teoretycznej 50 5- raturze topnienia 142^143°C; z kwasu 4-(4Hbifeny- lilo)-4-ketomaslowego z wydajnoscia równa 74% wydajnosci teoretycznej 5-<4HbifenyliloM3H)Hfuira- non-2, o temperaturze topnienia 100—il!9H°C; z kwa- M su 4-{2/^bromo-4Jbifenylilo)^4-ketcimiaslowego z wy¬ dajnoscia równa 74% wydajnosci teoretycznej 5^(2,-toromo-4^bi.fenylilo)-t(3H)-furanon-2, o tempe¬ raturze topnienia H1I2—iHH4°C; z kwasu 4-<4'-fluoro- -4-ibifenylilo)-4-ketomaslowego z wydajnoscia rów- 60 na 98% wydajnosci teoretycznej topnienia 20)4— —20i5oC; z kwasu 4-(4'-chloro-4-ibifenylilo)-4^keto- maslowego z wydajnoscia równa 9i2% wydajnosci teoretycznej 5-<4'-chloro^4-ibifenylilo)-{3iH)-fura- non-2, o temperaturze topnienia 180-h1S2°C; z kwa- 65 Su 4^(2/^cyjano-4-ibifenylilo)-4^ketomasloweigo 5-(2'-83431 Tablica 1 Substan¬ cja fenylo- butazon A B C Obrzek wywolany kaolinem ED35 per os mg/kg 58 3,8 31 46 1 Obrzek wywolany karage- nem ED35 per os mg/kg m U 24 40 Ostra toksycznosc na szczurach LD50 per os «mg/kg 864 2000i1) iiU4a 30003) granice to¬ lerancji przy 95% prawdo¬ podobienstwie 793— 942 819®—1(448 Wlasciwosci wrzodotwórcze na szczurach ED50 per os raig/kg, 106 1O0 *) 71 4004) granice tolerancji przy 95% prawdopodobienstwie 82^188 62— 80 Objasnienia tablicy 1: 1) 2000 mg/kg; 0/10 martwych; 2) 100 mg/kg; 8/20 wrzodów; 3) 3000 mg/kg; 0/10 martwych; 4) 400 mg/kg; 9/20 wrzodów.Tablica 2 Substan¬ cja fenyio- buitazon A B C Czynnosc prze- ciwwysiejkowa ED35 mg/kg 63,5 36 27y5 43 Ostra tok¬ sycznosc LD50 mg/kg 664 2000 1140 3000 Czynnosc wrzodotwórcza ED50 mig/kg 1IO6 100 711 40O Wskaznik terapeutyczny Stosunek dzia¬ lania toksycznego dio przeciwwy- siejkowego LD50/ED35 13,6 55,6 4L,5 69,8 Stosunek dzia- 1 lania wrzodo- twórczego do przeoiwwysie- kowego ED50/ED35 1,7 2,e 2,6 9y3 Objasnienia tablicy 2: *) Srednia arytmetyczna z wartosci ED85 dla obrzeku wywolanego kaolinem i z wartosci EDW dla obrzeku wywolanego karogenem. -cyjano-4-ibifenylilo)-(3H-!furanoin-2, o temperatu¬ rze topnienia 197—10}8oC; oraz z kwasu 4-{2',3'- -dwuchloro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego z wydaj¬ noscia równa 79tyo wydajnosci teoretycznej 5-(2',3'- -«dwu.chloro-4-bifenylilo)-(3H)-'furainon-2 o tempera¬ turze topnienia 185-1860C.B. 5-(2'-mtro-bifenylilo)-(3H)-furanon-2 W atmosferze azotu ogrzewa sie 100 g (0^335 mo¬ la) kwasu 4-<2/-nitro-4ribifenylilo)-4-iketomaslowego z 80 ml (0,(85 mola) bezwodnika octowego w ciagu 3 godzin na lazni olejowej w temperaturze 100°C.Otrzymana zawiesine zadaje sie w temperaturze okolo 60°C 160' ml eteru dwuizopropylowego, chlo¬ dzi w wodzie z lodem i odsacza pod zmniejszonym cisnieniem. Osad przemywa sie eterem i przekrys- talizowuje z ukladu chlorek etylenu — cykloheksan (1:1), otrzymujac z wydajnoscia równa 90% wy¬ dajnosci teoretycznej 5-(2'-nitro-4HbifenyliloM3H)- -furanon-2 w postaci krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 1150—il5ili°C.W celu zastosowania farmaceutycznego, z no¬ wych zwiazków o wzorze ogólnym 1, ewentualnie lacznie z innymi substancjami czynnymi, sporzadza 45 50 55 60 65 sie znane postacie preparatów farmaceutycznych.Dawka jednostkowa wynosi 50—4Q0 mg, korzystnie 100—300 mg, a dawka dzienna 100^-<1000 mg, ko¬ rzystnie T5;0—600 mg, substancji czynnej.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek nie ograniczajac jego zakresu.? Przyklad I. Amid kwasu 4-<2'-fluoro-4-bife- nylilo)-4-ketomaslowego 25 g (0,09© mola) 5-(2'-cfluoro-4r4ifenyililo)-<3iH)- -rfuranonu-2 mieszajac ogrzewa sie z 300 ml 30f/t amoniaku pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut w temperaturze wrzenia, przy czyim amoniak wpro¬ wadza sie do mieszaniny reakcyjnej. Nastepnie od¬ sacza sie osad pod zmniejszonymi cisnieniem i prze- krystalizOwuije z octanu etylowego. Otrzymuje sie z wydajnoscia równa 97% wydajnosci teoretycznej 'krystaliczny amiid 'kwasu 4-i(2/^fluoro-4Hbife"nylilo)- -4-ketomaslowego a temperaturze topnienia 160— ^151°C.Przyklad II. Amid kwasu 4^(2'-bromo-4-ibi- fenylilo)-4^ketomaslowego o temperaturze topnie¬ nia 175°C wytwarza sie z 5-(2'nbromo-4Hbifenyiilo)- -(3H)-furonanu-& z wydajnoscia równa 55°/o wy-83431 dajnosci teoretycznej, analogicznie jak w przykla¬ dzie I.Przyklad III. Amid kwasu 4-{4-bifenylilo)-4- -ketomaslowego, o temperaturze topnienia 1&8°C wytwarza sie z 5-(4^bifenyIilo)-<3H)-ifuranonu-2 z wydajnoscia równa 63,5% wydajnosci teoretycz¬ nej, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad IV. Amid kwasu 4-(2'-fluoro-4-bi- fenylilo)-4-ketomaslowego 12,7 g (0,05 mola) 5-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-(3H)- -furanonu ogrzewa sie w temperaturze 80°C w autoklawie w ciagu 3 godzin ze 100 ml 30% amoniaku. Po ochlodzeniu, osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przemywa woda. Po osuszeniu placka filtracyjnego, przekrystalizowuje sie go z octanu etylowego wobec dodatku wegla aktywowanego, otrzymujac z wydajnoscia równa 61% wydajnosci teoretycznej amid ó temperaturze topnienia 149—150°C.Przyklad V. Amid kwasu N-etylo-4-<2'-fluo- ro-4-bifenylilo)-44retomaslowego i l-etylo-5-(2'- -fluoro-4-bifenylilo)-5-hydroksypirolidynon-2 10 g (0;,04 mola) 5-(2'Hfluoro-4^bifenyliloH3H)- -furanonu-2 mieszajac ogrzewa sie ze 100 ml 50% wodnego roztworu etyloaminy w temperaturze 50t—00°C w ciagu 3 godzin. Po uplywie tego czasu calosc rozoiencza sie woda, ekstrahuje wytracony olej mieszanina skladajaca sie z eteru i octanu, od¬ dziela warstwe rozpuszczalnikowa i przemywa wo¬ da. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie jaiko pozostalosc stala substancje zawierajaca amid i pirolidynon, wymienione w naglówku przy¬ kladu.W celu rozdzielenia obu zwiazków 6 g tej mie¬ szaniny rozpuszcza sie w mieszaninie 80 czesci ben¬ zenu i 20 czesci acetonu i chromatografuje na ko¬ lumnie wypelnionej 500 g zelu krzemionkowego (obojetnego).Jako pierwsza frakcje otrzymuje sie amid kwasu N-etylo-4-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego, który przekrystalizowuje sie z ukladu octan etylo- wy-cykloheksan, otrzymujac 2,4 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 110°C.Jako druga frakcje, uzyskiwana droga eluowa- nia mieszanina 75 czesci benzenu i 25 czesci ace¬ tonu, otrzymuje sie 0,8 g l-etylo-5-(2'^fluoro-4-bi- fenyililo)-5-hydroksypirolidynonu-2, wykazujacego po przekrystalizowaniu z octanu etylowego tempe¬ rature topnienia 160—161°C.Przyklad VI. Amid kwasu N-etylo-4-(2'Hfluo- ro-4-bifenylilo)-4Hketomaslowego i l<-etylo-5-(2'- r 5 g (0j02 mola) 5-(2,-fluoro-4Jbifenylilo)-(3H)-fu- ranonu-2 i 9 g (0,2 mola) etyloaminy miesza sie z 50 ml czterowodorofuranu (luib z 50 ml dwume- tylofonmamidu) w temperaturze 20°C w ciagu 2 go¬ dzin, po czym wprowadza sie 200 ml wody i odsa¬ cza pod zmniejszonym cisnieniem krystaliczny osad, który przemywa sie woda. 3,5 g (lub 4,0 g) otrzymanego osadu zawiera mieszanine amidu kwasu N-etylo-4-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-4-keto-ma- slowego i l-etylo^5-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-5-iiydro- ksypirolidynonuH2. Rozdzielenie obu zwiazków pro¬ wadzi sie analogicznie jak w przykladzie V.Przyklad VII. Amid kwasu N-etylo-4-(2'- -tfluoro-4-bifenylilo)-44setamaslowego i l-etylo-5- -(2'-fluoro-4-bifenylilo)-5-hydroksypirolidynon-2 5 g (0,02 mola) 5-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-(3H)-fu- ranonu-2 i 9 g (0,2 mola) etyloaminy ogrzewa sie -5 w 150 ml eteru w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym oddesty- lowuje sie rozpuszczalnik. Otrzymana pozostalosc zawiera 3,5 g mieszaniny amidu kwasu N-etylo^4- -(2'^fluoro-4-ibifenylilo)-4-ketomaslowego i l-etylo- 10 -5-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-5-hydroksypirolidynonu-2.Rozdzielanie obu zwiazków prowadzi sie analogicz¬ nie jak w przykladzie V.Przyklad VIII. Amid kwasu N-etylo-4-<2'- -fluoro^4-Jbifenylilo)^4Jketomaslowego i l^tylo-S- 15 -(2'-fluoro-4-bifenylilo)-5-hydroksypirolidynon-2 5 g i(0,02 mola) 5-(2'-fluoro-4^bifenylilo)-(3H)-fu- ranonu-2 i 20 ml 50% roztworu wodnego etylo¬ aminy miesza sie w 150 ml eteru w temperaturze 20°C w ciagu 10 godzin, po czym oddestylowuje sie 20 rozpuszczalnik, otrzymujac jaka pozostalosc 4 g mieszaniny amidu kwasu N-etylo-4-(2'Hfluioro-4-ibi- fenylilo)-4-ketomaslowego i l-etylo-5-(2/jfluoro-4- -bifenyIilo)-5-hydToksypirolidynonu-2, która roz¬ dziela sie analogicznie jak w przykladzie V. 25 Przyklad IX. Amid kwasu N-propylo-4-(2'- -fluoro-4-ibifenylilo)-4^ketomaslowego Do 20i0 ml 25% wodnego roztworu propyloaminy mieszajac dodaje sie 10,0 g (0,04 mola) 5-(2'-fluo- ro-4-bifenylilo)-(3H)-furanonu-2 i ogrzewa miesza- 30 nine reakcyjna w ciagu 115 minut w temperaturze 50°C. Utworzony osad odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, przemywa woda i dwukrotnie przekrystalizowuje z ukladu octan etylowy^cyklo¬ heksan, otrzymujac 8,5 g (68% wydajnosci teore- 35 tycznej) amidu kwasu N-propylo-4-(2'-fluoro-4-foi- fenylilo)-4-ketoma'slowego o temperaturze topnie¬ nia 114^-lil5°C.Przyklad X. Amid kwasu N-izopropylo-4-(2'- -fluoro-4-bifenylilo)-4HmaslowegO o temperaturze 40 topnienia 13i2°C wytwarza sie z wydajnoscia rów¬ na 45% wydajnosci teoretycznej z 5-{2'-fluoro-4- Hbifenylilo)-.(3iH)^furanonu-2 i z 26% wodnego roz¬ tworu izopropyloaminy, analogicznie jak w przy¬ kladzie IX. 45 Przyklad XI. Amid kwasu NHpropylo-4-(2'- fluoro-4-ibifenylilo)-4-ketomaslowego 3,8 g (0j01i5 mola) 5-(2'-fluoro-4-ibifenylilo)-(3H)- -furanonu-2 i 1,8 g (0,03 mola) propyloaminy mie¬ sza sie w temperaturze 20°C w 50 ml dioksanu 50 w ciagu 4 godzin, po czym oddestylowuje rozpusz¬ czalnik, a pozostalosc przekrystalizowuje z ukladu octan etylowy-cykloheksan.Otrzymuje sie 3,7 g (78,8% wydajnosci teore¬ tycznej amidu kwasu N-propylo-4-(2'-fluoro-4-bife- 55 nylilo)-4-ketomaslowego, o temperaturze topnienia 114^1,15°C.Takie same wyniki osiaga sie stosujac jako roz¬ puszczalnik czterowodorofuran.Przyklad XII. Pirolidyd kwasu 4-<4^bifeny- 60 lilo)-4^ketomaslowego wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie IX z 5-<4-bifenylilo)-.(3H)-fura- nonu-2 i z 50% wodnego roztworu pirolidyny z wy¬ dajnoscia równa 30% wydajnosci teoretycznej.Otrzymany produkt wykazuje tem(perature topnie- 65 nia 110—11!1°C.9 Przyklad XIII. Amid kwasu N-etylo-4-(4^bi- fenylilo)-4-ketomaslowego wytwarza sie z 5-{4-bi- fenylidoM3H)-furanonu-2 i 12,5% roztworu wodne¬ go etyloaiminy z wydajnoscia równa 38% wydaj¬ nosci teoretycznej analogicznie jak w przykla¬ dzie IX.Otrzymany produkt wykazuje temperature top¬ nienia 161t—(162°C.Przyklad XIV. Amid kwasu N,N-dwumetylo- -4-i(4-lbifenylilo)-44cetomaslowego o temperaturze topnienia 125—|126°C wytwarza sie z 5-<4-bifeny- lilo)-(3H)-furanonu-2 i 40% wodnego roztworu dwu- metyloaiminy z wydajnoscia równa 47% wydaj¬ nosci teoretycznej., analogicznie jak w przykla¬ dzie IX.Przyklad XV. Amid kwasu N-propyIo-4-(4- -biifenylilo)-4-iketomaslowego o temperaturze top¬ nienia 157—158°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 52% wydajnosci teoretycznej z 5-(4-bi£eny- liloH3H)jfuranonu-2 i $Qfi/0 wodnego roztworu pro- pyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IX.Przyklad XVI. Amid kwasu N-izopropylo-4- -(4-bifenylilo)-4-ketomaslowego, o temperaturze topnienia 151—15l2°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 41% wydajnosci teoretycznej z 5-(4-bi(feny- lilo)-(3iH)-£uranonun2 i 50% wodnego roztworu izo- propyloaminy, analogicznie jak w przykladzie IX.Przyklad XVII. Propyloamid kwasu 4-(2/- fluoro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego '3,8 g (0,015 mola) 5-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-(3H)- -furanonu-2 i 1,8 g (0,03 mola) propyloaminy w 100 ml izopropanolu lub dwumetyloforimamidu miesza sie w ciagu 4 godzin w temperaturze 20°C, wprowadza mieszanine reakcyjna do 3i00 ml wody i ekstrahuje octanem etylowym. Roztwór w octanie etylowym przemywa sie woda, suszy i odpedza rozpuszczalnik. Otrzymana pozostalosc przekrysta¬ lizowuje sie z ukladu octan etylowy-cykloheksan, otrzymujac 2,2 g (46^8% wydajnosci teoretycznej) prcpyloamidu kwasu 4-{2'-(fluoro-4-bi£enylilo)-4- -ketomaslowego, o temperaturze topnienia 113°C.Przyklad XVIII. Propyloamid kwasu 4-(2'- -fluoro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego 3,8 g (0,015 mola) 5-(i2'-£luoro-4-bitfenyliloM3H)- -furanonu-2 i 1,8 g (0,03 mola) prppyioamiiny ogrze¬ wa sie w 150 ml eteru w ciagu 4 godzin w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i zateza do sucha.Otrzymana pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylowego (cykloheksanu), otrzymujac kon¬ cowy amid, o temperaturze topnienia 114°C.Przyklad XIX. Propyloamid kwasu 4-(2'-fluo- ro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego 3,8 g (0,0)15 mola) 5-(2,-tfluoro-4-bifenyliloH3H)- furanonu-2 i 1,8 g (0^03 mola) propyloaminy w 250 ml cykloheksanu ogrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 go¬ dzin. Goracy roztwór zlewa sie znad podobnego nieco do smaru osadu, pozostawia do ostudzenia, odsacza wykrystalizowany produkt pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i przemywa eterem.Otrzymuje sie 2,6 g (55,4% wydajnosci teoretycz¬ nej) propyloamidu kwasu 4-i(2/-£luoro-4^bifenylilo)- -4-ketomaslowego o temperaturze topnienia 118°C. 10 Przyklad XX. Dwuimetyloaniid kwasu 4-(2'- -fluoro-4-ft)ifenylilo)-4-kertomaslowego 12,7 g (0,05 mola) 5-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-(3H)- Hiuranonu-2i miesza sie w 150 ml 40% roztworu s dwuimetyloaminy w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, stala substancje przemy¬ wa woda i rozpuszcza w octanie etylowym. Pozo¬ stalosc otrzymana po oddestylowaniu rozpuszczal- 10 nika przekrystalizowuje sie z cykloheksanu, otrzy¬ mujac 8 g bezbarwnych krysztalów, o temperatu¬ rze topnienia 87—88°C.Przyklad XXI. Dwuetyloamid kwasu 4^2'- -fluoro-4-bifenyllilo)-4^ketomasloweigo 15 3,8 g (0,qi5 mola) 5-<2'-fluoro-4-'bif€nyli,lo)-(3H)- -furanonu-2 i 1,1 g (0,0115 mola) dwuetyloaminy w l'5i0 ml cykloheksanu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin, po czym roztwór zlewa sie znad ciemno zabarwionego osadu, i roz- 20 twór ten wytrzasa z woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza do objetosci 50 ml. Krysztaly wytracone po ochlodzeniu odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przemywa niewielka iloscia cy¬ kloheksanu i przenosi na szklana miseczke. Po 25 chwili stala substancja rozplywa sie i ponownie krzepnie podczas pocierania bagietka szklana.Otrzymuje sie 1,2 g (2(4,5% wydajnosci teoretycz¬ nej) dwuetyloamidu kwasu 4-(2'-fluoro-4-ibifeny- lilo)-4-ketomaslowego o temperaturze topnienia 30 53°C.Przyklad XXII. (4-hydroksy-fenyilo)-amid kwasu 4-(4Hbifenylilo)-4-ketomaslowego l'li,8 g (0„O5 mola) 5-(4Jbifenylilo)-(3H-fui:anonu-2 w 150 ml benzenu mieszajac ogrzewa sie z 10,9 g 35 (0i,l mola) 4-aminofenolu w ciagu 8 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlo¬ dzeniu osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc po odsaczeniu miesza sie z li5% kwasem solnym w celu usuniecia nadmiaru 4-ami- 40 nofenolu, po czym odsacza pod zmniejszonym ci¬ snieniem, przemywa kilkakrotnie woda i przekry¬ stalizowuje z metanolu.Otrzymuje sie 5,5 g (3<2% wydajnosci teoretycz¬ nej) (4-hydroiksyfenylo)-amidu kwasu 4^bifenylilo)- 45 -4-ketomaslowego, o temperaturze topnienia 191— —192°C.Przyklad XXIII. (4-hydrofcsyifenylo)-aimid kwasu 4-(2'-fluoro-4-)bifenylilo)-4r4cetoimaslowego, o temperaturze topnienia 1T8—ll'80oC wyttwarza sie 50 z wydajnoscia równa 38% wydajnosci teoretycznej z 5-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-(3H)-furanonu-2 i 4-ami¬ nofenolu, analogicznie jak w przykladzie XXII.Przyklad XXIV. (3^trójtfhiorometylofenylo)- -amid kwasu 4-(4-bdfenylilo)-4*Jketomaslowego 55 o temperaturze topnienia 1i74^-H70°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 3i0% wydajnosci teoretycznej z 5-<4-ibifenylilo)-<3H)-furanonu-2 i trójifluorku 3-aminobenzylu.Przyklad XXV. (4-etoksyfenylo)-amid kwasu 60 4H(4-brfenylilo)^4-ketomaslowego '9,4 g (0,04 mola) 5-(4-biifenylilo)-(3H)-furanonii-2 w 100 ml toluenu mieszajac ogrzewa sie z 5,48 g (Q,04 mola) p-fenetydyny w ciagu 1,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. 65 Utworzony osad po ochlodzeniu odsacza sie pod11 83431 12 zmmiejiszoiiyim cisnieniem i przekryisitalizowusje z etanolu, otrzymujac 8,5 g (53,i6% wydajnosci teo¬ retycznej) (4-etoksyfenylo)-amidu kwasu 4-(4-bife- nylilo)-4Jketomaslowego, o temperaturze topnienia 181^1i82°C.Przyklad XXVI. Piperydyd kwasu 4-(2'-fluo- ro-4^bifenylilo)-4-ketomaslowego, o temperaturze topnienia 83—85°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 00% wydajnosci teoretycznej z 5-(2'-fluoro- -4-bifenylilo)-(3H)-furanonu-2 i piperydyny analo¬ gicznie jak w przykladzie XXV.Przyklad XXVII. (2^tolilo)-amid kwasu 4r-<4- -bifenylilo)-4-ketomaslowego, o temperaturze top¬ nienia 170i—17ili°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 62% wydajnosci teoretycznej z 5-(4-bifeny- lilo)-(3H)-furanonu^2 i o-toluidyny, analogicznie jak w przykladzie XXV.Przyklad XXVIII. (2-hydroksyfenylo)-amid kwasu 4-(4-ibifenylilo)-4-ketomaslowego 9,4 g (0,04 mola) 5-(4-bifenylilo)-(3H)-furanonu-2 w 100 ml o-dwuchlorobenzenu mieszajac ogrzewa sie 4,3 g (0,04 mola) o-aminofenolu w temperaturze 140°C na lazni olejowej w ciagu 1 godziny. Utwo¬ rzony po ochlodzeniu osad odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i starannie przemywa eterem.Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje sie 3,5 g (25,4% wydajnosci teoretycznej) (2^hydroksy- fenylo)-amidu kwasu 4-i(4^bifenylilo)-4-ketomaslo- wego, o temiperaturze topnienia l"9il°C.Przykl ad XXIX. (4-etoksyfenylo)-arciid kwasu 4-(2/-fluoro-'4r-ibifenylilo)-4-ketomaslowego, o tempe¬ raturze topnienia 158—ilG0°C wytwarza sie z wy¬ dajnoscia równa '83,4% wydajnosci teoretycznej z 5-(2,-fluoro-4-ibifenylilo)-(3H)-furanonu-2 i p-fe- netydyny, analogicznie jak w przykladzie XXV.Przyklad XXX. Morfolid kwasu 4-(2'-fluoro- -4-bifenylilo)-4-ketomaslowego o temperaturze top¬ nienia 1211—122°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 84,4% wydajnosci teoretycznej z 5^(2'-fluo- ro-4-.bifenyliloM3iH)-furanonu-2 i morfoliny, analo¬ gicznie jak w przykladzie XXV.Przyklad XXXI. (2-hydroksyetylo)-amid kwa¬ su 4-(2,-fluoro-4-bifenylilo)-4-keitomaslowego Do zawiesiny 20,8 g (0,0i82 mola) 5-(2'-fluoro-4- -1bifenylilo)-(3H)-furanonu-2 w 100 ml bezwodnego benzenu wkrapla sie szybko roztwór 12,2 g (0,2 mo¬ la) 2-aminoetanolu w 7i0 ml bezwodnego benzenu.Po 2 godzinnym mieszaniu w temperaturze 20°C calosc ogrzewa sie w temperaturze 80°C w ciagu 4 godzin. Nadmiar aminy usuwa sie na drodze za- tezenia pod próznia i nastepnie traktowania roz¬ tworu w chlorku metylenu .rozcienczonym kwasem solnym.Obojetny produkt reakcji przekrystalizowuje sie z ukladu octan etylowy-cykloheksan, otrzymujac z wydajnoscia równa 61% wydajnosci teoretycznej (2-hydroksyetylo)-amid kwasu 4-(2'-fluoro-4-bife- nylilo)-4Hketomaslowego, o temiperaturze topnienia 1O0MU1K)ioC.Przyklad XXXII. (3-etoksypropylo)-amid kwa¬ su 4-(2'-fluoro-4Hbifenylilo)-4-ketomaslowega, o tem¬ peraturze topnienia 75—75,,5°C (z cykloheksanu) wytwarza sie z wydajnoscia równa 58% wydajno¬ sci teoretycznej z 5-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-(3iH)- -furanonu-12 i 3-etoksypropyloaiminy, analogicznie jak w przykladzie XXXI.Przyklad XXXIII. n-Buityloamid kwasu 4-(2'- -fluoro-4-'bifenylilo)-4^ketoimaslowego 5 Z H8 g (i0,070 mola) 5-(2,-fluoro-4-ibifenylilo)-(3H)- -furanonu-2 sporzadza sie w 100 ml bezwodnego benzenu zawiesine i w temperaturze pokojowej za¬ daje '14,7 g (0|,2 mola) n-butyloaminy, po czym mie¬ sza nadal w ciagu 24 godzin w temperaturze okolo 10 20°C, doprowadza mieszanine ido sucha pod próz¬ nia i przekrystalizowuje pozostalosc z cykloheksanu.Otrzymuje sie z wydajnoscia równa 74% wydajno¬ sci teoretycznej n-butylo amid kwasu 4-(2-fluoro- -4-ibifenylilo)-4-ketomaslowego w postaci bezbarw- 15 nych krysztalów, o temperaturze topnienia 114— —|114,5°C.Przyklad XXXIV. Amid Ikwasu 4-»(2-nitro-4- -bifenylilo)-4Hketomaslowego 'Przez zawiesine i3l5,2 g (^1i2i5 mola) 5-(2.'-nitro- 20 4-bifenylilo)-(i3H)-furanonu-2 w 16OO oni bezwodnego benzenu mieszajac przepuszcza sie w temperaturze okolo +!5°C strumien amoniaku az do nasycenia.Calosc pozostawia sie w ciagu nocy w temperatu¬ rze pokojowej, ogrzewa mieszanine w ciagu 2 go- 25 dzin w temperaturze 60°C i odsacza osad.Po przekrystalizowaniu z octanu etylowego otrzy¬ muje sie z wydajnoscia równa 65% wydajnosci teoretycznej amid kwasu 4-(2'-nitro-4-ibifenylilo)- -4^ketomaislowego, o temperaturze topnienia jl64— 30 ^i|6,50c.Przyklad XXXV. Propyloamid kwasu 4-(2'- -nitro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego, o temperatu¬ rze topnienia 9®-H9t9<0C wytwarza sie z 17,0 g (0[,06 mola) !5-(2'-nitro-4Jbifenylilo)-(3H)-furanonu 2 i 12,0 35 g (0,2 mola) n-propyloaminy w absolutnym benze¬ nie z wydajnoscia równa 73% wydajnosci teorety¬ cznej, analogicznie jak w przykladzie XXXI.Przyklad XXXVI. N-(2'-hydroksyetylo)-arciid kwasu 4-(2f-nltro-4-ibifenylilo)-4-ketomaslowego o 40 temperaturze 90°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 69% wydajnosci teoretycznej z 1(7*0 g (0,06 mola) ,5-i(2,-nitro^4-bifenylilo)-(3iH)-furanonu-2 i 12,2 g ('0,2 mola) 2-aminoetanolu w absolutnym benze¬ nie, analogicznie jak w przykladzie XXXI. 45 Przyklad XXXVII. Dwumetyloamid kwasu 4-(2/-nitro-4-ibifenylilo)-4-ketomaslowego 17 g (lO^OiG mola) 5-(2'-nitro-4-bifenylilo)-(3H)-fu- ranonu-2 miesza sie ze ;1O0i ani 40% wodnego roz¬ tworu dwumetyloaminy w temiperaturze pokojowej 50 w ciagu 7 godzin. Calosc ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin w temiperaturze 50°C, chlodzi, zadaje 200 ml wody i zobojetnia roztwór rozcienczonym kwasem solnym.Po dodaniu eteru wytraca sie staly osad, który 55 przekrystalizowuje sie z octanu etylowego, otrzy¬ mujac z wydajnoscia równa 82% wydajnosci teore¬ tycznej dwumetyloamid kwasu 4-(2-nitro-4-ibifeny- lilo)-4-iketomaslowego, o temperaturze topnienia lilil^-illl|20C. 60 Przyklad XXXVIII. Amid kwasu 4-(4'-chlo- ro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego .Mieszajac w temperaturze pokojowej wprowadza sie amoniak w ciagu 3 godzin do zawiesiny 13,5 g (0,05 mola) 5-(4'-chloro-4-bifenylilo)-(3H)-furanonu- 65 -2 w 150 mi ukladu benzen-dioksan (1 :1), przy83431 13 czym po pewnym okresie czasu powstaje (przejscio¬ wo roztwór. Nastepnie nadal wprowadzajac amo¬ niak ogrzewa sie calosc w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna i utwo¬ rzony osad odsacza pod zmniejszonym cisnieniem.Po przelkryistalrzowaniu z etanolu otrzymuje sie 1(0 g (700/o wydajnosci teoretycznej) amidu kwasu 4-(4'-chloro-4-bifenylilo)-4-lketomaslowego w posta¬ ci bezbarwnej substancji, o temperaturze topnienia 194°C.Przyklad XXXIX. Amid kwasu 4-(4,-fluoro- -4-bifenylilo)-4-ketomaslowego Mieszajac w temperaturze pokojowej wprowadza sie gazowy amoniak do zawiesiny 12,7 g (0,05 mo¬ la) 5-(4/-fluoro-4-bifenyliloHi3H)-furanonu-2 w 150 ml dioksanu i 50 ml benzenu.Nadal wprowadzajac amoniak utrzymuje sie w ciagu 2 godzin temperature 50—i6!0'oC, przy czym w ciagu 1 godziny utrzymuje sie temperature 80—90°C.Po ochlodzeniu osad odsacza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, rozpuszcza w metanolu, saczy wo¬ bec dodatku' wegla aktywowanego i dodaje do przesaczu objetosciowo równa ilosc wody. Utwo¬ rzony osad odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 16 g (44,3% wydajnosci teorety¬ cznej) amidu 'kwasu 4-(4'-fluoro-4-ibifenylilo)-4-ke- tomaslowego, o temperaturze topnienia 193.—l!940C.Przyklad XL. (3-chlorofenylo)-amid kwasu 4-(4-bifenylilo)^4-ketomaslowego o temperaturze to¬ pnienia :191l—|192°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 64% wydajnosci teoretycznej z 5-(4-bifeny- lilo)-(3iH)-furanonu-2 i m-chloroaniliny na drodze 9 godzinnego ogrzewania w srodowisku toluenu, analogicznie jak w przykladzie XXV.Przyklad XLI. N-metylopiperazyd kwasu 4- -(2i/-fluoro-4-bifenylilo)-4-,ketomaslowego Do roztworu 12,7 g (0,05 mola) 5-(2'-fluoro-4-bi- fenylilo)-(3H)-furanonu-2 w 200 ml czterowodoro- furanu mieszajac Wkrapla sie 10,0 g (0,11 mola) N-metylopiperazyny i po zakonczonym wkraplaniu ogrzewa w ciagu 13 godzin w temperaturze 50°C, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik i otrzymana oleista pozostalosc rozpuszcza w 50O ml mieszaniny ater-benzen (1 :1). Roztwór ten przemywa sie dwu¬ krotnie woda, po czym ekstrahuje dwukrotnie por¬ cjami po 200 ml 15% kwasu solnego, a nastepnie roztwór w kwasie solnym alkalizuje sie dodatkiem 10% lugu sodowego do odczynu o wartosci piH—8,0.Wydzielony olej krzepnie po chwili w postaci krystalicznej, po czym przekrystalizowuje sie go z cykloheksanu, otrzymujac z wydajnoscia równa 55% wydajnosci teoretycznej N-metylopiperazyd kwasu 4-(2/-fluoro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego o temperaturze topnienia 103—10|4oC.Przyklad XLII. Amid kwasu 4-(2'-cyjano-4- -bifenylilo)-4Hketomaslowego o temperaturze top¬ nienia 206—207°C (z dioksanu) wytwarza sie z wy¬ dajnoscia równa 56% wydajnosci teoretycznej z 5- -(2'-cy!Jano-4-bifenyli|lo)-(3H)-furanonu-2, stezonego amoniaku w warunkach wprowadzania amoniaku gazowego, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad XLIII. Amid kwasu 4-(2',<3'-dwu - chloro-4-bifenylilo)j4-ketomaslowego Do roztworu 10,0 g i(0,035 mola) 5-(2', ,3'-dwuchlo- 14 10 30 40 45 50 55 65 ro-4-bifenylilo)-(3H)-furanonu-2 w 100 ml absolut¬ nego czterowodorofuranu w temperaturze wrzenia mieszajac wprowadza sie w ciagu 5 godzin gazowy amoniak. Po uplywie tego czasu, wytracone kry¬ sztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z metanolu, otrzymujac 8,1 g (72% wydajnosci teoretycznej) aminu kwasu 4-(2', 3/-dwuchloro-4-ibifenylilo)-4-ketomaslowego o tem¬ peraturze il'85—1,86'°C (z rozkladem).Przyklad XLIV. Metyloamid kwasu 4-(2'-flu- oro-4-bifenylilo)-4Jketomaslowego Do zawiesiny 20 g (0,0i8 mola) 5^(2'-fluoro-4-bife- nylilo)-(3H)-furanonu-i2 w 30i0 ml eteru mieszajac w temperaturze pokojowej wprowadza sie w ciagu 15 minut metyloamine, mieszanie kontynuuje sie w ciagu li godziny, osad odsacza pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z ukladu cyklohek- san-octan etylowy, otrzymujac ,15 g (65*8% wydaj¬ nosci teoretycznej) metyloamidu kwasu 4-(2'-fluo- ro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego o temperaturze topnienia 12i6MH28°C.Przyklad XLV. p-Etoksyanilid kwasu 4-(2'- -cMoro-4-bifenylilo)^4^ketomaslcwego, o tempera¬ turze topnienia 161°C (z octanu etylowego) wytwa¬ rza sie z wydajnoscia równa 38% wydajnosci teore¬ tycznej z 10 g (0,0i37 mola) 5-(2'-chloro-4-bifenyli- lo)-(3H)-furanonu-2 i 7,0 g (0,051 mola) p-fenytydy- ny w benzenie, analogicznie jak w przykladzie XXXV.Przyklad XLVI. p-Hydroksyanilid kwasu 4-(2'-chloro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego, o tem¬ peraturze topnienia 178°C (z metanolu) wytwarza sie z wydajnoscia równa 7i2% wydajnosci teorety¬ cznej z 16,2 g 5H(2,-chloro-4-bifenylilo)-(3H)-fura- nonu-2 i 8,2 g (0,085 mola) 4-aminofenolu w tolue¬ nie, analogicznie jak w przykladzie XXXV.Przyklad XLVII. Amid kwasu 4-(3'-chloro-4- -bifenylilo)-4Hketomaslowego, o temperaturze top¬ nienia 163—165°C (z ukladu aceton-chlorek etylenu 10 :3) wytwarza sie z wydajnoscia równa .31% wy¬ dajnosci teoretycznej z 5-(3'-chloro-4-bifenylilo)- -(3H)^furanonuH2 (o temperaturze topnienia 150:— —11511°C) i stezonego amoniaku w warunkach wpro¬ wadzania amoniaku gazowego, analogicznie jak w przykladzie I. PL PL