DK152843B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner og farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner og farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK152843B DK152843B DK105082A DK105082A DK152843B DK 152843 B DK152843 B DK 152843B DK 105082 A DK105082 A DK 105082A DK 105082 A DK105082 A DK 105082A DK 152843 B DK152843 B DK 152843B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- trifluoromethylphenyl
- tetrahydropyridine
- formula
- carbon atoms
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Description
DK 152843B
o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-(3-trifluor-methylphenyl)-1/2,3,6-tetrahydropyridiner med formlen I
5 OC“ 1 cf3 hvori R betyder cyano, acetyl eller cycloalkyl med 3-7 car-bonatomer, og Alk betyder en ligekædet eller forgrenet alky-lengruppe med 1-4 carbonatomer, samt deres farmaceutisk acceptable salte, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. De omhandlede forbindelser har en bemærkelsesværdig anorexigen virkning.
I GB-patentskrift nr. 881.894 beskrives en række 1-aro-15 ylalkyl-4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridiner med den almene for
mel II
Ar-CO-Alk-/ ^-Ar' II
20 og deres ugiftige, farmaceutisk anvendelige salte, hvori Ar og Ar' hver især er halogenphenyl, alkoxyphenyl med mindst 11 carbonatomer, dimethoxyphenyl, hydroxyphenyl, thienyl, trifluorme-thyl eller en monocyclisk aromatisk gruppe med mindst 11 carbonatomer, og Alk er en alkylengruppe med 3-6 carbonatomer.
25
En af fremgangsmåderne til fremstilling af forbindelserne II ovenfor er omsætning af et passende (jj-(4-aryl-l,2,3,6--tetrahydropyridin)alkanonitril med et arylmagnesiumhalogenid, sønderdeling af det fremkomne kompleks og isolering af produk tet.
30 I dette patentskrift foreslås altså muligheden for at anvende visse ou -(4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridin)alkanoni-triler som mellemprodukter til fremstilling af forbindelser med antikonvulsiv virkning, neddyssende virkning på centralnervesystemet og beroligende virkning. Der beskrives imidlertid intet 35 3-trifluormethylpheny1-1,2,3,6-tetrahydropyridin substitueret
O
2
DK 152843B
med en cyanoalkylgruppe.
Det er kendt, at den vigtigste forbindelse med an-orexigen virkning er amphetamin, der udøver sin aktivitet ved en central biokemisk virkningsmekanisme på de dopaminer-5 ge og noradrenerge systemers niveau.
Amphetamin og dets derivater har betydelige ulemper, da deres stimulerende virkning på centralnervesystemet samt muligheden for tilvænning og afhængighed kan udgøre en potentiel risiko for patienten.
10 Der er derfor blevet udført undersøgelser med henblik på at tilvejebringe derivater af amphetamin, som ikke samtidig har en stimulerende og en anorexigen virkning. Indføringen af en trifluormethylgruppe i m-stilling til phenylgruppen i ethylamphetamin giver et produkt, fenfluramin, der har en 15 udmærket anorexigen virkning og i stedet for at være stimulerende har en vis sedativ virkning.
I US patentskrift nr. 4.213.989 beskrives en række af m-trifluormethylphenyl-l,2,5,6-tetrahydropyridiner med anorexigen aktivitet, der har følgende almene formel: 20
-p-cT
CP3
25 hvori X betyder et hydrogenatom eller et chloratom, og R
betyder et hydrogenatom eller en alkyl-, alkenyl-, alkynyl-eller phenylalkylgruppe.
Fenfluramin og derivater deraf, f.eks. forbindelserne, der har de internationale frinavne benfluorex, fluceto- 30 rex og fludorex, er alle karakteriseret ved en kemisk struktur, der omfatter følgende sekvens:
B
/ \ i I
// \\— C-C-N- IV
Y=/ I I I
35 CF3 3
O
DK 152843B
De ovennævnte forbindelser med formlen III kan ligeledes betragtes som derivater af fenfluramin, idet de udviser sekvensen IV, hvori nitrogenatomet er bundet til car-bonatomet i β-stilling i m-trifluormethylphenethylgruppen 5 med en propylen- eller propanylidengruppe, således at der dannes en piperidin- eller 1,2,5,6-tetrahydropyridinkerne.
Fordelen ved fenfluramin og dets derivater i forhold til amphetamin og dets derivater skyldes forskellige virkningsmekanismer. Således synes den af amphetamin fremkaldte anorexi 10 at være formidlet af frigørelse af cerebralt noradrenalin, medens den anorexigene virkning af fenfluramin afhænger af frigørelsen af endogent serotonin fra de centrale neuroner (Ann.
C. Sullivan et al., "Appetite Regulation and Its Modulation by Drugs", Nutrition and Drug Interrelation, 1978, Academic 15 Press, 21-82) og inhiberingen af serotoninoptagelsen.
Det er imidlertid kendt, at fenfluramin i doser, som er meget nær den anorexigene dosis, fremkalder en betydelig sænkning af det cerebrale serotoninindhold (Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther. 1967, 170, 276), og at en varig nedsættel-20 se af serotoninindholdet kan betragtes som et tegn på mulig neurotoksicitet (C.D. Morgan et al., Life Sci. Part I, 11, 83 (1972).
Det har nu vist sig, at 4-(3-trifluormethylphenyl)--1,2,3,6-tetrahydropyridiner med formlen I ovenfor samt de-25 res salte udviser en bemærkelsesværdig anorexigen aktivitet forbundet med en meget ringe giftighed. På biokemisk niveau virker forbindelserne med formlen I samt deres salte som ago-nister for cerebralt serotonin uden at fremkalde en nedsættelse af cerebralt serotonin eller en stimulering af centralner-30 vesystemet. Forbindelserne med formlen I udviser især en stor affinitet til de postsynaptiske receptorer for serotonin, og de medfører på grund af denne direkte stimulering af det sero-toninerge system en anorexigen aktivitet uden de sekundære virkninger, der skyldes frigørelse af serotonin.
35 Den anorexigene aktivitet og de biokemiske egenska ber af forbindelserne med formlen I er uventede og overraskende i betragtning af deres kemiske struktur, der udviser sekvensen
O
4
DK 152843B
-C-C-C-N
IMI
CP
5 som er hidtil ukendt for en forbindelse med anorexigen virkning med en serotoninerg virkningsmekanisme og fri for enhver stimulerende virkning på centralnervesystemet.
Den foreliggende opfindelse angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af de hidtil ukendte 4—(3— 10 -trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner med formlen I samt deres farmaceutisk acceptable salte.
De farmaceutiske salte omfatter ugiftige salte afledt af uorganiske eller organiske syrer, såsom hydrochloridet, hy-drobromidet/ succinatet, tartratet, citratet/ fumaratet, ma-15 leatet, 4,4'-methylen-bis-(3-hydroxy-2-naphthoat), i det følgende betegnet "pamoat", 2-naphthalensulfonatet, i det følgende betegnet napsylatet, methansulfonatet, i det følgende betegnet mesylatet, p-toluensulfonatet, i det følgende betegnet tosylatet, og lign.
20 De omhandlede forbindelser fremstilles ved, at 4-(3-
-trifluormethylphenyl)-l,.2,.3,6-tetrahydropyridin med formlen V
OO
25 i CF3 omsættes med en forbindelse med formlen X-R, hvori R har den ovenfor angivne betydning, og X betyder chlor-, brom- eller iodalkyl med 1-4 carbonatomer eller, når R betyder cyano el-3Q ler acetyl, en vinylgruppe, der er usubstitueret eller substitueret med 1 eller 2 methylgrupper eller med 1 ethylgruppe, i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur mellem 20 og 200°C.
4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 35 der anvendes som udgangsforbindelse, er beskrevet i PR patentskrift nr. 1.421.208 og 1.459.013.
O
5
DK 152843B
Som foretrukket organisk opløsningsmiddel anvendes en aliphatisk alkohol med 1-6 carbonatomer, såsom methanol, ethanol, n-butanol, n-pentanol, men der kan anvendes andre opløsningsmidler såsom hexan, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, 5 sulfolan, acetonitril, pyridin og lign.
Omsætningen gennemføres fordelagtigt i nærværelse af et basisk kondensationsmiddel, såsom triethylamin, især når forbindelsen R-X er en halogenforbindelse.
; Omsætningstemperaturen kan variere mellem omgivelsestem-10 peratur (ca. 20°C) og 200°C, og omsætningens varighed varierer efter denne. I almindelighed er omsætningen fuldstændig efter 4-5 timers opvarmning til 100-150°C, og det således fremkomne slutprodukt kan isoleres ifølge sædvanlige metoder og eventuelt omdannes til salte ved behandling med en opløsning af den valg-15 te syre i et organisk opløsningsmiddel.
Forbindelser med formlen I, hvori Alk er ligekædet og R er forskellig fra cyano og acetyl, nemlig forbindelser med formlen VI
20 ^ ^N-(CH2)n“R1 VI
hvori R^ betyder en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer, og n er 1, 2, 3 eller 4, fremstilles endvidere ved, at en forbin-25 delse med formlen VII
^ V-CO-tCl-i^^-R1 VII
cf3 30 hvori R og n har den ovenfor angivne betydning, reduceres med aluminiumhydrid eller et komplekst hydrid af lithium og aluminium i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra 0°C til kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel, og det således fremkomne produkt eventuelt omdannes til farma-35 ceutisk acceptable salte deraf.
O
6
DK 152843B
Redukticnsreaktionen udføres ifølge i og for sig kendte arbejdsmetoder ved som reduktionsmiddel at anvende aluminium-hydrid eller et komplekst hydrid af lithium og aluminium, såsom LiAlH^, LiAlH(OCH^) 2 0<3 lign. Der arbejdes i almindelighed i et 5 indifferent opløsningsmiddel, såsom en ether, f.eks. diethyl-ether, tetrahydrofuran, dioxan eller 1,2-dimethoxyethan.
Ifølge en foretrukken udføreIsesform arbejdes der med en ækvimolær mængde lithiumaluminiumhydrid LiAlH^ i forhold til udgangsforbindelsen vil, ved en temperatur på 20-30°C i diethyl-10 ether og under indifferent atmosfære. Efter ca. 1 time er reduktionen fuldstændig, og forbindelsen med formlen VI isoleres ifølge sædvanlige metoder i form af den frie base eller et af dens salte.
Den således fremkomne frie base kan omdannes til et af 15 sine salte ved simpel saltdannelse i et organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol, fortrinsvis ethanol og isopropanol, en ether som 1,2-dimethoxyethan, ethylacetat eller et carbon-hydrid som hexan.
Forbindelserne med formlen VII fremstilles ved at omsæt-20 te 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin med formlen V med et funktionelt derivat af en carboxylsyre med formlen VIII
R1 - (CH2)n_1 - COOH VIII
hvori R^- og n har den ovenfor angivne betydning, i et organisk 25 opløsningsmiddel ved en temperatur mellem -10°C og kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel.
Som egnet derivat kan der anvendes anhydridet, et blandet anhydrid, en aktiveret ester eller et syrehalogenid, fortrinsvis chloridet. Blandt de aktiverede estere foretrækkes 30 især nitrophenylesteren, men methoxyphenyl-, trityl- og benz-hydrylesteren og lignende er ligeledes egnede.
Reaktionstemperaturen kan variere mellem 0°c og kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel, men der arbejdes i almindelighed ved omgivelsestemperatur eller ved 30-50°C. Det 35 kan være at foretrække at gennemføre omsætningen koldt, når den er eksoterm, som det er tilfældet, når der som funktionelt
O
7
DK 152843B
derivat af benzoesyre med formlen VI anvendes chloridet.
Som opløsningsmiddel ved omsætningen anvendes fortrinsvis en alkohol, såsom methanol eller ethanol, eller et halogeneret opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, dichlorethan, 5 chloroform og lignende, men andre organiske opløsningsmidler, som er forenelige med de anvendte reaktanter, f.eks. dioxan, tetrahydrofuran eller et carbonhydrid som hexan, kan ligeledes anvendes.
Omsætningen kan gennemføres i nærværelse af en protonac-10 ceptor, f.eks. et alkalimetalcarbonat eller en tertiær amin, i de tilfælde, hvor der frigøres saltsyre eller en anden syre under omsætningen, men denne protonacceptor er ikke uundværlig for fremstillingen af slutproduktet.
Produktet, der fås ved omsætningens afslutning, er i 15 almindelighed en olie, der kan isoleres og karakteriseres ifølge sædvanlige metoder, men kan anvendes i rå tilstand til reduktionen med hydrid.
4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridi-nerne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse og de-20 res salte udviser en anorexigen aktivitet, der er bemærkelsesværdig og selektiv uden at give nogen virkning af amphe-tamintypen. Selektiviteten af deres virkning viser sig ved fraværelsen af sekundære farmakologiske virkninger, såsom en sedativ eller opstemmende virkning eller en hæmmende virk-25 ning på lokomotorisk aktivitet.
Den anorexigene aktivitet bedømmes ved metoden med fødeindtagelse hos rotter. Der anvendes hunrotter på 200 g, der i 10 dage forhindres i at indtage føde i 4 timer og udvælges på den ottende dag. Efter den tiende dag inddeles de randomi-30 serede dyr i en kontrolgruppe, der kun behandles med bærestof, og flere behandlingsgrupper. Behandlingen gennemføres ad in-traperitoneal eller oral vej 30 minutter eller 1 time før foderet stilles til rådighed, og derpå måles mængden af indtaget foder i løbet af den første time.
I tabel I er der for 7 repræsentative forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen anført: 35
O
8
DK 152843B
den akutte giftighed, udtrykt som DL^-q hos rotter ved oral eller peritoneal indgivelse (A), den anorexigene aktivitet, udtrykt som den orale eller peritoneale dosis, der nedsætter fødeindtagelsen 50% (D^q# B), 5 forholdet mellem den akutte giftighed og den anorexigene aktivitet, som udtrykker det terapeutiske indeks i forbindelse med den akutte giftighed (A/B).
Som· repræsentative forbindelser ifølge opfindelsen anvendes følgende forbindelser: 10 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-1,2,3,5-te- trahydropyridin-hydrochlorid (forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 2), 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(3-cyanopropyl)-1,2,3,6-te-trahydropyridin-hydrochlorid (forbindelsen fremstillet ifølge 15 eksempel 3), 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(4-cyanobutyl)-1,2,3,6-te-trahydropyridin-hydrochlorid (forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 4), 4- (.3-tri f luormethylphenyl) -1-acetonyl-l ,2,3,6-tetrahy-20 dropyridin-hydrochlorid (forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 5) , 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(3-oxobutyl)-1,2,3,6-tetra-hydropyridin-hydroohlo-rid (forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 6) , 25 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-cyclopropylmethyl-l,2,3,6- -tetrahydropyridin-hydrochlorid (forbindelsen fremstillet ifølge eksempel 7), 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3,6--tetrahydropyridin-hydrochlorid (forbindelsen fremstillet iføl-30 ge eksempel 10).
35 9
O
DK 152843B
Tabel I
A B
Forbindelse Indgivelsesvej DL DI A/B
5___mg/kg mg/kg__
Eksempel 2 i.p. 205,8 12,0 17,1 p.o. 254,2 9,5 26,7
Eksempel 3 i.p. 258,5 11,1 23,3 p.o. 538,5 11,7 46 10 Eksempel 4 p.o. 335,6 10,5 32,0
Eksempel 5 i.p. 165,0 10,8 15,3
Eksempel 6 i.p. 134,2 6,5 20,6 p.o. 298,6 11,8 25,3
Eksempel 7 i.p. 135,4 5,5 24,6 15 Eksempel 10 p.o. 488,4 2,6 187,8 fenfluramin i-P- 85,6 5,4 15,8 __p.o.__100,4__4,0__25,1
Det fremgår af denne tabel, at de repræsentative for-20 bindeiser ifølge den foreliggende opfindelse udviser en god anorexigen virkning sammen med en ringe giftighed. Deres effektivitet er på det terapeutiske indeks' niveau sammenlignelig med effektiviteten af sammenligningsforbindelsen.
På biokemisk niveau adskiller de her omhandlede, 4-(3-25 -trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner og deres salte sig fra fenfluoramin og dets derivater ved deres virkningsmekanisme. De her omhandlede forbindelser er således post-synaptiske agonister for serotonin med meget ringe virkninger på de præ-synaptiske mekanismer, såsom optagelse og fri-30 gørelse af serotonin, som fenfluoramin i modsætning hertil indvirker på. De her omhandlede forbindelsers virkningsmekanisme omfatter en bemærkelsesværdig anorexigen aktivitet og ringe sekundære virkninger.
Især fremkalder de her omhandlede forbindelser in vivo 35 ingen nedsættelse af serotonin på centralt niveau. Der er der- o 10
DK 152843B
for ringere mulighed for, at en langvarig anvendelse af de omhandlede forbindelser fremkalder sekundære virkninger på centralt niveau.
I den følgende tabel II er der anført de cerebrale ni-5 veauer af serotonin - i procent i forhold til kontrollen - efter intraperitoneal eller oral indgivelse af 4 repræsentative forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse. Bestemmelsen af det cerebrale niveau, ifølge Curzon og Green, Brit. J. Pharmacol. _39, 653, 1970) udføres 1 og/eller 2 ti-10 mer efter indgivelsen. Fenfluramin anvendes som sammenligningsforbindelse.
Tabel II
15 Forbindelse Indgivelsesvej Dosis Cerebralt serotonin-niveau, mg/kg % i forhold til kontrol ____1 time_2 timer_
Eksempel 2 i.o. 7,5 - 128 15.0 131,0 146 20 30,0 - 146
Eksempel 6 i.p. 3,25 - 109 7.5 - 108 15.0 - 116
Eksempel 7 i.p. 3,25 - 111 25 7,5 - 123 15.0 - 119
Eksempel 10 p.o. 1,25 - 99 2.5 - 95 5 - 101
30 fenfluramin i.p. 5 82,9X
7.5 81,6X 53,1XX
__10__7 9, 0XX_-_ xx signifikans P<0,01_x signifikans P<0,05_ 35
DK 152843B
o 11
Det fremgår af denne tabel, at forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse i en dosis over den anorexigene DE^q ikke formindsker det cerebrale seroto-ninniveau, medens fenfluramin fremkalder en betydelig sænk- 5 ning af det cerebrale serotoninniveau.
De her omhandlede forbindelsers affinitet til de post-synaptiske receptorer for serotonin bestemmes ved metoden ifølge Peroutka og Snyder, Molec. Pharmacol. 1979, 16, 687-699, der består i at inkubere rotte-cortexmembraner 10 med en fast koncentration af ^H-serotonin i nærværelse af forskellige koncentrationer af forbindelsen. Tabel III viser den molære koncentration af fem repræsentative forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen, som giver en 50%'s hæmning af den specifikke binding til den serotoninerge re-15 ceptor (ICj.q) , altså et mål for. forbindelsens evne til at vekselvirke med ^H-serotonin ved bindingen til dens receptor. Fenfluramin anvendes som sammenligningsforbindelse.
Tabel III
20 -----o-;-
Forbindelse Binding af H-serotonin (2pM) _IC5Q ^_ -7
Eksempel 2 4,3*10 -7
Eksempel 3 3,1*10 25 —7
Eksempel 6 1,1*10 —7
Eksempel 7 4,1*10
Eksempel 10 1,8*10 -5 fenfluramin_>10_ 30
Det fremgår af denne tabel, at de her omhandlede forbindelser har en særdeles god affinitet til den serotoninerge post-synaptiske receptor, medens affiniteten af .sammenligningsforbindelsen til den samme receptor er betydelig ringere.
I farmaceutiske præparater til oral, sublingual, sub-35 cutan, intramuskulær, intravenøs, transdermisk eller rectal
DK 152843B
12 o indgivelse kan de aktive bestanddele med formlen I indgives i enheds-indgivelsesformer i blanding med gængse farmaceutiske bærestoffer til dyr eller mennesker til behandling af fedme.
5 Til opnåelse af den ønskede anorexigene virkning kan dosisen af den aktive bestanddel variere mellem 0,1 og 100 mg pr. kg legemsvægt pr. dag.
Hver enhedsdosis kan indeholde 1-500 mg aktiv bestanddel i kombination med et farmaceutisk bærestof. Denne enheds-10 dosis kan indgives 1-4 gange pr. dag.
Opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler.
Eksempel 1 15 En blanding af 0,025 mol 4-(3-trifluormethylphenyl)- -1,2,3,6-tetrahydropyridin, 3,5 ml triethylamin og 0,025 mol chloracetonitril i 40 ml ethanol opvarmes til tilbagesvaling i 5 timer. Reaktionsopløsningen afkøles og koncentreres, og remanensen optages med diethylether. Den således fremkomne ether-20 opløsning filtreres, vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Til den således fremkomne opløsning sættes en mættet opløsning af hydrogenchlorid i isopropanol. På denne måde fås 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyanomethyl)-1,2,- 3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, der efter krystallisa-25 tion i isopropanol smelter ved 169-172°C. Udbyttet er 75% af det teoretiske.
Eksempel 2-12
Idet der gås frem som beskrevet i eksempel 1, omsættes 30 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin med hen holdsvis 3-chlorpropionitril, 4-chlorbutyronitril, 5-chlorvale-ronitril, chloracetone, l-chlor-3-butanon, cyclopropylmethyl-chlorid, cyclohexylmethylchlorid, 2-cyclopentyl-l-chlorethan, 2-cyclohexyl-l-chlorethan, 2-cycloheptyl-l-chlorethan og 3-cy-35 clohexyl-1-chlorpropan, og der fås de i den følgende tabel IV anførte forbindelser.
13
DK 152843B
O
Tabel IV
Eksempel Forbindelse 2 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-1,2,3,6--tetrahydropyridin-hydrochlorid, der efter krystalli- 5 sation i 95° ethanol smelter ved 226-229°C. Udbytte: 50% af det teoretiske.
3 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(3-cyanopropyl)-1,2,3,6--tetrahydropyridin-hydrochlorid, der efter krystallisation i isopropanol smelter ved 168-170°C. Udbytte: 10 46,7% af det teoretiske.
4 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(4-cyanobutyl)-1,2,3,6--tetrahydropyridin-hydrochlorid, der efter krystallisation i isopropanol smelter ved 146-14S°C. Udbytte: 45% af det teoretiske.
i 5 4- (3-trifluormethylphenyl) -l-acetonyl-1,.2,3,6-tetra-hydropyridin-hydrochlorid, der efter krystallisation i isopropanol smelter ved 188-190°C. Udbytte: 56% af det teoretiske.
6 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(3-oxobutyl)-1,2,3,6-te- 20 trahydropyridin-hydrochlorid, der efter krystallisation i isopropanol smelter ved 173-176°C. Udbytte: 45% af det teoretiske.
7 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-cyclopropylmethyl- -1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, der efter 25 o krystallisation i acetone smelter ved 178-180 C.
Udbytte: 35% af det teoretiske.
8 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-cyclohexylmethy1-1,2,- 3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, der efter krystallisation i en blanding af isopropanol og ethyl- 30 o acetat (1:4) smelter ved 217-220 C. Udbytte: 45% af det teoretiske.
9 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyclopentylethyl)- -1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid-, der efter krystallisation i isopropanol smelter ved 240-245°C.
Udbytte: 39% af det teoretiske.
35
O
14
DK 152843B
Tabel IV (fortsat)
Eksempel Forbindelse 10 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyclohexylethyl)- 5 -1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, der efter krystallisation i isopropanol smelter ved 252-257°C. Udbytte: 48% af det teoretiske.
11 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cycloheptylethyl)--1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, der efter krystallisation i isopropanol smelter ved 262-265°C. Udbytte: 40% af det teoretiske.
12 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(3-cyclohexylpropyl)--1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, der efter krystallisation i acetone smelter ved 219-222°C. Ud- 15 bytte: 25% af det teoretiske.
Eksempel 13 20 En blanding af 0,03 mol 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,- 3,6-tetrahydropyridin, 3,8 ml triethylamin og 0,03 mol 3-chlor-propionitril i 40 ml ethanol opvarmes til tilbagesvaling i 4 timer. Reaktionsblandingen afkøles og koncentreres, og remanensen optages med diethylether og filtreres. Ved at behandle den 25 således fremkomne etheropløsning, der indeholder 4-(3-tri-fluormethylphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin i form af basen, med henholdsvis p-toluensulfonsyre, ma-leinsyre og 2-naphthalensulfonsyre fås: 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-1,2,3,6- 30 -tetrahydropyridin-tosylat, der efter krystallisation i acetone smelter ved 154-158°C, 4-(3-trifluormethylphenyl)-l-(2-cyanoethyl)-1,2,3,6--tetrahydropyridin-maleat, der efter krystallisation i acetone smelter ved 85-95°C, og 35 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-1,2,3,6- -tetrahydropyridin-napsylat, der efter krystallisation i acetone smelter ved 178-180°C.
O
15
DK 152843B
På analog måde fås: 4-(3-trifluormethylphenyl)-l-cyclopropylmethyl-1,2,3,6--tetrahydropyridin-maleat, der efter triturering i diethyl-ether smelter ved 78-80°C, 5 4-(3-trifluormethylphenyl)-l-cyclopropylmethyl-1,2,3,6- -tetrahydropyridin-napsylat, der efter krystallisation i en blanding af vand og acetone smelter ved 139-142°C, og 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-cyclopropylmethyl-l,2,3,6--tetrahydropyridin-tosylat, der efter krystallisation i ace-10 tone smelter ved 86-88°C.
Eksempel 14 0,0263 mol acrylonitril sættes til en opløsning af 0,025 mol 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyri-15 din i 19 ml vandfri ethanol. Reaktionsblandingen omrøres ved omgiveIsestemperatur i 2 timer, hvorpå der tilsættes 50 ml ethanol og derefter en opløsning af saltsyre i ethanol. På denne måde fås ved udfældning 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-- (2-cyanoethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, som 20 er identisk med produktet beskrevet i eksempel 2. Udbytte: 69,9% af det teoretiske.
På samme måde fås der ved omsætning af 4-(3—trifluormethylphenyl) -1,2,3, 6-tetrahydropyridin med vinyl-iflethyl-ke-ton 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(3-oxobutyl)-1,2,3,6-tetra-25 hydropyridin-hydrochlorid, der er identisk med produktet beskrevet i eksempel 6. Udbytte: 60,2% af det teoretiske.
Eksempel 15 30 a) Til en opløsning af 9,1 g 4-(3-trifluormethylphenyl)- -1,2,3,6-tetrahydropyridin og 4,04 g triethylamin i 40 ml me-thylenchlorid afkølet til 0°C sættes dråbevis en opløsning af 4,2 g cyclopropancarboxylsyrechlorid i 20 ml methylenchlorid, idet der sørges for, at temperaturen ikke overskrider 5°C. Reak-35 tionsblandingen henstilles i 30 minutter ved 0-5°C og derefter 1 time ved omgiveIsestemperatur. Der tilsættes 200 ml diethyl-
O
16
DK 152843B
ether og filtreres, og den organiske fase vaskes 3 gange med vand, tørres og inddampes til tørhed under formindsket tryk. Der fås på denne måde 11,5 g 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-cyclopro-pylcarbony1-1,2,3,6-tetrahydropyridin i form af en gulbrun olie, 5 der indeholder spor af urenheder.
På samme måde omsættes 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,- 3,6-tetrahydropyridin med henholdsvis cyclohexylcarbonylchlo-rid, cyclohexylacetylchlorid, 3-cyclohexylpropionylchlorid, cyclopentylacetylchlorid og cycloheptylacetylchlorid i nærvæ-10 relse af triethylamin, og der fås: 4-(3-trifluormethylphenyl)-l-cyclohexylcarbonyl-1,2,3,6--tetrahydropyridin i form af en gullig olie, 4-(3-trifluormethylphenyl)-l-cyclohexylacetyl-1,2,3,6--tetrahydropyridin i form af en gullig olie, 15 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(3-cyclohexylpropionyl)- -1,2,3,6-tetrahydropyridin i form af en gullig olie, 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-cyclopentylacetyl-l,2,3,6--tetrahydropyridin i form af en rå olie, og 4-(3-trifluormethylphenyl)-l-cycloheptylacetyl-1,2,3,6- 20 -tetrahydropyridin i form af en uren olie.
b) Til en blanding af 1,5 g LiAlH^ og 60 ml diethylether ved 25-30°C sættes i løbet af 30 minutter 11 g 4-(3-trifluormethylphenyl) -1-cyclopropylcarbonyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin og 50 ml vandfri diethylether. Blandingen henstilles i 2 timer un-25 der omrøring ved omgivelsestemperatur, og derefter tilsættes der vand, etherfasen fjernes ved dekantering og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Den tilbageværende olie, der består af 4-(3-trifluormethylphenyl) -l-cyclopropylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyri-30 din-base, opløses i isopropanol, og opløsningen gøres sur med hydrogenchloridgas. På denne måde fås 4-(3-trifluormethylphenyl) -l-cyclopropylmethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydrochlorid, der efter krystallisation fra 50 ml acetone smelter ved 178-180°C. Udbytte: 46,5%.
35 17
O
DK 152843B
På samme måde fås: 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-cyclohexylmethyl-l,2,3,6--tetrahydropyridin og dets hydrochlorid, der smelter ved 217-220°C# 5 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyclohexylethyl)-1,2,3,6- -tetrahydropyridin og dets hydrochlorid, der smelter ved 252-257°C, 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(3-cyclohexylpropyl)-1,2,- 3.6- tetrahydropyridin og dets hydrochlorid, der smelter ved 10 219-222°C, 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cyclopentylethyl)-1,2,- 3.6- tetrahydropyridin og dets hydrochlorid, der smelter ved 240-245°C, og 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cycloheptylethyl)-15 -1,2,3,6-tetrahydropyridin og dets hydrochlorid, der smelter ved 262-265°C.
Eksempel 16 20 Til en blanding af 0,152 mol LiAlH(0CH3)3 og 60 ml vand fri diethylether ved omgivelsestemperatur sættes der i løbet af 30 minutter 0,038 mol 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(3-cyclo-hexylpropionyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin og 50 ml vandfri diethylether. Blandingen henstilles i 2 timer under omrøring ved 25 omgivelsestemperatur. Derefter tilsættes der vand, etherfasen fraskilles ved dekantering og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Den tilbageværende olie, der består af 4-(3-trifluormethylphenyl)--1-(3-cyclohexylpropyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-base, opløses 30 i isopropanol, og den således fremkomne opløsning gøres sur med hydrogenchloridgas. På denne måde fås 4-(3-trifluormethylphenyl) -1-(3-cyclohexylpropyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydro-chlorid, der efter krystallisation fra acetone smelter ved 219-222°C.
35
O
18
DK 152843B
Eksempel 17
Til en blanding af 0,114 mol AlH^ og 60 ml vandfri te-trahydrofuran sættes 0,038 mol 4-(3-trifluormethylphenyl)-1--cycloheptylacetyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin og 50 ml tetra-5 hydrofuran. Der opvarmes til tilbagesvaling i 2 timer under omrøring, derefter afkøles der og tilsættes vand, etherfasen dekanteres og tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes under formindsket tryk. Den tilbageværende olie, der består af 4-(3-trifluormethylphenyl)-1-(2-cy-10 cloheptylethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-base, opløses i iso-propanol, og den således fremkomne opløsning gøres sur med hydrogenchloridgas. På denne måde fås 4-(3-trifluormethylphenyl) -1-(2-cycloheptylethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin, der efter krystallisation fra isopropanol smelter ved 262-265°C.
15 20 25 30 35
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-(3-tri-fluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner med formlen I CF3 hvori R betyder cyano, acetyl eller cycloalkyl med 3-7 carlo bonatomer, og Alk betyder en ligekædet eller forgrenet alky-lengruppe med 1-4 carbonatomer, og deres farmaceutisk acceptable salte, kendetegnet ved, at a) 4-(3-trifluorme-thylphenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin med formlen V <po CF'3 omsættes med en forbindelse med formlen X-R, hvori R har den ovenfor angivne betydning, og X betyder en chlor-, brom- el-20 ler iodalkylgruppe med 1-4 carbonatomer eller, når R betyder cyano eller acetyl, en vinylgruppe, der eventuelt er substitueret med en eller to methylgrupper eller med en ethylgruppe, i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur på 20-200°C/ eller b) en forbindelse med formlen VII vil 0¾ hvori R^ betyder en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer, 30 og n betyder 1, 2, 3 eller 4, reduceres med aluminium- hydrid eller et komplekst hydrid af lithium og aluminium i et indifferent organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra 0°C til kogepunktet af det anvendte opløsningsmiddel til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R oc betyder en cycloalkylgruppe med 3-7 carbonatomer, hvorefter en ved a) eller b) fremstillet forbindelse eventuelt O DK 152843B omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det under a) anvendte organiske opløsningsmiddel er en aliphatisk alkohol med 1-6 carbonatomer.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der som reduktionsmiddel anvendes lithium-aluminiumhydrid. 10 15 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8104890A FR2501682A1 (fr) | 1981-03-11 | 1981-03-11 | Trifluoromethylphenylpyridines a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR8104890 | 1981-03-11 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK105082A DK105082A (da) | 1982-09-12 |
| DK152843B true DK152843B (da) | 1988-05-24 |
| DK152843C DK152843C (da) | 1988-10-03 |
Family
ID=9256120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK105082A DK152843C (da) | 1981-03-11 | 1982-03-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner og farmaceutisk acceptable salte deraf |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4472408A (da) |
| EP (1) | EP0060176B1 (da) |
| JP (1) | JPS57159766A (da) |
| AR (2) | AR229174A1 (da) |
| AT (1) | ATE11044T1 (da) |
| AU (1) | AU547692B2 (da) |
| CA (1) | CA1196643A (da) |
| DE (1) | DE3261731D1 (da) |
| DK (1) | DK152843C (da) |
| ES (3) | ES510302A0 (da) |
| FI (1) | FI76786C (da) |
| FR (1) | FR2501682A1 (da) |
| GR (1) | GR79178B (da) |
| IE (1) | IE52365B1 (da) |
| IL (1) | IL65169A0 (da) |
| NO (1) | NO158736C (da) |
| NZ (1) | NZ199973A (da) |
| PT (1) | PT74559B (da) |
| YU (2) | YU50782A (da) |
| ZA (1) | ZA821518B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2531707A1 (fr) * | 1982-08-16 | 1984-02-17 | Midy Spa | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| DE3438394A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-04-30 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridinderivate |
| HU198454B (en) * | 1987-12-14 | 1989-10-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds |
| FR2639226B1 (fr) * | 1988-11-18 | 1993-11-05 | Sanofi | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs |
| FR2650505B1 (fr) * | 1989-08-07 | 1994-06-03 | Midy Spa | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles de la motricite intestinale |
| FR2672213B1 (fr) * | 1991-02-05 | 1995-03-10 | Sanofi Sa | Utilisation de derives 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniques comme capteurs de radicaux libres. |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3072648A (en) * | 1963-01-08 | X-phenyl-s | ||
| US3125488A (en) * | 1964-03-17 | Method of inducing analgesia by | ||
| GB881894A (en) * | 1958-04-22 | 1961-11-08 | Paul Adriaan Jan Janssen | Tetrahydropyridine derivatives |
| GB984364A (en) * | 1961-07-28 | 1965-02-24 | May & Baker Ltd | Substituted piperidines and tetrahydropyridines |
| GB948071A (en) * | 1959-05-01 | 1964-01-29 | May & Baker Ltd | New heterocyclic compounds |
| FR86403E (fr) * | 1959-05-01 | 1966-02-04 | May & Baker Ltd | Nouveaux dérivés de la phényl-4 pipéridine et leur préparation |
| US3284457A (en) * | 1964-01-17 | 1966-11-08 | Degussa | 1-lower alkyl-4-substituted phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridines and acid addition salts |
| US3626066A (en) * | 1967-12-13 | 1971-12-07 | Robins Co Inc A H | Arylpyridinyl-alkyl alcohol derivatives in compositions and methods for tranquilizing mammals |
| AT287711B (de) * | 1968-06-25 | 1971-02-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Alkyl-1,2,5,6-tetrahydro-3-pyridylmethyl-carbonsäureestern sowie deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumverbindungen |
| DE2101997A1 (en) * | 1971-01-16 | 1972-08-03 | Farbenfabriken Bayer AG, 509öfLeverkusen | 1-benzyl-4-subst-tetrahydropyridines - useful as intermediates for pharmaceuticals |
| US4024151A (en) * | 1975-09-29 | 1977-05-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 4-Phenylpiperidinyl (and 4-phenyl-tetrahydropyridinyl) alkylamino-oxoalkanoic acids |
| US4012374A (en) * | 1975-09-29 | 1977-03-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-[[4-Phenyl-piperidinyl (or tetrahydropyridinyl)]alkyl]-2,6-piperidinedione and analogs |
| FR2416886A1 (fr) * | 1978-02-08 | 1979-09-07 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 3-phenyl-tetrahydropyridine et leurs sels, procedes de preparation et application a titre de medicaments |
-
1981
- 1981-03-11 FR FR8104890A patent/FR2501682A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-02-24 DE DE8282400320T patent/DE3261731D1/de not_active Expired
- 1982-02-24 AT AT82400320T patent/ATE11044T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 EP EP82400320A patent/EP0060176B1/fr not_active Expired
- 1982-03-01 IE IE455/82A patent/IE52365B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-03-03 US US06/354,522 patent/US4472408A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-03-04 AU AU81111/82A patent/AU547692B2/en not_active Ceased
- 1982-03-04 IL IL65169A patent/IL65169A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-04 GR GR67477A patent/GR79178B/el unknown
- 1982-03-08 ZA ZA821518A patent/ZA821518B/xx unknown
- 1982-03-09 YU YU00507/82A patent/YU50782A/xx unknown
- 1982-03-10 FI FI820826A patent/FI76786C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 NO NO820767A patent/NO158736C/no unknown
- 1982-03-10 PT PT74559A patent/PT74559B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-03-10 AR AR288693A patent/AR229174A1/es active
- 1982-03-10 ES ES510302A patent/ES510302A0/es active Granted
- 1982-03-10 NZ NZ199973A patent/NZ199973A/en unknown
- 1982-03-10 DK DK105082A patent/DK152843C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-11 JP JP57037338A patent/JPS57159766A/ja active Granted
- 1982-03-11 CA CA000398149A patent/CA1196643A/en not_active Expired
- 1982-11-26 AR AR291420A patent/AR228330A1/es active
- 1982-12-23 ES ES518545A patent/ES518545A0/es active Granted
-
1983
- 1983-11-22 ES ES527456A patent/ES8407023A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-07-16 US US06/630,969 patent/US4602024A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-21 YU YU01954/84A patent/YU195484A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US4259338A (en) | Benzofuranyl-tetrahydropyridines and -piperidines, their acid addition salts and antidepressant preparations thereof | |
| US4808599A (en) | Benzo[b]thiophene- and benzo[b]furancarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and use | |
| US4140781A (en) | Analgesic and neuraleptic 2-piperidinoalkyl-1,4-benzodioxans | |
| CS201040B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
| US4521428A (en) | Anorexigenic trifluoromethylphenyltetrahydropyridines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4013668A (en) | 5-(1,1-diphenyl-3-(5- or 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)propyl)-2-alkyl-1,3,4-oxadiazoles and related compounds | |
| EP0005365B1 (en) | Pyrano and thiopyrano (3,4-b) indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1989006534A1 (en) | Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds | |
| DK152843B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-substituerede 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiner og farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| NZ199974A (en) | Pharmaceutical compositions containing 4-(3-trifluoromethylphenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives | |
| IE59487B1 (en) | New cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
| US5298503A (en) | N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes | |
| GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
| CA1161857A (en) | 3-amino-1-benzoxepin derivatives, their salts and pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| US4691019A (en) | Anorectic agent; 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1-(2-cyanoethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine | |
| US4013667A (en) | 2,2-Diaryl-3-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-2-yl)propionamides and intermediates thereto | |
| HU180868B (en) | Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives | |
| US4965259A (en) | Dioxazocine derivatives compositions and methods containing them having antidepressive, spasmolytic, anticonvulsive, and antiarrhythmic properties | |
| KR830001838B1 (ko) | 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법 | |
| EP0172692B1 (en) | Hexahydroindolizine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates | |
| CA2005547C (en) | Derivatives of 1,7' (imidazo-(1,2-a)-pyridine)5'-(6'h)ones | |
| EP0213696A2 (en) | Tetrahydropyrido [1,2-a] indole derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4235901A (en) | 1-Hydroxyalkanamine pyrano(3,4-b)indole compositions and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |