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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäure-Derivaten und deren Estern und Salzen. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine blutzuckersenkende Wirkung aus.
Es ist bekannt, dass Sulfonamidderivate wie Sulfonylharnstoffe, Sulfonylsemicarbazide, Sulfonamidopyrimidine und einige andere Sulfonamidheterocyclen sowie Sulfonylurethane am nicht vorbehandelten Versuchstier eine blutzuckersenkende Wirkung zeigen. Einige dieser Verbindungen haben auch in der Humantherapie zur Behandlung des Diabetes mellitus eine weite Verbreitung gefunden. Es wurde jetzt überraschend gefunden, dass auch substituierte Benzoesäuren, deren Salze und Ester eine Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen BenzoesäureDerivaten der allgemeinen Formel
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in der bedeuten
T'Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom
Y'eine einfache chemische Bindung oder Alkylen mit 1 bis 3 C-Atomen Z'Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Alkoxyalkoxy und
X'a) Phenyl der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Phenoxy, Halogen, Anilinooder
Trifluormethyl und R'und R unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen darstellen ;
b) ein Ringsystem der allgemeinen Formel
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in der R Wasserstoff oder Methyl,
R4 Wasserstoff oder Halogen in m- oder p-Stellung zur CO-NH-Gruppe und
A eine aus 2 bis 4 C-Atomen bestehende Kohlenwasserstoffkette darstellt. c) einen Chinolinrest der allgemeinen Formel
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in der R 5 Wasserstoff oder Halogen darstellt ;
d) einen Thiophenrest der allgemeinen Formel
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in dem Re und R, unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen dar- stellen oder e) Reste der allgemeinen Formeln
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ren Estern und Salzen, welches in seinem Wesen darin besteht, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der V einen Rest, der durch oxydative Umwandlung in eine Carboxylgruppe überführbar ist, bedeutet, diesen zur Carboxylgruppe oxydiert, und nötigenfalls die erhaltene freie Benzoesäure verestert oder in ein Salz überführt.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Verfahren können erhalten werden, indem man ein Amin der allgemeinen Formel
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mit dem Rest X'CO acyliert oder beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
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acyliert. Sie können je nach dem Charakter der Gruppe V durch geeignete Reaktionen in die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen (I) überführt werden.
Eine oxydative Umwandlung erfolgt beispielsweise, wenn V eine Alkohol-, Aldehyd- oder Acyl-Gruppierung darstellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben eine blutzuckersenkende Wirkung.
Diese kann festgestellt werden, indem man die Verbindungen als solche, deren Salze oder Ester in Dosen von 10 bis 400 mg, vorzugsweise etwa 100 mg/kg, an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzucker über eine längere Zeitdauer nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer bestimmt.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen. Sie können als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder Ester bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder - bicarbonate, herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Verbindungen als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht.
Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0, 1 bis 2 g, vorzugsweise 0, 5 bis 1 g, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzoesäurederivate können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden, als auch in Kombination mit andern oralen Antidiabetika.
Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischem Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethyl-biguanid.
Beispiel 1 : 4-(2-[5-Chlor-2-methoxy-benzamido]-äthyl)-benzoesäure
Zu einer auf 0 C gekühlten Lösung von 71 g Ätznatron in 380 ml Wasser, die mit 27, 4 ml
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setzt man 1 1 Wasser zu, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt und aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Fp. 170 bis 172 C,
In analoger Weise erhält man die
4-(2- < 4-Chlor-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp. 242 bis 244 C (aus verd. Äthanol) 4- (2-Benzamido-äthyl)-benzoesäure vom Fp. 217 bis 219 C (aus verd. Methanol) 4- (2- < 2-Methoxy-benzamido > -äthyl-benzoesäure vom Fp. 153 bis 155 C (aus verd.
Methanol)
4-[2- < 3-Methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp. 170 bis 172 C (aus verd. Methanol)
4-(2- < 3-Methyl-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp. 179 bis 181 C (aus verd. Methanol)
4-[2- < -n-Butoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp. 164 bis 165 C (aus Äthanol)
4-[2- < -n-Pentyl-oxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp. 130 bis 131 C (aus Äthanol)
4-(2- < 2-Anilino-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp. 165 bis 167 C (aus verd. Methanol) (2- < 5-Chlor-2-n-pentyloxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp. 148 bis 150 C (aus verd.
Isopropa- nol) 4- (2- < 5-Chlor-2-n-propyloxy-benzamido > -äthyD-benzoesäure vom Fp. 156 bis 157 C (aus Essigsäu- reäthylester) 4- (2- < -n-Butyloxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp. 1660C (aus Äthanol)
4- (2- < 5-Chlor-2-n-pentyloxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp. 170 bis l71 oC (aus Äthanol)
4-(2- < 5-Chlor-2-n-octyloxy-benzamide-äthyl)-benzoesäure vom Fp. 156 bis 158 C (aus Äthanol)
4-(2- < 2-Allyloxy-5-chlor-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp. 149 bis 151 C (aus Äthanol) 4- (2- < 5-Chlor-2-methoxyäthoxy-benzamido > -äthyD-benzoesäure vom Fp. 144 C (aus Äthanol)
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4-(2- < -Chlor-2-phenoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp.
172 bis 173 C (aus Methanol)
4-(2- < -Chlor-2-methopxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp. 145 C (aus Äthanol)
4- [2- < -Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp. 184 bis 186 C (aus Äthanol) 4-[2- < 3,5-Dichlor-benzamido > -äthyl-benzoesäure vom Fp. 260 bis 262 C (aus verd. Methanol)
4- (2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp. 212 bis 214 C (aus verd. Methanol)
4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamiod > -propyl)-benzoesäure vom Fp. 153 bis 154 C (aus Äthanol) 4-(2- < -Äthoxy-5-chlor-benzamido > -propyl)-benzoesäure vom Fp. 180 bis 182 C (aus verd.
Methanol)
4-(2- < 5-Brom-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp. 169 bis 172 C (aus Isopropanol)
4-(2- < 3,5-Dichlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp. 173 bis 175 C (aus Äthanol) 4-(2- < 6-Chlorchinolin-8-carboxamido > -äthyl-benzoesäure vom Fp. 206 bis 2080C (ausverd. Äthanol) 4-(2- < 6-Chlor-chroman-8-carboxamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp. 181 bis 183 C (aus verd. Methan- ol) 4-(2- < 5-Chlor-2-methyl-benzo[b]furan-7-carboxamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp. 214 bis 216 C (aus verd. Methanol) 4-(2- < 5-Chlor-3-methoxy-thiophen-2-carboxamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fp.186 bis 187 C (aus verd. Äthanol) 4-(2- < -Chlor-3-methoxy-thiopehn-2-carboxamido > -propyl)-benzoesäure vom Fp. 165 C (aus verd.
Methanol) 4-(2- < 2-Octyloxy-benzamido > -äthyl]-benzoesäure vom Fp. 113 (aus Äthanol) 4-(3-Chlor-benzamidomethyl)-benzoesäure vom Fp. 210 bis 212 C (aus verd. Methanol) 4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamidomethyl)-benzoesäure vom Fp. 208 bis 210 C (aus verd. Methanol) 4-(5-Brom-2-methoxy-benzamidomethyl)-benzoesäure vom Fp. 217 bis 219 C (aus verd.
Methanol) 4-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-3-methyl-benzoesäure vom Fp. 230 C (aus Äthanol) 4-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-2-methyl-benzoesäure vom Fp. 237 C (aus Äthanol) 4-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 220 bis 221 C (aus Äthanol-DMF) 4-(6-Chlor-chroman-8-carboxamido)-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 227 C (aus Äthanol-DMF) 4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-2-propoxy-benzoesäure vom Fp. 179 C (aus Äthanol) 4- (2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-3-chIor-benzoesäure vom Fp. 185 bis 187 C (aus Äthanol) 3-Äthoxy-4-(2- < 5-chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure vom Fop. 175C (aus Äthanol) 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-3-methoxy-benzoesäure vom Fp.
217 bis 2190C (aus Äthanol) 4-(2- < 2-Butyoxy-benzamido > -äthyl)-3-methoxy-benzoesäure vom Fp. 115 C (aus Äthanol) 4-(2-[2-Allyloxy-5-chlor-benzamido]-äthyl)-benzoesäure vom Fp. 192 bis 194 C (aus verd. Äthanol) 4-(2-[2,5-Dimethoxy-benzamido]-äthyl-benzoesäure vom Fp. 157 bis 159 C (aus verd. Äthanol) 4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-benzoesäure vom Fp. 265 bis 266 C (aus Äthanol-Dioxan) 4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-2-chlor-benzoesäure vom Fp. 271 C (aus Äthanol) 4-(2-[2-Butoxy-5-chlor-benzamido]-äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 100 bis 102 C (aus verd.
Methanol) 4-(2-[5-Brom-2-methoxy-benzamido]-äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 147 bis 149 C (aus verd.
Äthanol) 4-(2-[5-Brom-2-methoxy-nicotinamido]-äthyl)-2methoxy-benzoesäure vom Fp. 94 bis 96 C (aus verd.
Äthanol)
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4-(2-[5-Chlor-2-propoxy-benzamido]-äthyl}-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 120 bis 1220 C (aus verd.
Methanol) 4-(2-[5-Chlor-2-(2-nmethoxy-äthoxy]-benzamido-äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 132 bis 133 C (aus verd. Methanol) 4-(2-[6-Chlor-chinolin-8-carboxamido]-äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 170 bis 172 C (aus verd. Methanol) 4-(2-[2-Allyloxy-5-chlor-benzamido]-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp.126 bis 128 C (aus verd.
Methanol) 4- (2- [2, 5-Dimethoxy-benzamido]-äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 155 bis 157 C (aus verd.
Methanol) 4-(2[2-Äthoxy-5-chlor-benzamido]-äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 154 bis 1560C (aus verd.
Methanol)
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verd. Methanol)
4-(2-[3,5-Dichlor-benzamido]-äthyl)-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 158 bis 160 C (aus verd. Methan- ol)
Beispiel 2 : 4- (2- [5-Chlor-2-methoxy-benzamido]-äthyl)-benzoesäure-Na-Salz:
10 g 4-(2-[5-Chlor-2methoxy-benzamido]-äthyl)-benzoesäure werden mit 14, 98 ml 2 n-Natronlauge und etwa 400 ml Wasser in Lösung gebracht und die filtrierte Lösung gefriergetrocknet.
Fp. > 330oC unter Zersetzung. Ausbeute : quantitativ.
Beispiel 3 : 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure-propylester:
10 g 4-[2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäure werden in 30 ml n-Propanol nach Zugabe von 3 ml konzentrierter Schwefelsäure 5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum ein, giesst in Eiswasser, extrahiert 2mal mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser, trocknet, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester-Petroläther um. Der 4-(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl)-benzoesäuren-propylester schmilzt bei 67 bis 68 C.
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(2- < 5-Chlor-2-methoxy-benzamido > -äthyl) -ester-Petroläther).