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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzoesäure-Derivaten und deren Estern und Salzen. Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine blutzuckersenkende Wirkung aus.
Es ist bekannt, dass Sulfonamidderivate wie Sulfonylharnstoffe, Sulfonylsemicarbazide, Sulfonamidopyrimidine und einige andere Sulfonamidheterocyclen sowie Sulfonylurethane am nicht vorbehandelten Versuchstier eine blutzuckersenkende Wirkung zeigen. Einige dieser Verbindungen haben auch in der Humantherapie zur Behandlung des Diabetes mellitus eine weite Verbreitung gefunden. Es wurde jetzt überraschend gefunden, dass auch substituierte Benzoesäuren, deren Salze und Ester eine Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen BenzoesäureDerivaten der allgemeinen Formel
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in der bedeuten
T'Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Y'eine einfache chemische Bindung oder Alkylen mit 1 bis 3 C-Atomen,
Z'Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy und
X'a) Phenyl der allgemeinen Formel
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worin R Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkoxyalkoxy, Phenoxy, Halogen oder
Anilino und R 1 und R'unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen darstellen ;
b) ein Ringsystem der allgemeinen Formel
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in der R3 Wasserstoff oder Methyl, Rt Wasserstoff oder Halogen in m-oder p-Stellung zur CO-NH-Gruppe und
A eine aus 2 bis 4 C-Atomen bestehende Kohlenwasserstoffkette darstellt, c) einen Chinolinrest der allgemeinen Formel
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in der Rs Wasserstoff oder Halogen darstellt ;
d) einen Thiophenrest der allgemeinen Formel
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in dem R und R, unabhängig voneinander je Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Ha- logen darstellen oder e) Reste der allgemeinen Formeln
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in denen R, niederes Alkyl und R9 Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom darstellen, und deren Estern und Salzen, welches in seinem Wesen darin besteht, dass man ein Nitron der Formel
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zum Säureamid umlagert, und nötigenfalls die erhaltene Benzoesäure in einen Ester oder ein Salz überführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen X'einen Phenylrest bedeutet, der mit einer Aminogruppe substituiert ist, können aus den entsprechenden Nitro-Verbindungen durch Reduktion erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben eine blutzuckersenkende Wirkung. Diese kann festgestellt werden, indem man die Verbindungen als solche, deren Salze oder Ester in Dosen von 10 bis 400 mg, vorzugsweise etwa 100 mg/kg, an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzucker über eine längere Zeitdauer nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer bestimmt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen. Sie können als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze oder Ester bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder - bicarbonate, herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeügnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Verbindungen als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht.
Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0, 1 bis 2 g, vorzugsweise 0, 5 bis 1 g, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzoesäurederivate können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit andern oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethyl-biguanid.
Beispiel 1 : 4- (2-Benzamido-äthyl)-benzoesäure
0, 5 g a-Phenyl-N- [2-(4-carboxy-phenyl)-äthyl]-nitron (Fp.212 bis 214 C, hergestellt durch Umsetzung des 4- (ss-Bromäthyl)-benzoesäureäthylesters in Gegenwart von Natriumalkoholat mit antiBenzaldehydoxim und Verseifung des Esters mit Natronlauge) werden in einem Gemisch aus 2, 5 ml Eisessig und 2, 5 ml Essigsäureanhydrid 10 min auf dem Dampfbad erhitzt. Man lässt etwas abkühlen, giesst auf Eis, rührt bei Zimmertemperatur, bis die Substanz fest geworden ist und saugt ab. Das Reaktionsprodukt wird aus Ammoniak umgefällt und aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Fp. 215 bis 217 C.
In analoger Weise erhält man die
4- [2-(4-Chlor-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp.242 bis 244 C (aus verd. Äthanol)
4- [2-(2-Methoxy-benzamido0-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 153 bis 155 C (aus verd. Methanol)
4- [2-(3-Methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp.170 bis 1720C (aus verd. Methanol)
4- [2-(3-Methyl-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp.179 bis 181 C (aus verd. Methanol)
4- [2-(2-n-Butoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 164 bis 165 C (aus Äthanol)
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4- [2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp.148 bis 1500C (aus verd.
Isopropanol) 4- [2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 170 bis 1720C (aus verd. Methanol) 4- [2-(5-Chlor-2-n-propyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 156 bis 157 C (aus Essigsäureäthylester) 4- [2-(2-n-Butyloxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fa. 1660C (aus Äthanol) 4- [2-(5-Chlor-2-n-pentyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 170 bis 171 C (aus Äthano]) 4- [2-[5-Chlor-2-n-octyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp.156 bis 1580C (aus Äthanol)
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4- [2- (3, 5-Dichlor-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 260 bis 262 C (aus verd. Methanol) 4- [2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp.212 bis 214 C (aus verd.
Methanol) 4- [2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-propyl]-benzoesäure vom Fp.153 bis 1540C (aus Äthanol) 4- [2-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-propyl]-benzoesäure vom Fp.180 bis 182 C (aus verd.
Methanol) 4-[2-(5-Brom-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp.169 bis 172 C (aus Isopropanol) 4- [2- (3,5-Dichlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp.173 bis 175 C (aus Äthanol)
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4- [2-(6-Chlorchinolin-8-carboxamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp.206 bis 2080C (aus verd.
Äthanol) 4- [2-(6-Chlor-chroman-8-carboxamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 181 bis 183 C (aus verd.
Methanol) 4- [2-(5-Chlor-2-methyl-benzo[b]furan-7-carboxamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 214 bis 216 C (aus verd. Methanol) 4- [2-(5-Chlor-3-methoxy-thiophen-2-carboxamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp.186 bis 187 C (aus verd. Äthanol) 4-[2-(5-Chlor-3-methoxy-thiophen-2-carboxamido)-propyl]-benzoesäure vom Fp.165 C (aus verd.
Methanol) 4- [2-(2-Octyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 113 C (aus Äthanol) 4-(3-Chlor-benzamidomethyl)-benzoesäure vom Fp.210 bis 212 C (aus verd. Methanol) 4-(5-Chlor-2-methoxy-benzamidomethyl)-benzoesäure vom Fp. 208 bis 210 C (aus verd. Methanol) 4-(5-Brom-2-methoxy-benzamidomethyl)-benzoesäure vom Fp. 217 bis 2190C (aus verd.
Methanol)
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(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-3-methyl-benzoesäure4-(2-Äthoxy-5-chlorbenzamido)-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 220 bis 2210 C (aus Äthanol-DMF) 4-(6-Chlor-chroman-8-carboxamido)-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 2270C (aus Äthanol-DMF)
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nol) 4- [2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-3-methoxy-benzoesäure vom Fp.217 bis 219 C (aus Äthanol) 4-[2-(2-Butoxy-benzamido)-äthyl]-3-methoxy-benzoesäure vom Fp. 1l5OC (aus Äthanol) 4- [2-(2-Allyloxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-benzoesäure vom Fp. 192 bis 194 C (aus verd. Äthanol)
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verd.
Methanol) 4- [2-(5-Brom-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 147 bis 1490C (aus verd. Äthanol) 4- [2- (5-Brom-2-methoxy-niootinamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 94 bis 960C (aus verd. Äthanol) 4- [2-(5-Chlor-2-propoxy-benzamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 120 bis 122 C (aus verd. Methanol) 4-{2-[5-Chlor-2-(2-methoxy)-äthoxy]-benzamido-äthyl}-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 132 bis 133 C (aus verd. Methanol) 4- [2-(6-Chlor-chinolin-80carboxamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp.170 bis 172 C (aus verd. Methanol)
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4- [2-(2-Allyloxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 126 bis 1280C (aus verd.
Methanol) 4- [2- (2, 5-Dimethoxy-benzamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp. 155 bis 157 C (aus verd.
Methanol) 4- [2-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp.154 bis 156 C (aus verd. Methanol) 4- [2-(6-Chlor-chroman-8-carboxamido)-äthyl]-2-methoxy-benzoesäure vom Fp.165 bis 1670C (aus verd. Methanol)
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10 g 4- [2- (5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure werden mit 14, 98 ml 2n Natronlauge und etwa 400 ml Wasser in Lösung gebracht und die filtrierte Lösung gefriergetrocknet. Fp. > 330 C unter Zersetzung.
Ausbeute : quantitativ.
Beispiel 3 : 4- [2- (5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure-propylester
10 g 4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure werden in 30 ml n-Propanol nach Zugabe von 3 ml konzentrierter Schwefelsäure 5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man im Vakuum ein, giesst in Eiswasser, extrahiert zweimal mit Äther, wäscht die Ätherphase mit Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser, trocknet, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus Essigester-Petroläther um. Der 4- [2- (5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure-n-propylester schmilzt bei 67 bis 68 C.
In analoger Weise erhält man mit Isopropanol den 4- 2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthylbenzoesäure-isopropylester vom Fp. 66 bis 67 C (aus Essigester-Petroläther), mit n-Butanol den 4- [2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure-n-butylester vom Fp.58 bis 60 C (aus Essigester-Petroläther), aus 4- [2-(2-n-Butyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure mit Äthanol den 4- [2-(2-n-Butyloxy-benzamido)-äthyl]-benzoesäure-äthylester vom Fp.55 bis 56 C (aus Essigester-Petroläther).