AT345301B - Verfahren zur herstellung von neuen 4- (beta-ureidoaethyl)-benzolsulfonylharnstoffen und deren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   neuen4- (ss-Ureidoäthyl)-benzolsuIfonylham-   stoffen der Formel 
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 in welcher bedeuten :
X einen gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierten und/oder mit Benzol annelierten heteroaromatischen 5-oder 6-Ring, der neben einem Stickstoffatom ein weiteres Stickstoffatom,
Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann und der in Nachbarstellung zum Stickstoffatom mit dem übrigen Molekülteil verbunden ist,
R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Ri Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl,
Alkylcycloalkenyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cyclohexenylmethyl, Chlorcyclohexyl, 
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   mantyl,   Benzyl und deren Salzen. 



   Diese neuen   4- (ss-Ureidoäthyl)-benzolsulfonylharnstoffe   und deren Salze besitzen blutzuckersenkende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen   4- (ss-Ureidoäthyl)-benzolsuIfonylharnstoffe   und ihrer Salze besteht in seinem Wesen darin, dass man ein 4-   (ss-Ureidoäthyl)-benzolsulfonylhalogenid   der Formel 
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 worin R und X die obige Bedeutung haben, mit einem Harnstoff der Formel   NH2-CD-NHRi,   worin Ri obige Bedeutung hat, oder dessen Alkalisalz umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt. 



   Die Sulfonsäurederivate, die als Ausgangsverbindungen für die Umsetzung mit den Harnstoffen der Formel   NH-CO-NHR*   eingesetzt werden, werden nach an sich bekannten Methoden durch Sulfonierung bzw. 



  Sulfochlorierung hergestellt. 



   Die Umsetzung von Sulfonsäurehalogeniden mit einem R'-substituierten Harnstoff wird zweckmässig in Gegenwart einer Base durchgeführt. 



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismässig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem andern der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren. 



   Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, dass man sie als freie Verbindungen oder in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt. 



   In der nachfolgenden Tabelle sind die blutzuckersenkenden Wirksamkeiten einiger verfahrensgemäss er- 

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 haltenen Verbindungen zusammengestellt : 
Tabelle 
Blutzuckersenkung am Kaninchen in % nach p. o. Verabreichung von 10 mg/kg der folgenden Verbindungen   nach.....   Stunden :

   
N- [4-   (ss-N'-Methyl-N'-2-pyridylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-     N'- (4-methylcyclohexyl)-harnstoff (Verbindung I)    
N- [4-   (ss-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-   
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 N- [4- (ss-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-   N'-cyclopentylhamstoff (Verbindung m)    
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<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72
<tb> 1 <SEP> 45 <SEP> 41 <SEP> 44 <SEP> 40 <SEP> 17 <SEP> 0
<tb> il <SEP> 43 <SEP> 35 <SEP> 29 <SEP> 49 <SEP> 18 <SEP> 0
<tb> III <SEP> 23 <SEP> 12 <SEP> 25 <SEP> 31 <SEP> 19 <SEP> 0
<tb> 
 
Die beschriebenen 4-(ss-Ureidoäthyl)

  -benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen oder können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder   Erdalkalihydroxyde,-carbonate oder-bicarbonate   herangezogen werden. 



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen   Träger-und Hilfsstoffe   wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth oder Magnesiumstearat enthalten. 



   Ein Präparat, das die beschriebenen   4- (ss-Ureidoäthyl)-benzolsulfonyIharnstoffe   als Wirkstoff enthält,   z. B.   eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten 4- (ss-Ureido- 
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 je Einheit etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg, jedoch können auch darüber- oder darunterliegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen 4-(ss-Ureidoäthyl)-benzolsulfonylharnstoffe können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit andern oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischem Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das   Phenyläthyl-biguanid   oder das Dimethyl-biguanid. 



   Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäss erhältlichen   4- (ss-Ureidoäthyl) -benzolsulfonylharnstoffe   verwendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstands darstellen. 
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 s pie 1 1 : N - [4- (ss- N I-Methyl- N 1-2-pyridylureidoäthyl) -benzolsulfonyl]- N 1- (4-methylcyclohexyl) -harnstoff
2, 8 g Cyclohexylharnstoff werden in 50 ml absolutem Benzol suspendiert. Hiezu gibt man 1 g 50%iges Natriumhydrid und rührt 3 h bei   600C   nach. 



   Anschliessendgibtman 3,4 g 4- (ss-N'-Methyl-N'-2-pyridylureidoäthyl)-benzolsulfochlorid in   50 ml Ben-   zol zu und rührt 3 h bei   80 C   nach. Nach Abkühlen extrahiert man die Benzolphase mehrfach mit Wasser und säuert die vereinigten Extrakte mit verdünnter Essigsäure an. 



   Der ausgefällte N- [4- (ss-N'-Methyl-N'-2-pyridylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)harnstoff wird aus Äthanol/DMF umkristallisiert und schmilzt bei 185 bis   187 C.  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 4- (ss-Ureidoäthyl)-benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI3.1 in welcher bedeuten X einen gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierten und/oder mit Benzol annelierten heteroaromatischen 5-oder 6-Ring, der neben einem Stickstoffatom ein weiteres Stickstoffatom, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann und der in Nachbarstellung zum Stickstoffatom mit dem übrigen Molekül verbunden ist, R einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, Ri Alkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Alkyl- cycloalkenylmit jeweils 5 bis 9 C-Atomen, Cyclohexenylmethyl, Chlorcyclohexyl, Bicycloheptenyl- methyl, Bicycloheptylmethyl, Bicycloheptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Adamantyl, Benzyl undderenSalzen,dadurchgekennzeichnet,

   dassmanein4- (ss-Ureidoäthyl)-benzolsulfonylhalogenid der Formel EMI3.2 worin R und X die obige Bedeutung haben, mit einem Harnstoff der Formel NH2 -CO-NHRi, worin Ri 1 obige Bedeutung hat, oder dessen Alkalisalz umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.