AT336033B - Verfahren zur herstellung von neuen acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen und deren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen der Formel 
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 worin
X Wasserstoff, Chlor, Brom, Methoxy oder Methyl,   Y-CH(CHg)-CH-,-CH-CH(CHg)-odervorzugsweise-CH-CH-,  
Z Wasserstoff oder zusammen mit Y und dem Phenylenrest auch den Rest 
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R Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl. Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Al- kylcycloalkenyl mit jeweils 5 bis 9   Kohlenstoffatomen, Cyclohexenylmethyl, Chlorcyclohexyl,   Bi-   cycloheptenylmethyl, Bicycloheptylmethyl, Bicycloheptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyelyl, Adamantyl,   
Benzyl oder Phenyläthyl bedeuten. 



   Die neuen Sulfonylharnstoffe haben inSubstanz oder   in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaf-   ten und zeichnen sich durch eine starke und anhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus. 



   Das   erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung   der neuen Sulfonylharnstoffe und ihrer Salze besteht in 
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 ter Weise. 



   Die Sulfonylharnstoffe, die als Ausgangsverbindungen für die erfindungsgemässe Reduktion eingesetzt werden, können nach an sich bekannten Methoden der Sulfonierung bzw. Sulfochlorierung und Umsetzung der erhaltenen Produkte mit entsprechenden Harnstoffverbindungen hergestellt werden. 



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können   die Umsetzungen beiRaumtemperatur   oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann die eine oder andere der beschriebenen Verfahrensweisen in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Sulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern 
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 dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren. 



   Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylhamstoffe kann dadurch festgestellt werden, dass man sie als freie Verbindung oder in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal 
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 mit einem Autoanalyser über eine längere Zeitdauer ermittelt. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit   blutzuckersenkender. Wirksamkeit zur Behandlung   des Diabetes mellitus dienen 

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 und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erd-   alkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate,   herangezogen werden. 



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen   Träger- und   Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten. 



   Die   erfindungsgemäss erhältlichen   Sulfonylharnstoffe können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit anderen oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischem Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthylbiguanid oder das Dimethylbiguanid. 
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 : N- [4- (ss-2-Amino-benzamldoäthyl)-benzolsulfonyl]-N*-cyclohexyl-hamstoffNaOH in Wasser versetzt. Dazu gibt man unter Rühren 6,5 g Cyclohexylisocyanat unter gelegentlicher Kühlung, rührt 2 h bei Raumtemperatur nach ; versetzt mit Wasser und Salzsäure und saugt ab. Das Reaktionsprodukt wird aus verdünntem Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 208 bis    21000.   



   15 g N-[4-(ss-2-Nitrobenzamidoäthyl)-benzolaulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff werden in 500 ml Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme saugt man den Katalysator ab, engt unter vermindertem Druck ein und kristallisiert 
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   [4- (ss-2-Amino-benzamidoäthyl)-benzolsulfo-In analoger Weise erhält über den
N-   [4-   (ss-2-Nitro-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff,   Schmp.   189 bis 1910C den N-[4-(ss-2-Aminobenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff vom
Schmp. 133 bis 1350C (aus verdünntem Äthanol). 



   In analoger Weise erhält man über den
N- [4-(ss- < -Methyl-2-nitrobenzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom
Schmp. 208 bis   210 C,   den N-   [4-   (ss- < -4-Methyl-2-aminobenzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom
Schmp. 184 bis   186 C   (aus Äthanol), über den N- [4- (ss- < -Methyl-2-nitrobenzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 185 bis 1870C den N- [4-(ss- < -Methyl-2-aminobenzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp. 172 bis   1740C   (aus Äthanol) In analoger Weise erhält man über den N- [4- (ss- < -Methyl-2-nitro-benzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp.

   200 bis 2020C den N-[4-(ss- < -Methyl-2-amino-benzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmp. 196 bis 1980C über den N- [4- (ss-5-Chlor-2-nitro-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmp. 195 bis 1960C den N- [4- (ss-5-Chlor-2-amino-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmp. 171 bis 1730C (aus Äthanol) über den N- [4- (ss-5-Chlor-2-nitro-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4-methylocyclohexylharnstoff vom Schmp. 191 bis 1920C den N- [4-(ss-5-Chlor-2-aminobenzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4-methylcyclohexylharnstoff vom Schmp. 159 bis   1610C   (aus Äthanol) über den N- [4-(ss-5-Chlor-2-nitro-benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4-äthylcyclohexylharnstoff vom Schmp.

   201 bis 2030C den 

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 N- [4- (ss- < 3-Methyl-2-nitro-benzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4-methyl-cyclohexyl-harnstoff vom   Schmp.   209 bis   211 C   den N- [4- (ss- < 3-methyl-2-amino-benzamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-4-methyl-cyclohexyl-harnstoff 
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Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI3.3 worin X Wasserstoff, Chlor, Brom, Methoxy oder Methyl, EMI3.4 EMI3.5 EMI3.6 (CHg)- oder vorzugsweise-CHbenzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI3.7 worin R, X, Y und Z die obigen Bedeutungen haben, reduziert und die entstehenden Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffe gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.