DE2141926A1 - Neue 4-(4-biphenylyl)-4-hydroxybuttersaeureamide - Google Patents

Neue 4-(4-biphenylyl)-4-hydroxybuttersaeureamide

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DE2141926A1
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biphenylyl
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butyric acid
hydrogen
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Wolfhard Dipl Chem Dr Engel
Guenther Dr Engelhardt
Josef Dipl Chem Dr Nickl
Ernst Dipl Chem Dr Seeger
Helmut Dipl Chem Dr Teufel
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism

Description

  • Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamide Die Erfindung betrifft neue 4-(4-Biphenylyl)-4-bydroxy-buttersäureamide der allgemeinen Formel 1> deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I einen basischen Rest enthält, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Cyan-, Nitro- oder Aminogruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Ilalogenatom, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe substituierte Alkylreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, welche durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, ydroxy- niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein können, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einem gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten Pyrrolidino-, l'iperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest.
  • Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische Wirkung, und lassen sich nach folgenden Verfahren herstellon: 1. Reduktion eines 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamids d:r allgemeinen Formel II, bzw. dessen Tautomeren der allgemeinen Formel III, in denen R1, R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und R3t ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppe substituierten Alkylrest mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  • Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit komplexen Borhydriden, zum Beispiel mit Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Diexan oder Wasser und zweckmäigerweise bei Temperaturen zweischen O° und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zweischen 10° und 30°C, Die Umsetzung kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III, in denen R4 ein Wasserstoffatom darstellt und R die gleiche Bedeutung wie R3' besitzt, reduziert wird.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel II läßt sich Jedoch auch mit katalytisch angeregten Wassserstof in einen Lösungsmittel wie Methanol cder Essigester bei Temperaturen zwischen O° und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatar, und bei einem Wasserstoffdruck bis zu 100 Atmospharen, vorzugsweise bei 50 Atmosphären reduzieren. Als Hydrierungskatalysatoren eignen.
  • sich hierfür beispielsweise Raney-Nickel, Raney-Kobalt oder Palladium/Tierkohle. Nach dieser Verfahrensvariante läßt si.ch jedoch keine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen, in der R1 die Cyangruppé darstellt, ferner wird in einer Verbindung der allgemeinen Formel II eine gegebenenfalls vorhandene Witrogruppe Gleichzeitig zur Aminogruppe mitreduziert.
  • 2. Umsetzung eines @-(4-Biphenylyl)-Y-butyrolactone der allgemeinen Formel IV, in der 1 und R2 wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel V, in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind.
  • Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B.
  • in Wasser, Wasser/Dioxan, Äther oder Tetrahydrofuran, und zweck mäßigerweise bei Temperaturen zwischen O° und 100°C, sie kan jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgefUhrt werden.
  • 3. Umsetzung eines 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-derivatas der allgemeinen Formel VI, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind und R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel V, in der R3 und Rq wie eingangs definiert sind.
  • Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, äther, Tetrahydrofuran, Benzol oder tethylenchlorid bei Temperaturen zwischen +200 und 200°C und gegebenenfalls im Druckgefäß; sie kann jedoch auch ohne Lösungsmit tel durchgeführt werden.
  • 4. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Pornlell I, in der R1 keine Cyan- oder Hitrogruppe darstellt: Reduktion eines 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-erotonsäureamids der allgemeinen Formel VII, oder eines 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-erotonsäureamids der allgemeinen Formel VIII, in denen R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und R1' mit Ausnahme der Cyangruppe die für Ri eingangs erwähnten Bedeutungen hat.
  • Die Redulction wird in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol mit katalytisch angeregtem Wasserstoff bei Temperaturn zwischen O° und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wassertoffdruck bis zu 100 Atmosphären, vorzugsweise 50 Atmosphären, durchgeführt. Als Hydrierungskatalysatoren kommen beispielsweise Raney-Nickel, Rancy-Kobalt oder Palladium/Tierkohle in Betracht; bei der Hydrierung wird eine gegebenenfalls vorhandene Nitrogruppe gleichzeitig zur Aminogruppe mitreduziert.
  • 5. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 Wasserstof~atome -darjtellen: Partielle Verseifung eines Nitrils der allgemeinen Formel IX, in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind.
  • Die parsielle Verseifung erfolgt vorzugsweise hydrolytisch in einem Lösungsmittel wie Wasser, Wasser/Methanol oder Wassen Dioxan bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Besonders vorteilhaft läßt sich diese Umsetzung in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat in einem wässrigen/ alkoholischen Lösungsmittel durchführen.
  • Die erhaltenen VErbindungen der allgemeinen Formel I, falls diese einen basischen Rest enthalten, können gewunschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditions salze mit einer anorganischen oder organisnhen Säure übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Brommwasrstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Rerrsteinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure, Furmarsäure oder Malelasduce in Betracht.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis TX lassen sich nach einer Reihe von Verfahren herstellen, die auf literaturbekannte Umsetzungen zurÜckgehen. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formeln II und/oder III durch Umsetzung eines entsprechenden 5-(4-Biphenylyl)-2(311)-furanons> welches durch Wasserabspaltung aus einer entsprechenden -(4-Diphenylyl)-4-oxo-buttersäure mit Essigsäureanhydrid bei 700C erhalten wird, mit einem entsprechenden Amin.
  • Ein Y-(4-Biphenylyl)-Y-butyrolacton der allgemeinen Formel IV erhält man durch Behandlung des Natriumsalzes einer entsprechenden 4-(4-Biphenyly)-4-hydroxy-buttersäure mit konzentrierter Salzsäu re.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel VI erhält man durch Reduktion eines entsprechenden 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-erotonsäureesters oder 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureesters.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel VII erhält man aus einer entsprechenden 4-Oxo-crotonsäure durch Umsetzung mit einem entsprechenden Amin in Gegenwart eines säureaktivierenden Mittels, z.B. Chlorameisensäurethylester.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhält man durch Reduktion eines entsprechenden 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-erotonsäureamids mit Natriumborhydrid.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel IX läßt sich beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Biphenyls mit einem 3-Brom-propionylhalogenid nach Friedel-Crafts, anschließende Umsetzung mit einem Alkulicyanid und Reduktion mit Natriumborhydrid herstellen.
  • Eine oben verwendete 4-(4-niphnylyl)-4-oxo-butter- oder -crotonsäure erhält man durch Friedel-Crafts-Acylierung eines entsprechen-.
  • den Biphenyls mit Bernsteinsäure- oder Maleinsäureanhydrid; die erhaltene Säure läßt sich gewünschtenfalls mittels NatrIumborhydrid in die entsprechende Hydroxy-Säure überführen.
  • Die zur Herstellung der Säuren benötigten Biphenyle erhält man beispielsweise aus den entsprechenden Phenyldiazoniumsalzen dirch Umsetzung mit Benzol oder aus den entsprechenden anilinen durch Umsetzung mit Benzo] in Gegenwart eines Salpetrigsäureesters.
  • Wie bereits eingangs erwcihnt besitzen die Verbindungen der algemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie wirken insbesondere gut antiphlogistisch.
  • Die Prüfung auf die antiphlogistische Wirkung erfolgte nach den von Hillebrecht (Arzneimittelforschung 4, 607 - 614 (1954) und von Winter et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 - 547 (1962)) beschriebenen Methoden, wobei die Auswertung nach der von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy and Appl. Immun. 12, 89 - 9? (1958)) angegebenen Methode vorgenommen wurde.
  • Die nachfolgenden Verbindungen besitzen eine besonders gute antiphlogistische Wirkung: 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-=buttersäureamid 4- hlor- 4--biphenyl.yl ) -4-hydroxy-buttersäureäthylaPlid 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäuremethylamid 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäuredimethylamid Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung naher erläutern: Beispiel 1 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-n-butylamid Eine Lösung von 11,1 g (0,034 Mol) 4-(2'Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-n-butylamid (F.: 114°C in 200 mi Äthanol versetzt man bei Raumtemperatur portionsweise mit 1,5 g (0,04 Mol) Natriumborhydrid. Das Gemisch wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; man läßt über Nacht stehen und neutralisiert unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure. Man engt im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid und Wasser auf. Die vorgenannte Phase wird abgetrennt, eingeengt und der rückstand aus Cyclohexan/Essigester umkristallisiert; man erhält 4-(2'Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-n-butylamid vom F. 95 - 96OC (Ausbeute: 45a der Theorie).
  • Beispiel 2 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-(2-hydroxyäthl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(2-hydroxyäthy)-amid (F.: 109 - 1100C) und Natriumborhydrid in Äthanol.
  • Ausbeute: 51,5% der Theorie, F.: 100 - 101°C (aus Essigester).
  • Beispiel 3 4-(4-BiIhenyll)-4-hydoxy-buters Man versetzt unter Rühren 5 g (0,0168 Mol) 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-propylamid (F.: 156 - 1580 C) in 50 ml methanol portionsweise mit 1,2 g (0,0336 Mol) Natriumborhydrid und setzt das Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur fort. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzt den verbleibenden Rückstand mit Wasser und saugt ab. Den Nutschenrückstand löst man in Methylenchlorid, filtriert über Tierkohle und versetzt die Lösung bis zur Trübung mit Petroläther.
  • Das dabei auskristallisierende 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-propylamid schmilzt bei 113 - 114° C.
  • Ausbeute: 2 g (40% der Theorie).
  • Beispiel : 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid (P.: 198 - 199° C).
  • Ausbeute: 83% der Theorie, F.: 136 - 1370 c.
  • Beispiel 5 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-isopropylamid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-isopropylamid (F.: 1320 C).
  • Ausbeute: 93% der Theorie, F.: 146 - 1470 C.
  • Beispiel 6 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-propylamid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxc-buttersäure-prrpyiamid (F.: 115 - 116 C) Ausbeute: den de Theorie F.: 940 C.
  • Beispiel 7 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-dimethylamid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(2-Fluor-4-bichenylyl)-4-oxo-buttersäure-dimethylamid (F.: 87 - 28° C) Ausbeute: 73% der Theorie, F.: 114 - 115° C.
  • Beispiel ß 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-äthylamid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-äthylamid (F.: 161 - 162°C ) Ausbeute : 75% der Theorie, F.: 128 - 129°C.
  • Beispiel 9 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-dimethylamid Hergestellt anaiog 8 eispiel 3 aus 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-dimethylamid (F.: 125 - 1260 C) Ausbeute: 62% der Theorie, F.: 73 - 74° C.
  • Beispiel 10 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-isopropylamid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxottersäuss-isepropylamid (F. 121 - 4230 C! -Auabeute: 64% der Taeorie @@@ 137 - 139° C.
  • Beispiel 11 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid (F.: 166 - 168° C) Ausbeute: 77% der Theorie, F.: 89 - 91° C.
  • Beispiel 12 4-(2W,3'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersSureamid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(2',3'-Dichlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid (F.: 185 - 1860 C) Ausbeute: 62% der Theorie, F. : 149 - 1500 c.
  • Beispiel 13 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-diäthylamid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl?-4-oxo-buttersäure-diäthylamid (F.: 530 C) Ausbeute: 55% der Theorie, F.: 67 - 690 c.
  • Beispiel 14 4-(2'-Brom-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(2'-Brom-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid (F.: 175° C) Ausbeute: 61% der Theorie, F.: 85 - 870 C.
  • Beispiel 15 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-(4-hydroxyphenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(4 Biphenylyl)-4-oxo-buttersSure-(4-hydroxy-phenyl)-amid (F.: 191 - 1920 C) Ausbeute: 58% der Theorie, F. : 184 - 1850 C.
  • Beispiel 16 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy=-buttersäure- (4-hydroxyphenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl(-4-oxo-buttersäure-(4-hydroxyphenyl)-amid (F.: 178 - 180° C) Ausbeute: 84% der Theorie, F.: 157 - 1580 c.
  • Beispiel 17 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-(4-äthoxyphenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(4-Biphenylyl)-4-oxobuttersäure-(4-äthoxyphenyl)-amid (F.: 181 - 182° C) Ausbeute: 72% der Theorie F.: 144 - 1450 c.
  • Beispiel 18 4- (4-Biphenylyl ) -4-hydroxy-buttersäure- ( 3-trifluormethylphenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(3-trifluormethyl-phenyl)-amid (F.: 174 - 176° C) Ausbeute; 68% der Theorie, F.: 140 - 141° C.
  • Beispiel 19 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-(4-äthoxynyl )-amid ~~~ ~~~ ~~~~ Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4 oxo-buttersäure-(4-äthoxyphenyl)-amid (F.: 158 - 160° C) Ausbeute: 98Z der Theorie, F.: 141 - 1420 C, Beispiel 20 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-(2-methylphenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 3 aus säure-(2-methylphenyl)-amid (F.: 170 - 1710 C) Ausbeute: 81% der Theorie, F.: 148° C.
  • Beispiel 21 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-piperidid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 1I-(2 (2'-Fluor-4-biphenylyl)-4 oxo-buttersäure-piperidid (F.: 83 - 85° C) Ausbeute: 59% der Theorie, F.: 55 - 57° C Beispiel 22 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-morpholid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4 oxo-buttersäure-morpholid (F.: 121 - 122° C) Ausbeute: 88% der Theorie, F.: 108 - 109° C.
  • Beispiel 23 4-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid (F.: l94° C) Ausbeute: 90% der Theorie, F.: 180 - 1810 C.
  • Beispiel 24 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid (F.: 193 - 194°C) Ausbeute: 66% der Theorie, F.: 159 - 1600 C.
  • Beispiel 25 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-(3-chlorphenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-(3-ch3orphenyl)-amid (F.: 191 - 1920 C) Ausbeute: 96% der Theorie, F.: 126 - 1270 C.
  • Beispiel 26 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-N-methyl-piperazid Hergestellt analog Beispiel 3 aus 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-N-methylpiperazid (F.: 103 - 104° C) Ausbeute: 90% der Theorie, F.: 92 - 94° C Beispiel 27 4-(4'-Biphenylyl)4-hydroxy-buttersäureamid Man versetzt 11,76 g (0,02 Mol)(4-Biphenylyl)-#-butrolacton (F.: 105 - 1060 C) mit 150 ml 30%igem wässrigem Ammoniak und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur, wobei man während der ersten 8 Stunden Ammoniakgas einleitet. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus 50%igem Methanol um.
  • Man erhält 4-(4'-Biphenylyl)4-hydroxy-buttersäureamid vom F. 136 - 1370 C in einer Ausbeute von 4,2 g (82,3% der Theorie).
  • Beispiel 28 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-äthylamid 4 g (0,0156 Mol) Y-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-Y-butyrolacton (F.: 74 - 750 C) werden mit 80 ml 25%iger wässriger Äthylaminlösung II Stunden bei Raumtemperatur gerÜhrt. Anschließend verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und saugt die Fällung ab.
  • Das aus Cyclohexan/Essigester umkristallisierte 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hjydroxy-buttersäure-äthylamid schmilzt bei l17-119° C.
  • Ausbeute: 3,5 g (74,5% der Theorie), Beispiel 29 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-methylamid Hergestellt analog Beispiel 28 aus au5(2?FluorIIbiphenyyl)\r butyrolacton (F.: 74 - 750 C und 17,5%iger wässriger Methylaminldsung.
  • Ausbeute: 66,6% der Theorie, F.: 110 - 112° C.
  • Beispiel 30 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäurcamid 4 g (0,0156 Mol) T -(2'-fluor-4-biphenylyl)-4-biphenylyl)-#-hutyrolacton (F.: 74 - 750 C) in 50 ml konzentriertem wässrigen Ammoniak werden eine Stunde unter Rückfluß unter Durchleiten von Ammoniak erhitzt, mit Wasser versetzt und der Niederschlag abgeesaut.
  • Man erhält 4-(2'Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid vom F. 138 - 1400 C (Cyclohexan/Essigester) in 80%iger Ausbeute.
  • Beispiel 31 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersRure-Sthylamid 4 g Y-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-Y-butyrolacton (F.: 74 - 75° C) löst man in 100 ml äther, gibt 5 ml 50%iges wässriges ethylamin zu und läßt das Reaktionsgemisch 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach dem Verdampfen des ethers gibt man Wasser zus saugt ab und kristallisiert aus Cyclohexan/Essigester um.
  • Man erhält 3 g des oben genannten Amids vom F 117 - 1180 C, Beispiel 32 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid 1,36 g (0,005 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid (F.: 150 - 1510C) in 100 ml Methanol werden unter Verwendung von 0,5 g Palladium auf Kohle (10%ig) als Katalysator bei Raumtemperatur und 5 Atm Druck in einem Autoklaven bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert.
  • Anschließend saugt man den Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der verbleibende Rückstand wird aus Cyclohexan/Essigester umkristallisiert.
  • Man erhält 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid vom F. 138° C in einer Ausbeute von 0,6 g (44,3% der Theorie).
  • Beispiel 33 4-(2'-Fluor-4-iphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid Eine Lösung von 5,4 g (0,02 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid (F.: 150 -151° C) in 200 ml Essigester werden unter Zusatz von 2,0 g Raney-Nickel bei 70° C und 5 Atm Druck in einem Autoklaven bis zur Aufnahme denj berechneten Menge Wasserstoff hydriert.
  • Anschließend saugt man den Katalysator ab, destilliert das Lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert den verbleibenden Rückstand aus Cyclohexan/Essigester um.
  • Man erhält 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid vom F. 137 - 1380 C in einer Ausbeute von 2,5 g(46,4% der Theorie).
  • Beispiel 34 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-methylamid Man versetzt 6 g (0,02 Mol) 5-(2'-chlor-4-hiphenylyl)-5-hydroxy-1methyl-2-pyrrolidinon (F.: 208 - 209° r) in 50 ml Methanol portionsweise unter Rühren mit 1,5 g (0,04 Mol) Natriumborhydrid. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 8 Stunden bei Raumtemperatur fort, destilliert das Lösungsmittel ab, versetzt den verbleibenden Rückstand nit Wasser und extrahiert das abgeschiedene öl mit Essigester. Die Essigesterlösunjg wird getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der verbleipende Rückstand wird beim Verreiben mit Cyclohexan/Essigester kristallin. Durch Umkristallisation aus Essigester erhält man 4,5 g 4-(2'-Cholor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-methylamid vom F. 108 - 110°C.
  • Beispiel 35 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-methtylamid 7 g (0,026 Mol) eines Gemisches aus 4-(4-niphenylyl)-4-oxobuttersäure-methylamid und 5-(4-Biphenylyl)-5-hydroxy-1-methyl-2-pyrrolidinon in 50 ml Methanol versetzt man anteilsweise mit 1>9 g (0,052 Mol) Natriumborhydrid unter Rühren. Nach beendigter Zugabe rührt man noch 6 Stunden alter, destilliert dann das Lösungsmittel ab und versetzt den verbleibenden Rückstand mit Wasser. Nach einiger Zeit kristallisiert das Rohprodukt durch, das dann abgesaugt und aus Cyclohexan/Essigester umkristalliert wird.
  • Man erhält 4,5 g (64a der Theorie) 4-(4-Riphenylyl)-4-hydroxybuttersäure-methylamid vom F. 104 - 1060c.
  • Beispiel 36 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-huttersäure-äthylamid Hergestellt analog Beispiel 35 aus einem Gemisch von 4-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-äthylamid und 5-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-5-hydroxy-1-äthyl-2-pyrrolidinon.
  • Ausbeute: 30% der Theorie, F.: 97 - 990 C.
  • Beispiel 37 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-mathylamid Man erhitzt in einem Autoklaven 4,74 g (0,015 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureisopropylester (F.: 60620 C) mit 50 ml Methylamin (35%i) in 50 ml Isopropanol 2 Stunden auf 1000 C. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit Wasser versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und aus Cyclohexan/Essigester umkristallisiert. Man erhält das bei 109 - 1100 C schmelzende 4-(2'-F@uor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-methylamid in einer Ausbeute von 2,5 g (48% der Theorie).
  • Beispiel 38 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-n-propylamid a) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-orotonsäure-n-propylamid Eine Lösung von 59,5 g (0,22 Mol) 4-(2'Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-erotonsäure (F.: 162 - 164 C) in 330 nil trockenem Tetrahydrofuran versetzt man mit 22,3 g (0,22 Mol! Triäthylamin, kühlt auf 250 C und tropft bei dieser Temperatur unter Rühren 23,9 g (0,22 Mol) ChlorameisensSureSthnylester zu. Man rührt 15 Minuten weiter und gibt dann, ebenfalls bei -25° C, 13,0 g (0,22 Mol) n-Propylamin zu. Nach dem Stehen iibcr Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen verdünnter Salzsäure und Essigester verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus 100 ml Tetrachlorkohlenstoff 35,0 g (51% der Theorie) $-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-oxo-erotonsäure-n-propylamid vom F. 1 132 - 1340 C.
  • b) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-n-propylamid Man löst 5 g (0,016 Mol) 4-(2'Fluor-4-biphenylyl)-4-oxocrotonsäure-n-propylamid in 1;O mi Methanol und hydriert in Gegenwart von Raney-Nickel bei Raumtemperatur und 50 Atm Druck, bis die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Das l'ethanol wird dann abdestilliert, den ernaltenen Rückstand Kristallisiert man zur weiteren Reinigung aus Tetrachlerkchlenstoff um und erhalt so 3,5 g 4-(2'-Pluor-4-biphenylyl)-4-hydroxybuttersäure-n-propylamid vom F. 92 - 94° C.
  • Beispiel 39 4-(2'Nitro-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid 9 g (0,030 Mol) 4-(2'Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid werden in 125 ml Äthanol Init 1,15 g (0,031 Mol) tJatriumborhydrid bei Raumtemperatur reduziert. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 35 und man erhält so nach dem Umkristallisieren aus A.thylenchlorid 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid vom F. 129,5 - 1300 C (Ausbeute: 88% der Theorie).
  • Beispiel 40 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-(2'hydroxyäthyl)-amid Eine Lösung von 12,8 g (0,037 Mol) 4-(2t-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersure-(2-hydroxyäthyl)-amid in 200 ml Äthanol reduziert man bei Raumtemperatur mit 1,45 g (0>038 Mol) Natriumborhydrid analog Beispiel 39. Das Reduktionsprodukt kristalliert man aus Äthylenchlorid um und erhält 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-(2-hydroxyäthyl)-amid vom F. 114° C in einer Ausbeute von 47° der Theorie.
  • Beispiel 41 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid Man erhitzt unter Rühren ein Gemisch von 1,91 g (0,0075 Mol) 4-(2'-Fluor-4-biphentylyl)-4-hydroxy-butyronitril (Kp0,1 mm .195 - 2000C), 1,04 g (0,0075 Mol) Kaliumkarbonat, 5 ml Wasser und 100 ml 95%iges Äthanol 18 Stunden unter Rückfluß. Nach dieser Zeit destilliert man das Lösungsmittel ab, versetzt den verbleibenden Rückstand mit 250 ml Wasser, fügt bis zur stark alkalischen Reaktion 207ige Natronlauge zu und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Aktivkohle filtriert und vorn Lösungsmittel befreit. Den halbfesten Rückstand kocht man mit 100 ml Cyclohexan auf, saugt ab und kristallisiert den Nutschenrückstand aus Essigester/Cyelohexan um.
  • Man erhält 4-(2'-Fluor-4-biphenylyul)-4-hydroxy-buttersäuremid vom F. 136 - 137° C in einer Ausbeute von 0,52 g (25,6% der Theorie) Beispiel 42 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-dimethylamid Hergestellt analog Beispiel 3 as 10>8 g (0,033 Mol) 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäure-dimethylamid durch Reduktion mit Natriumborhydrid in Äthanol.
  • Ausbeute: 68% der Theorie, F.: 120°C (aus Fssigester).
  • Beispiel 43 4-(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-hydroxy-huttersäureamid 12,8 g (0,05 Mol Y-(2'-Amino-4-biphenylyl)-Y-butyrolacton (F.: 125 - 1260 C) werden mit einer kalt gesätigten Lösung von Ammoniak in ethanol im Autoklaven 5 Stunden auf 800 C erwärmt.
  • Der Trockenrückstand der Umsetzung wird aus Essigester unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 4-(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid mit dem F. 94 - 95° C in 88%iger Ausbeute.
  • Beispiel 44 4-(2'-Cyan-4-biphenylyl)-4-hydroxy-butyramid Hergestellt analog Beispiel 29 aus -(2'-Cyan-4-biphenylyl)-4 4 butyrolacton (F.: 79 - 800 c) und konzentrierten Ammoniak unter Einleiten von Ammoniakgas.
  • Ausbeute: 27% der Theorie, F.: 132 - 133° C (Essigsäuremethylester/Cyclohexan : 9/1).
  • Beispiel 45 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-n-propylamid 3,1 g 4-(2'-Fluor-4-bipenylyl)-4-hydroxy-erotonsäure-n-propylamid vom F. 110 - 1120 C (aus Benzol), in 80 ml Essigsäureäthylester gelöst, werden in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel bei Raumtemperatur bei 5 Atm Wasserstoffdruck hydriert. Die Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff ist nach kurzer Zeit beendet.
  • Man filtriert, dampft ein, kristallisiert den Rückstand aus 15 ml Tetrachlorkohlenstoff um und erhält 2,7 g (86 % der Theorie) 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-n-propylamid vom F. 92 - 930 C.
  • Beispiel 46 4-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid Hergestellt analog Beispiel 1 durch Reduktion von 4-(3'-Chlor-4-biphenylyl) -4-oxo-buttersäureamid mit Natriumborhydrid.
  • Ausbeute: 87% der Theorie, F.: 115 - 116°C.
  • Beispiel 47 4-(2'-Cyan-n-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid Hergestellt analog Beispiel 1 durch Reduktion von 4-(2'-Cyan-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäurcamid mit iiatriumborhydrid.
  • Ausbeute: 91% der Theorie, F.: 133 - 134°C.
  • Beispiel 48 4-(2'-Amino-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid Eine Suspension von 8>5 g (0,03 Mol) 4-(2'-Nitro-4-biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid (F.: 164 - 165°C) in 100 ml Ätherol wird mit 5 g Raney-Nickel bei Labortemperatur und 100 Atm Wasserstoffdruck hydriert. Man entfernt den Katalysator, engt die Lösung ein und erhält nach den Umkristallisieren aus Essigester 4-(2' Amino-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid vom F. 93 - 94°C.
  • Die neuen Verbindungen der Formel T lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 80 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 - 600 mg.
  • Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Zubereitungsformen.
  • Beispiel I Tabletten mit 200 mg 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid Zusammensetzung 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 200>0 mg Maisstärke 97>0 mg Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 310.0 mg Herstellungsverfahren Die Mischung der Wirksubstanz mit Maisstärke wird mit einer 14 % igen Lösung des Polyvinylpyrrolidons in Wasser durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
  • Tablettengewicht: 310 mg Stempel: 10 mm, flach Beisoiel II Dragees mit 200 mg 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid Zusammensetzung 1 Drageekern enthält: Wirksubstanz 200,0 mg Maisstärke 70>0 mg Gelatine 8,0 mg Talk 18,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 300,0 mg }Ierstellungsverfahren Die Mischung der Wirksubstanz mit Mais stärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatine-Lösung durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Talk und Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
  • Kerngewicht: 300,0 mg Stempel: 10 mm, gewölbt Die Dragéekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
  • Die fertigen Dragées werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert, Dragéegewicht: 580 mg Beispiel Gelatine-Kapseln mit 200 mg 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäu reamid Zusammensetzung 1 Gelatine-Kapsel enthält: Wirksubstanz 200,0 mg Maisstärke 190,0 mg Aerosil 6,0 mg Magnesiumstearat 4,0 mg 400 Herstellungsverfahren Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln Größe 1 abgefüllt.
  • -Kapselinhalt: 400 mg Beispiel IV Suppositorien mit 300 mg 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid Zusammensetzung 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 300,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1 450,0 mg 1 750,0 mg Herstellungsverfahren Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40°C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 38°C in leicht vorgekühlte Formen gegossen.
  • Zäpfchengewicht: 1,75 g Beispiel V Suspension mit 200 mg 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid Zusammensetzung Wirksubstanz 4,0 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,02g Benzoesäure 0,1 g Natriumcyclamat 0,2 g Aerosil 1,0 g Polyvinylpyrrolidon 0,1 g Glycerin 25>0 g Grapefruit-Aroma 0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren In dem auf 70°C erwärmten Wasser werden nacheinander DONSS, Benzoesäure, Natriumcylamat und Polyvinylpyrrolidon gelöst. Man gibt Glycerin und Aerosil dazu, kühlt auf Raumtemperatur ab und suspendiert mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators die feinpuiverisierte Wirksubstanz. Anschließend wird aromatisiert und mit Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt.
  • 5 ml Suspension enthalten 200 mg Wirksubstanz.
  • Beispiel VI Dragées mit 100mg 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureanmid Zusammensetzung Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 55>0 mg Maisstärke 42,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 200,0 mg Herstellungsverfahren Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 8 %igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 45°C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt.
  • Kerngewicht: 200 mg Stempel: 8 mm, gewölbt Die so erhaltenen Dragéekerne werden nach bekanten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hipfe von Bienenwachs poliert.
  • Dragéegewicht: 290 mg Beispiel VII Suppositorien mit lOOmg 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid Zusammensetzung 1 Zäpfchen enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Suppositorienmasse (z.B. Witepsol W 45) 1600,0 mg 1700,0 mg Herstellungsverfahren Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 40 oC abgekUhlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 3600 in leicht vorgekühlte Formen ausgegossen Zäpfchengewicht: 1,7 g Beispiel VIII Gelatine-Kapseln mit 100 mg 4- (4-Biphenylyl)- 4-hydroxy-but tersäureamid ~~~~~~~~~~ Zusammensetzung 1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 100,0 mg Maisstärke getr. 200,0 mg 300,0 mg Herstellungsverfahren Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapsein Größe 4 abgefüllt.
  • Kapselinhalt: 300 mg Beispiel IX Suspension mit 50 mg 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid pro 5 ml Zusammensetzung Wirksubstanz 1,0 g Dioctylnatriumsulfosuccinat (DONSS) 0,01g Benzoesäure 0,1 g Natriumcyclamat 0,2 g Veegum 0,5 g Aerosil 0,5 g Polyvinylpyrrolidon 0,1 g Glycerin 10,0 g Bananen-Aroma 0,1 g Dest. Wasser ad 100,0 ml Herstellungsverfahren In etwa 15 % der benötigten Wassermenge werden nacheinander DONNS gelöst und der feinpulverisierte Wirkstoff suspendiert. Das restliche Wasser wird auf 80°C erwärmt und Veegum sowie Aerosil suspendiert. Danach löst man nacheinander Benzoesäure, Natriumcyclamat sowie Polyvinylpyrrolidon und fügt das Glycerin zu. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, aromatisiert und die Wirkstoffsuspension eingerührt. Das fertige Präparat wird homogenisiert.
  • 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirksubstanz.
  • Beispiel X Tabletten mit 200 mg 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäureamid Zusammensetzung Wirksubstanz 200,0 mg p-Äthoxy-acetanilid 200,0 mg Milchzucker 75,0 mg Maisstärke 100,0 mg Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg Magnesiumstearat 5,0 mg 6QD O mg Herstellungsverfahren analog Beispiel 1.
  • Tablettengewicht: 600 mg Stempel: 13 mm, flach

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-hydrexy-buttersäureamide der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Cyan- Nítro- oder Aminogruppe, R2 ein Wasserstoff oder Halogenatom, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe substituierte Alkylreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, welche durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- Hydroxy-, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe subsituiert sein können, oder R und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten Pyrrolid.ino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest bedeuten, und, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I einen basischen Rest enthält, den physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    2. 4-(4-Biphenylyl)-4-hy6droxy-buttersäureamid 3. 4-(2-Chlor-4-biphjynylyl)-4-hydroxy-buttersäure-äthylamid 4. 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersSureamid 5. 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-methylamid 6. 4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-hy*roxy-buttersSure-dimethylamid 7. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxybuttersäureamidender allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Cyan-, Nitro- oder Aminogruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R3 und Rq, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe substituierte Alkylreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, Phenylreste, welche durch ein Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein können, oder R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest bedeuten sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I einen basischen Rest enthält, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-buttersäureamid der allgemeinen Formel II, beziehungsweise dessen Tautomeres der allgemeinen Form@@ III, in denen R1, R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und R3' ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder niedere Alkoxygruppe substituierton Alkylr@s@ mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einer Lösungsmittel reduziert wird oder b) ein γ-(4-Biphenylyl)-γ-butyrolacton der allgemeinen Formel IV in der R1 und R2 wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel V, in der R3 und R4 wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird oder c) ein 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxy-buttersäure-Derivat der allgemei nen Formel VI in der R1 und R2 wie eingangs definert sind ung R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel V, in der R3 und Rq wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 keine Cyan- oder Nitrogruppe darstellt, ein 4-(4-Biphenylyl)-4-oxo-crotonsäureamicl der allgemeinen Formel. VII, oder ein 4-(4-Biphenylyl)-4-bydroxy-crotonsäureamid der allgemeinen Formel VIII, in denen R2, R3 und R4 wie eingangs definiert sind und R1, mit Ausnahme der Cyangruppe die für R1 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, - in einen @ösungsmittel reduziert wird oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und R4 Wasserstoffatome darstellen, ein Nitril der allgemeinen Formel IX, in der 1 und R2 wie eingangs definiert sind, in einem Lösungsmittel partiell hydrolytisch verseift wird und, falls nach den Verfahren a) bis e3 eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 erhalten wird, welche einen basischen Rest enthält, diese gewünschtenfalls in ein physiologisch- verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergefUhrt wird.
    8. Verfahren gemäß Anspruch 7 b) und 7c), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
    9. Verfahren gemäß Anspruch 7 a), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II ode III mit einem.
    komplexen Borhydrid bei Temperaturen zwischen Oo und 50 0C reduziert wird.
    10. Verfahren gemäß Anspruch 7 a), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit katalytisch angeregtem Wasserstoff bei Temperaturen zwischen O° und 1000 und bei einem Wasserstoffdruck bis zu 100 Atmosphären reduziert wird; hierbei wird in einer Verbindung der allgemeinen Formel II eine gegebenenfalls vorhandene Nitrogruppe gleichzeitig zur Aminogruppe mitreduziert.
    11. Verfahren gemaß Anspruch 7 b) und 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung gegebenenfalls in einem Druckgefäß und bei Temperaturen zwischen Oound 1000C durchgeführt wird.
    12. Verfahren gemäß Anspruch 7 c) und 8s dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung gegebenenfalls in einem Druckgefäß und bei Temperaturen zwischen 200 und 2000C durchgeführt wird.
    13. Verfahren gemäß Anspruch 7 d), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit katalytisch angeregtem Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 0° und 1000C und bei einem Wasserstoffdruck bis zu 100 Atmosphären durchgeführt wird;.hierbei wird in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII oder VIII eine gegebenenfalls vorhandene Nitrogruppe gleichzeitig zur Aminogruppe mitreduzierts 14. Verfahren gemäß Anspruch 10 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß als J!ydrierungskatalysatoren Raney-Nickel, Raney-Kobalt oder Palladium/Tierkohle verwendet werden.
    15. Verfahren gemäß Anspruch 7 e), dadurch gekennzeichnet, daß die partielle Verseifung in Gegenwart von Kaliumcarbonat und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.
    16. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I neben einem inerten üblichen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel.
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