Uprawniony z patentu: Dr Karl Thomae Gesellschaft mit beschrankter Haftung, Biberach n/Riss (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych amidów kwasu 4-(4-bifenylilo)-4-hydroksymaslowego Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych amidów kwasu 4-(4:-bifenylilo)-4-hydroksy- maslowego o ogólnym wzorze 1, w którym Rj ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca, grupe cyjanowa, nitrowa lub aminowa, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, R3 i R4 stanowia jednakowe lub rózne grupy i oznaczaja atomy wodoru, ewentualnie pod¬ stawione grupa hydroksylowa lub nizsza grupa al¬ koksylowa rodniki alkilowe o 1—5 atomach wegla, lub rodniki fenylowe ewentualnie podstawione ato¬ mem chlorowca, grupa trójfluorocmetylowa, hydro¬ ksylowa, nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa, albo R3 i R4 lacznie z atomem azotu oznaczaja ewentualnie podstawiona nizszym rodnikiem alki¬ lowym grupe pirolidynowa, piperydynowa, morfo- linowa lub piperazynowa, oraz ich farmakologicz¬ nie dopuszczalnych soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi w przypadku, gdy zwiazek o ogólnym wzorze 1 zawiera grupe zasadowa.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, a zwlaszcza oddzia¬ lywuja przeciwzapaleniowo. Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez re¬ dukcje amidu kwasu 4-(4-bifenylilo)-4-ketomaslo- wego o ogólnym wzorze 2 lub jego tautomeru o ogólnym wzorze 3, w których to wzorach R1? R2 R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, a R3' ozna¬ cza ewentualnie podstawiony grupa hydroksylowa lub nizsza grupa alkoksylowa rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, w srodowisku rozpuszczal¬ nika. Redukcje te prowadzi sie korzystnie za po¬ moca kompleksowych borowodorków, np. za pomo¬ ca borowodorku sodowego, w srodowisku rozpusz¬ czalnika, takiego jak metanol, etanol, izopropanol, 5 czterowodorofuran, dioksan lub woda, korzystnie w temperaturze 0—50°C, a zwlaszcza w tempera¬ turze 10^30°C.Reakcje te mozna prowadzic tak, ze redukuje sie mieszanine zwiazków o ogólnych wzorach 2 i 3^ w 10 których R4 oznacza atom wodoru, a R3 ma to samo znaczenie co R3'.Zwiazek o ogólnym wzorze 2 mozna równiez re¬ dukowac za pomoca katalitycznie zaktywowanego wodoru w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak 15 metanol lub octan etylowy, w temperaturze 0— 100°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, i pod cisnieniem wodoru nie przekraczajacym 100i atmo¬ sfer, korzystnie pod cisnieniem 50 atmosfer. Jako katalizatory uwodornienia stosuje sie w tej reakcji 20 np. nikiel Raney'a, kobalt Raney'a lub katalizator palladowy na nosniku z wegla kostnego.Wedlug tego wariantu postepowania sposobem wedlug wynalazku nie mozna wytworzyc takiego zwiazku o wzorze 1, w którym Rx oznaczaloby gru- 25 PC cyjanowa, ponadto zostaje równoczesnie zredu¬ kowana ewentualnie obecna w zwiazku o ogólnym wzorze 2 grupa nitrowa do grupy aminowej. W przypadku gdy otrzymane zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1, zawieraja grupe zasadowa, ewentualnie 30 przeksztalca sie je w znany sposób w ich farma- 795123 79512 4 kologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Jako takie kwa¬ sy stosuje sie np. kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, winowy, bursztynowy, cytry¬ nowy, adypinowy, fumarowy lub maleinowy.Stosowane jako substrat zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 2—9 wytwarza sie w szeregu reakcji znanych z literatury fachowej. I tak np. zwiazek o ogólnym wzorze 2 i/lub 3 otrzymuje sie w reakcji odpo¬ wiedniej aminy i odpowiedniego 5(-4-bifenylilo)-(3)- -furanonu-2, który wytwarza sie droga odsizczepie- nia wody od odpowiedniego kwasu 4-(4-bifenylilo- -4-ketomaslowego za pomoca bezwodnika octowego w temperaturze 70°C.Wyzej wspomniany kwas 4-(4-bifenylilo)-4-keto- maslowy lub 4-(4-bifenylilo)-4-ketokrotonowy otrzymuje sie na drodze acylowania metoda Frie- del-Crafts'a odpowiedniego dwufenylu za pomoca bezwodnika bursztynowego lub maleinowego, pc czym otrzymany kwas ewentualnie przeksztalca sie za pomoca borowodorku sodowego w odpowiedni hydroksykwas.Dwufenyle, niezbedne do wytwarzania omawia¬ nych kwasów, otrzymuje sie np. z odpowiednich soli fenylodwuazoniowych na drodze reakcji z ben¬ zenem, lub z odpowiednich anilin na drodze reakcji z benzenem w obecnosci kwasu azotowego.Jak wspomniano wyzej zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologicz¬ ne, a zwlaszcza silnie oddzialywuja przeciwzapale- niowo. I tak np. badano dzialanie przeciwzapale- niowe i tolerancje w organizmie, oznakowanych Hterami A—C, nastepujacych zwiazków.A. Amid kwasu N-etylo-4-(2-chloro-4-bifenylilo)- -4^hydroksymaslowego; B. amid kwasu 4-(4-bifenylilo)-4-hydroksymaslo- wego oraz C. amid kwasu 4-(2-amino-4i-befenylilo)-4-hydro- ksymaslowego.Stosujac jako substancje porównawcza fenylobuta- zon, badano przeciwwysiekowe dzialanie nowych substancji czynnych wobec obrzeku wywolanego kaolinem i Carrageenina na tylnych lapach szczu¬ rzych oraz badano zdolnosc tych substancji do wy¬ wolywania owrzodzen i ich ostra toksycznosc na seczurach po podaniu doustnym.Wyzwolenie obrzeku wywolanego kaolinem na¬ stepuje wedlug danych Hillebrechfa [Arzneimittel- -Forsch. 4, 6017, (1954)] po podpodeszwowym wstrzy¬ knieciu 0,05 ml 10% zawiesiny kaolinu w 0,85% roztworze chlorku sodowego. Pomiar grubosci lapy prowadzi sie technika Doepfner'a i Cerletti'ego, przedstawiona w Int. Allergy Immunol. 12, 89 (1958).Kazdemu z osobników meskich szczurów FW 49 o ciezarze 120—150 g wprowadzono przez zglebnik przelykowo-zoladkowy substancje badane na 3(0 mi¬ nut przed wywolaniem obrzeku. Po uplywie 5 go¬ dzin od wywolania obrzeku, otrzymane wartosci obrzmienia u zwierzat traktowanych substancja badana porównywano z wartosciami otrzymanymi u pozornie traktowanych zwierzat kontrolnych.Przez graficzna ekstrapolacje procentowych war¬ tosci zahamowania obrzmienia okreslonych z róz¬ nych dawek oznaczono dawke, która prowadzi do 35% zlagodzenia obrzmienia (ED35).Wyzwolenie obrzeku wywolanego karagenem na¬ stepuje wedlug danych Wintera i wspólpracowni¬ ków [Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 (H962)] po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml 1% roz¬ tworu Carrageeniny w 0,85% roztworze chlorku so¬ dowego. Substancje badane sa wprowadzane na 80 minut przed wywolaniem obrzeku.W celu oceny dzialania hamujacego obnzek ozna¬ czono wartosci pomiarowe otrzymane po uplywie 3 godzin od wywolania obrzeku. Pozostale szcze¬ góly postepowania sa analogiczne do podanych przy omawianiu obrzeku wywolanego kaolinem.Badanie dzialania wrzodotwórczego prowadzi sie na szczurach FW 49 obu plci (1:1) o ciezarze 1*30— 150 g.Substancje badana na dzialanie wrzodotwórcze wprowadzono zwierzetom przez zglebnik przelyko¬ wo-zoladkowy jeden raz dziennie w ciagu 3 kolejno nastepujacych dni, w postaci roztartej mieszaniny w tylozie.Po uplywie 4 godzin od ostatniego zaaplikowania usmiercano zwierzeta i badano blony sluzowe zo¬ ladka oraz dwunastnicy na owrzodzenie.Ze skladu procentowego zwierzat, które po róz¬ nych dawkach wykazywaly co najmniej jeden wrzód, obliczono wartosc ED50 wedlug Litchfield'a i Wilcoxon'a [J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99 (1949)].Ostra toksycznosc (LD50) okreslono po doustnym podaniu substancji, na meskich i zenskich osobni¬ kach szczurów FW 49 o srednim ciezarze 13I51 g.Substancje te aplikowano w postaci mieszaniny roztartej w tylozie. Obliczenie wartosci LD50 w miare mozliwosci prowadzi sie metoda Lritchfield'a i Wilcoxon'a z procentowego skladu zwierzat, które po róznych dawkach padly w ciagu 141 dni.Wskaznik leczniczy jako miernik zakresu terape¬ utycznego oblicza sie, otrzymujac iloraz z wartosci ED50 okreslonej dla wlasciwosci wrzodotwórczych wzglednie z wartosci LD50 (doustnie) okreslonej na szczurach oraz z wartosci ED35 okreslonej w bada¬ niu oddzialywania przeciwwysiekowego (w próbach obrzeku wywolanego kaolinem i karagenem).Omawiane zwiazki przewyzszaja znany fenylobu- tazon pod wzgledem swej czynnosci przeciwzapale- niowej (tablica 1), natomiast wykazuja nizsza tok¬ sycznosc i nizsze szkodliwe oddzialywanie na blo¬ ny sluzowe zoladka niz fenylobutazon.Uzyskane dzieki temu znacznie korzystniejsze wskazniki lecznicze (tablica 2) dla omawianych zwiazków podczas ich zastosowania terapeutyczne¬ go swiadcza o istotnie korzystniejszym zakresie te¬ rapeutycznym niz dotychczas znano dla fenylobuta- zonu w ograniczonym stopniu tolerowanego przez zoladek.Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek nie ograniczajac jego zakresu. W celu zasto¬ sowania farmaceutycznego z nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1, ewentualnie lacznie z innymi substancjami czynnymi, sporzadza sie znane po¬ stacie preparatów farmaceutycznych. Dawka jed¬ nostkowa wynosi 50—400 mg, korzystnie 80i—3O0 mg, a dawka dzienna 100—1000 mg, korzystnie 150— 600 mg substancji czynnej.Przyklad I. Amid kwasu N-n-butylo-4h(2-flu- 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6079512 Tablica 1 Substancja fenylo butazon A B C Obrzek wy¬ wolany ka¬ olinem ED35 per os mg/kg 58 49 32 42 Obrzek wy¬ wolany ka- ragenem ED15 per os mg/kg 69 55 43 35 Ostra toksycznosc na szczu¬ rach LD50 per os mg/kg 864 30001) 1400 1530 granice tolerancji przy 95% pra¬ wdopodobienstwa 793 — 942 1177 — 1666 1224— 1867 Wlasciwosci wrzodotwórcze na szczurach LD50 per os mg/kg 106 187 1352) 400*) granice tolerancji przy 95% pra¬ wdopodobienstwa 82—138 163-215 Objasnienie tablicy 1: 1). 1/10 martwych; 2). okreslono graficznie; 3). 400 mg/kg 6/20 wrzodów.Tablica 2 Substan¬ cja fenylo- butazon A B C Czynnosc przeciwwy- siekowa ED33 mg/kg* 63,5 52 37,5 38,5 Ostra to¬ ksycznosc LD50 mg/kg 864 3000 1400 1530 Czynnosc wrzodo- twórcza ED50 mg/kg 106 187 135 400 Wskaznik leczniczy iloraz miedzy dzialaniem to¬ ksycznym aprze- ciwwysiekowym LD50/ED35 13,6 57,7 37,3 39,7 iloraz miedzy dzialaniem wrzo- dotwórczym a przeciwwysieko- wym ED50/ED35 1,7 3,6 1 3,6 10,4 Objasnienie tablicy 2 * srednia arytmetyczna z wartosci ED35 dla obrze¬ ku wywolanego kaolinem i z wartosci ED35 dla obrzeku wywolanego karagenem. oro-4-bifenylilo)-4-hydroksymaslowego. Roztwór 11,1 g (0,034 mola) amidu kwasu N-n-butylo-4-(2- -fluoro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego (o temperatu¬ rze topnienia 114°C) w 200 ml etanolu zadaje sie w temperaturze pokojowej porcjami 1,5 g (0,04 mola) borowodorku sodowego. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 8 godzin, pozosta¬ wia w ciagu nocy i chlodzac lodem zobojetnia roz¬ cienczonym kwasem solnym. Calosc zateza sie pod próznia a pozostalosc ekstrahuje sie w chlorku me¬ tylu i wodzie. Warstwe w chlorku metylenu oddzie¬ la sie, zateza i przekrystalizowuje pozostalosc z ukladu cykloheksan-octan etylowy, otrzymujac z wydajnoscia równa 95% wydajnosci teoretycznej amid kwasu N-n-butylo-4-(2-fluoro-4-bifenylilo)-4i- -hydroksymaslowego o temperaturze topnienia 95^ 96°C.Przyklad II. Amid kwasu N-(2^hydroksyety- lo)-4-(2-fluoro-4i-bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o temperaturze topnienia 100—101°C (z octanu etylo¬ wego) wytwarza sie z wydajnoscia równa 51,5% wydajnosci teoretycznej z amidu kwasu N-(2-hy- droksyetylo)-4-(2-fluoro-4(-bifenylilo)-4-ketomaslo- wego (o temperaturze topnienia 109—110°C) i bo¬ rowodorku sodowego w etanolu, analogicznie jak w przykladzie I. 45 50 55 60 65 Przyklad III. Amid kwasu N-propylo-4-(4,-bi- fenylilo)-4i-hydroksymaslowego. 5 g (0,0168 mola) amidu kwasu N-propylo-4-(4-bifenylilo)-4-ketoma- slowego (o temperaturze topnienia 156—158PC w 50 ml metanolu mieszajac zadaje sie porcjami 1,2 g (0,0336 mola) borowodorku sodowego i kontynuuje mieszanie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 ga¬ dzin. Nastepnie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod próznia, pozostalosc zadaje sie woda i od¬ sacza pod zmniejszonym cisnieniem. Placek filtra¬ cyjny rozpuszcza sie w chlorku metylu, saczy z do¬ datkiem wegla aktywowanego i roztwór zadaje ete¬ rem naftowym az do zmetnienia, otrzymujac 2g (40% wydajnosci teoretycznej) wykrystalizowujace- go amidu N-propylo-4-(4-bifenylilo)-4^hydroksyma¬ slowego, o temperaturze topnienia 113i—114PC.Przyklad IV. Amid kwasu 4i-(4hbifenylilo)-4- -hydroksymaslowego o temperaturze topnienia 1361—137°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 83% wydajnosci teoretycznej z 4-(4-bifenylilo)-4^ketobu- tyramidu (o temperaturze topnienia 198^199PC), analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad V. Amid kwasu izopropylo-4H(2-flu- oro-4^bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o tempera¬ turze topnienia 146—147°C wytwarza. rsie. z wydaj¬ noscia równa 93% wydajnosci teoretycznej z iza-7 79512 8 propylo amid kwasu 4-(2-fluoro-4-bifenylilo)-4-(2- -fluoro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego (o tempera¬ turze topnienia 1,32°C), analogicznie jak w przy¬ kladzie III.Przyklad VI. Propylo amid kwasu 4-(2-flu- oro-4-bifenylilo)-4^hydroksymaslowego o tempera¬ turze topnienia 94°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 70% wydajnosci teoretycznej z propyloami- dxi kwasu 4-(2-fluoro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowe- go, analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad VII. Dwumetylo amid kwasu 4-(2- -fluoro-4-lbifenylilo)-4-hydroksymaslowego o tem¬ peraturze topnienia 114—115°C wytwarza sie z wy¬ dajnoscia równa 73% wydajnosci teoretycznej z dwumetylo amidu kwasu 4-(2-fluoro-4Mtifenyli- lo)-4-ketomyslowego (o temperaturze topnienia 87— 88°C), analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad VIII. Etyloamid kwasu 4K4t-bifeny- lilo)-4-hydroksymaslowego o temperaturze topnie¬ nia 1'28—129°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 73% wydajnosci teoretycznej z etyloamidu kwasu 4-(4-bifenylilo)-4-ketomaslowego (o temperaturze topnienia 161—1<62°C), analogicznie jak w przykla¬ dzie III.Przyklad IX. Dwumetyloamid kwasu 4-(4-bi- fenylilo)-4-hydroksymaslowego o temperaturze top¬ nienia 7!3^74°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 62% wydajnosci teoretycznej z dwumetylo amidu kwasu 4-(4-bifenylilo)-4-ketomaslowego (o tempera¬ turze topnienia 125—126°C), analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad X. Izopropyloamid kwasu 4-(2-chlo- ro-4-bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o temperatu¬ rze topnienia 1371—139°C wytwarza sie z wydajnos¬ cia równa 84% wydajnosci teoretycznej z izopropy- loamidu kwasu 4-(2-chloro-4-bifenylilo)-4-ketoma- slowego (o temperaturze topnienia 121'—123°C, ana¬ logicznie jak w przykladzie III.Przyklad XI. Amid kwasu 4-(2-chloro-4-bi- fenylilo)-4f-hydroksymaslowego o temperaturze top¬ nienia 80—»1«°C wytwarza sie z wydajnoscia rów¬ na 77% wydajnosci teoretycznej z amidu kwasu 4-(2-chloro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego (o tempe¬ raturze topnienia 166—168°C), analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XII. Amid kwasu 4-(2', 3'-dwuchlo- ro-4-bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o temperatu¬ rze topnienia 140—150°C wytwarza sie z wydajno¬ scia równa 02% wydajnoscia teoretyczna z amidu kwasu 4-{2', S'-dwuchloro-4-bifenylilo)-4-ketoma- slowego (o temperaturze topnienia 185—186°C), ana¬ logicznie jak w przykladzie III.Przyklad XIII. Dwuetyloamid kwasu 4^(2-flu- oro-4wbifenylilo)-4-hydroksymaslowego 0 tempera¬ turze topnienia 67—69°C wytwarza sie z wydajno¬ scia równa 55% wydajnosci teoretycznej z dwume- tyloamidu kwasu 4-(2-fluoro-4-bifenylilo)-4-keto- maslowego (o temperaturze topnienia 53°C), analo¬ gicznie jak w przykladzie III.Przyklad XIV.' Amid kwasu 4h(2-bromo-4-bi- fenylilo)-4-hydroksymaslowego o temperaturze top¬ nienia 85—87i°C wytwarza sie z wydajnoscia równa ÓlRfr wydajnosci teoretycznej z amidu kwasu 4-(2'- -bromo-4-bifenyIilo)-4-ketomaslowego (o tempera¬ turze topnienia 175°C), analogicznie jak w przykla¬ dzie III.Przyklad XV. 4-hydroksyfenylo)-amid kwasu 4-(4^bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o temperatu- 5 rze topnienia 184—185°C wytwarza sie z wydajno¬ scia równa 158% wydajnosci teoretycznej z (4-hy- droksyfenylo)-amidu kwasu-4-(4-bifenylilo)-4-keto- maslowego (o temperaturze topnienia 191'—192°C), analogicznie jak w przykladzie III. 10 Przyklad XVI. (4-hydroksyfenylo)-amid kwa- su-4^ (2-fluoro-4-bifenylilo)-4-hydroksymaslowego, o temperaturze topnienia 157—158°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 84% wydajnosci teoretycznej z (4-hydroksyfenylo)-amidu kwasu-4i-(2-fluoro-4-bi- 15 fenylilo)-4-ketomaslowego (o temperaturze topnie¬ nia 178—180°), analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XVII. (4-etoksyfenylo)-amid kwasu 4-(4*-bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o temperatu¬ rze topnienia 144i—145°C wytwarza sie z wydajno¬ go scia równa 72% wydajnosci teoretycznej z (4-eto¬ ksyfenylo)-amidu kwasu 4-(4-bifenylilo)-4^ketoma- slowego (o temperaturze topnienia 181—182°C), ana¬ logicznie jak w przykladzie III.Przyklad XVIII. (3-trójfluorometylo)-amid 25 kwasu 4-(4-bifenylilo)- 4-hydroksymaslowego o temperaturze topnienia 140—141°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 68% wydajnosci teoretycznej z (3-trójfluorometylo)-amidu kwasu 4-(4-bifenylilo)- -4-ketomaslowego (o temperaturze topnienia 174— 30 176^C), analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XIX. (4-etoksyfenylo)-amid kwasu 4-(2-fluoro-4-bifenylilo)-4^hydroksymaslowego o temperaturze topnienia 141—142°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 98% wydajnosci teoretycznej 35 z (4-etoksyfenylo)-amidu kwasu 4^(2-fluoro-4-bife- nylilo)-4-ketobutyramidu (o temperaturze topnienia 158—160°C), analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XX. (2-metylofenylo)-amid kwasu 4-(4-bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o temperatu- 40 rze topnienia 148°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 81% wydajnosci teoretycznej z (2-metylofe- nylo)-amidu kwasu 4-(4^bifenylilo)-4^ketomaslowe- go (o temperaturze topnienia 170—171°C), analogicz¬ nie jak w przykladzie III. 45 Przyklad XXI. Piperydyd kwasu 4-(2-flu- oro-4-bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o tempera¬ turze topnienia 55—57°C wytwarza sie z wydajno¬ scia równa 59% wydajnosci teoretycznej z pdpery- dydu 4-(2-fluoro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego (o 50 temperaturze topnienia 83—85°C), analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XXII. Morfolid kwasu 4-(2-fluoro-4- -bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o temperaturze topnienia 108—109°C wytwarza sie z wydajnoscia 55 równa 88% wydajnosci teoretycznej z morfolidu kwasu 4-(2-fluoro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego (o temperaturze topnienia 121—122°C), analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XXIII. Amid kwasu 4-(4-chloro-4- 60 -bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o temperaturze topnienia 180—181°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 90% wydajnosci teoretycznej z amidu kwasu 4-(4-chloro-4-hifenylilo)-4-ketomaslowego (o tempe¬ raturze topnienia 194°C), analogicznie jak w przy- 65 kladzie III.9 Przyklad XXIV. Amid kwasu 4-(4-fluoro-4~ -bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o temperaturze topnienia 159—160°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 66% wydajnosci teoretycznej z amidu kwasu 4-(4f-fluoro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego (o tempe¬ raturze topnienia 193—194°C), analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XXV. (3-chlorofenylo)-amid kwasu 4s-(4-bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o temperatu¬ rze topnienia 126—127°C wytwarza sie z (3-chloro- fenylo)-amidu kwasu 4-(4-bifenylilo)-4-ketomaslo- wego (o temperaturze topnienia 191—192°C) z wy¬ dajnoscia równa 96% wydajnosci teoretycznej, ana¬ logicznie jak w przykladzie III.Przyklad XXVI. N-metylopiperazyd kwasu 4-(2-fluoro-4-bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o temperaturze topnienia 92—94°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 90% wydajnosci teoretycznej z N-metylopiperazydu kwasu 4-(2-fluoro-4-bifeny- lilo)-4-ketomaslowego (o temperaturze topnienia 103—104|°C), analogicznie jak w przykladzie III.Przyklad XXVII. Amid kwasu 4-(2-fluoro- -4-bifenylilo)-4-hydroksymaslowego. I,3i6ig (0,005 mola) amidu kwasu 4-(2-fluoro-4-bifenylilo)-4-ke- tomaslowego (o. temperaturze topnienia 150—15d°C) w 100 ml metanolu uwadarnia sie wobec 0,5 g pal¬ ladu na nosniku weglowym (10%), jako kataliza¬ tora w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 5 atmosfer, az do wchloniecia teoretycznie obliczo¬ nych ilosci wodoru. Nastepnie katalizator odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod próznia. Otrzymana pozosta¬ losc przekrystalizowuje sie z ukladu cykloheksan- ootan etylowy, otrzymujac z wydajnoscia równa 44,3% wydajnosci teoretycznej amid kwasu 4-(2- -fluoro-4-bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o tem¬ peraturze topnienia 138°C.Przyklad XXVIII. 4-(2-fluoro-4-bifenylilo)- -4-hydroksybutyramid. Roztwór 5,4 g (0,02 mola) 4- -(2'-fluoro-4-bifenylilo)-4-ketobutyramidu (o tempe¬ raturze topnienia 150—151°C) w 200 ml octanu ety¬ lowego uwadarnia sie wobec dodatku 2,0 g niklu Raney'a w temperaturze 70?C i pod cisnieniem 5 atmosfer w autoklawie az do wchloniecia teore¬ tycznie obliczonej ilosci wodoru. Nastepnie odsacza sie katalizator, oddestylowuje rozpuszczalnik pod próznia i otrzymana pozostalosc przekrystalizowuje z ukladu cykloheksan-octan etylowy. Otrzymuje sie 2,5 g (46,4% wydajnosci teoretycznej) 4t-(2'-fluoro-4- -bifenylilo)-4'-hydroksybutyramidu o temperaturze tqpnienda 13r7^138°C.Przyklad XXIX. N-metylo-4-(2'-chloro-4-bi- fenylilo)-4i-hydroksybutyramid. 6 g (0,02 mola) 5-(2'- -chloro-4-bife!nylilo)-5-hydroksy-l^metylopirolidy- nonu-2 (o temperaturze topnienia 208—209°C) w 50 ml metanolu mieszajac zadaje sie porcjami 1,5 g (0,04 mola) borowodorku sodowego. Po zakonczeniu dodawania kontynuuje sie mieszanie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 8 godzin, oddestylowuje roz¬ puszczalnik, otrzymani pozostalosc zadaje woda i ekstrahuje wytracony olej octanem etylowym.Roztwór octanowy suszy sie i odpedza rozpusizczal- nik. Otrzymana pozostalosc po rozcieraniu z ukla¬ dem cykloheksan-octan etylu wykrystalizowuje. Po przekrystalizowaniu z octanu etylowego otrzymuje 79512 10 sie 4,5 g N-metylo-4-(2'-chioro-4-bifenylilo)-4-hy- droksybutyramid o temperaturze topnienia 108— 110°C.Przyklad XXX. Metyloamid kwasu 4-(4^bife- 5 nylilo)-4-hydroksymaslowego. 7 g (0,026 mola) mie¬ szaniny metyloamidu kwasu 4-(4-bifenylilo)-4-keto- maslowego i 5-(4-bifenylilo)-5-hydroksy-l-metylo- pirolidynonu-2 w 50 ml metanolu zadaje sie por¬ cjami 1,9 g (0,05(2 mola) borowodorku sodowego 10 utrzymujac mieszanie. Po zakonczeniu dodawania kontynuuje sie mieszanie w ciagu 6 godzin, odde¬ stylowuje rozpuszczalnik i otrzymana pozostalosc zadaje woda. Po chwili wykrystalizowuje produkt surowy, który odsacza sie pod zmniejszonym cisnie- 15 niem i przekrystalizowuje z ukladu cykloheksan- -octan etylowy. Otrzymuje sie 4,5 g (64% wydaj¬ nosci teoretycznej) metyloamidu kwasu 4-(4!-bifeny- lilo)-4-hydroksymaslowego o temperaturze topnie¬ nia 104^106°C. 20 Przyklad XXXI. Etyloamid kwasu 4-(2-chlo- ro-4-bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o temperatu¬ rze topnienia 97—99°C wytwarza sie z mieszaniny etyloamidu kwasu 4-(2'-chloro-4-bifenylilo)-4-keto- maslowego i 5-(2-chloro-4-bifenylilo)-5.-hydroksy- 25 -l-etylopirolidynonu-2 z wydajnoscia równa 30% wydajnosci teoretycznej, analogicznie jak w przy¬ kladzie XXX.Przyklad XXXII. Amid kwasu 4-(2-nitró-4-bi- fenylilo)-4-ketomaslowego w 125 ml etanolu redu- 30 kuje sie w temperaturze pokojowej za pomoca 1,15 g (0,031 mola) borowodorku sodowego. Dalej postepuje sie analogicznie jak w przykladzie XXX, otrzymujac po przekrystalizowaniu z chlorku ety¬ lenu z wydajnoscia równa 88% wydajnosci teore- 35 tycznej amid kwasu 4-(2-nitro-4-hydroksymaslo- wego o temperaturze topnienia 129,5—130°C.Przyklad XXXIII. (2-hydroksyetylo)-amid kwasu 4-(2-nitro-4-blfenylilo)-4-hydroksymaslowego.Roztwór 12,8 g (0,037 mola) (2'-hydroksyetylo)-ami- 40 du kwasu 4-(2-nitro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego w 200 ml etanolu redukuje sie w temperaturze po¬ kojowej za pomoca 1,45 g (0,038 mola) borowodor¬ ku sodowego, analogicznie jak w przykladzie XXXII. Produkt reakcji krystalizuje sie z chlorku 45 etylenu, otrzymujac z wydajnoscia równa 47% wy¬ dajnosci teoretycznej (2-hydroksyetylo)-a/mid kwasu 4!-(2-nitro-4-bifenylilo)-4-hydroksymaslowego, o temperaturze topnienia 114°C.Przyklad XXXIV. Dwumetyloamid kwasu 4- 50 -(2-nitro-4-bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o tem¬ peraturze topnienia 120°C wytwarza sie z wydaj¬ noscia równa 68% wydajnosci teoretycznej z 10,8 g (0,033 mola) N,N-dwumetylo-4-(2-nitro-4hbifenyF- lo)-4-ketobutyramidu na drodze redukcji borowo- 55 dorkiem sodowym w srodowisku etanolu, analo¬ gicznie jak w przykladzie III.Przyklad XXXV. Amid kwasu 4-(3-chloro-4- -bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o temperaturze topnienia 115—116°C wytwarza sie z wydajnoscia 60 równa 87% wydajnosci teoretycznej z amidu kwa¬ su 4-(3i'-chloro-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego za po¬ moca borowodorku sodowego, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad XXXVI. Amid kwasu 4-(2-cyjano- 65 -4-bifenylilo)-maslowego o temperaturze topnienia11 79512 12 133—134°C wytwarza sie z wydajnoscia równa 91% wydajnosci teoretycznej na drodze redakcji amidu kwasu 4-(2-cyjano-4-bifenylilo)-4-ketomaslowego za pomoca borowodorku sodowego, analogicznie jak w przykladzie I.Przyklad XXXVII. Amid kwasu 4-(2-amdno- -4-bifenylilo)-4-hydromaslowego. Zawiesine 8;5 g (0,03 mola) amidu kwasu 4-(2-nitro-4-bifenylilo)-4- ketomaslowego (q temperaturze topnienia 164i— 1 niklu Raney'a w temperaturze pokojowej, pod cis¬ nieniem 100 atmosfer wodoru. Nastepnie katalizator oddziela sie, roztwór zateza i otrzymuje po prze- krystalizowaniu z octanu etylowego amid kwasu 4-(2-amino-4-bifenylilo)-4-hydroksymaslowego o temperaturze topnienia 93—94°C. PL PL