PL84351B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 4-(4-bifenylilo)-butanoli o wzorze ogól¬ nym 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, o ile 1^ oznacza grupe aminowa.We wzorze ogólnym 1 Rj oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe aminowa, R2 oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca, a R3 oznacza grupe hydro¬ ksylowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez redukcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, za pomoca kompleksowego wodorku.Jako kompleksowe wodorki stosuje sie w szcze¬ gólnosci wodorek glinowolitowy, borowodorek li¬ towy, bis-(2-metoksyetoksy)-dwuwodoroglinian so¬ dowy, wodorek glinowosodowy lub bromowodorek sodowy, przy tym ten ostatni w obecnosci bezwod¬ nego chlorku glinu lub trój fluorku boru.Redukcja zachodzi w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, takim jak, np. tetrahydrofuran, eter, dioksan, dwumetoksyetan, eter dwumetylowy glikolu dwu- etylenowego, benzen lub ich mieszaniny, zwlaszcza w temperaturze pokojowej lub w temperaturach do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczal¬ nika.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rx ozna¬ cza grupe aminowa, mozna ewentualnie przepro¬ wadzic za pomoca nieorganicznych lub organicz¬ nych kwasów, np. kwasu solnego, bromowodoro- wego, siarkowego lub octowego w ich sole addy¬ cyjne.Laktony o wzorze ogólnym 2 otrzymuje sie z odpowiednio podstawionych kwasów 4-(4-bifenyli- lo)-4-hydroksymaslowych, przez traktowanie kwa¬ sem mineralnym (opis wylozeniowy RFN 2112 715).Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, w szcze¬ gólnosci odznaczaja sie dobrym dzialaniem prze- ciwzapaleniowym.Wybrano nastepujace zwiazki, które poddano ba¬ daniom na ich dzialanie przeciwzapaleniowe i znoszenie ich przez organizm: B = l-(2'-chloro-4-bifenylilo)-butandiol-l,4, C = l-(2',3'-(dwuchloro-4-bifenylilo)-butandiol-l,4 D = l-(3'-chloro-4-bifenylilo)-butandiol-l,4.Nowe zwiazki porównywano ze znanym fenylo- butazonem, badajac ich dzialanie przeciwwysieko- we wobec obrzeku wywolanego kaolinem i kara- genem oraz na ich dzialanie wrzodotwórcze i ostra toksycznosc przy podawaniu doustnym szczu¬ rom. a) Obrzek koalinowy na tylnej lapie szczura.Wyzwolenie obrzeku wywolanego koalinem naste¬ puje wedlug Hillebrechfa (Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)), po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml 10°/o zawiesiny kaolinu w 0,85'°/o roztwo¬ rze chlorku sodowego. Pomiar grubosci lapy pro¬ wadzi sie metoda Doepfner'a i Cerlettfego opi¬ sana w Int. Arch. Allergy Immunol 12, 89 (1958). 84 35}84 351 3 Osobniki meskie szczurów FW 49, o ciezarze 120—150 g kazdy, otrzymywaly za pomoca zgleb¬ nika przelykowo-zoladkowego badana substancje na 30 minut przed wywolaniem obrzeku. Po 5 go¬ dzinach od wywolania obrzeku otrzymane war- 5 tosci obrzmienia u zwierzat traktowanych substan¬ cja badana porównywano z wartosciami otrzyma¬ nymi u zwierzat kontrolnych, traktowanych pozor¬ nie. Przez graficzna ekstrapolacje procentowych wartosci zahamowania obrzmienia, okreslonych z 10 róznych dawek, oznaczono dawke, która prowadzi do 35°/o zlagodzenia obrzeku (ED35). b) Obrzek karagenowy na tylnych lapach szczu¬ ra. Wyzwolenie obrzeku wywolanego karagenem nastepuje wedlug Winter'a i inn. (Proc. Soc. exp. 15 Biol. Med. 111, 544 (1962)), po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml l°/o roztworu karagenu w 0,85Vo roztworze chlorku sodowego. Badane sub¬ stancje wprowadzano na 60 minut przed wywo¬ laniem obrzeku. Dla ocenienia dzialania hamujace- 2o go obrzek, oznaczano wartosci pomiarowe, otrzy¬ mane po uplywie 3 godzin od wywolania obrzeku.Pozostale szczególy postepowania sa analogiczne do podanych przy omawianiu obrzeku wywolane¬ gokaolinem. 25 c) Dzialanie wrzodotwórcze. Badanie dzialania wrzodotwórczego prowadzono na szczurach FW 49 obu plci (1:1) o ciezarze 130—150 g kazdy.Badana substancje zwierzeta otrzymywaly za pomoca zglebnika przelykowo-zoladkowego raz 30 Tablica 1 Substancja Fenylobutazor.B C D Obrzek kaoli¬ nowy ED35 per os mg/kg 58 54 31 50 Obrzek kara¬ genowy ED35 per os mg/kg 69 60 56 46 Ostra toksycznosc na szczurach LD50 per os mg/kg 864 2L00 2840 1680 granica tole¬ rancji przy 95% prawdo¬ podobienst¬ wie 793—942 1922—2331 2309—3493 1235—2285 Dzialanie wrzodotwórcze na szczurach ED50 per os mg/kg 106 200 400*) 165 granica tole¬ rancji przy 95% prawdo¬ podobienst¬ wie 82—138 143—280 1 111—246 | x) po 200 mg/kg, wrzody u 3/20 zwierzat, po 400 mg/kg wrzody u 6/20 zwierzat.Tablica 2 Substancja Fenylobutazon B C D Dzialanie prze¬ ciwwysiekowe ED35 mg/kg *) 63,5 57 43,5 48 Ostra tokcycz- nosc L.D50 mg/kg 864 2100 2840 1680 Dzialanie wrzo¬ dotwórcze ED50 mg/kg 106 200 400 165 Wskaznik terapeutyczny 1 Stosunek dziala¬ nia toksycznego do przeciwwy- siekowego LD50/ED35 13,6 36,8 65,3 ,0 Stosunek dziala¬ nia wrzodotwór¬ czego do dziala¬ nia przeciwwy- siekowego ED50/ED35 1,7 3,5 9,2 3,4 | x) srednia arytmetyczna^ wartosci EDss dla obrzeku kaolinowego i wartosci ED85 dla obrzeku karagenowego. dziennie w ciagu 3 nastepujacych po sobie dni, w postaci roztartej w tylozie mieszaniny.Po 4 godzinach od ostatniego zaaplikowania zwierzeta zabito i badano blone sluzowa zoladka i dwunastnicy na owrzodzenie.Z procentowej ilosci zwierzat, które po róznych dawkach wykazywaly co najmniej jeden wrzód, obliczano wartosc ED50 metoda Lichtfield'a i Wil- coxon'a (J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99 (1949)). d) Ostra toksycznosc. Ostra toksycznosc LD50 oznaczano po doustnym podawaniu badanej sub¬ stancji na samcach i samicach szczurów FW 49 o srednim ciezarze 135 g. Badane substancje apli¬ kowano w postaci roztartej z tyloza. Obliczenie wartosci LD50 prowadzi sie, o ile to mozliwe, me¬ toda Lichtfield'a i Wicoxon'a z ilosci procentowej, zwierzat, które po róznych dawkach padly w cia¬ gu 14 dni. e) Wskaznik terapeutyczny. Wskaznik leczniczy jako miernik zakresu terapeutycznego oblicza sie jako iloraz wartosci ED50 oznaczonej dla dzialania wrzodotwórczego lub wartosci LD50 (doustnie) oznaczonej na szczurach oraz wartosci ED35 ozna¬ czonej w badaniu dzialania przeciwwysiekowego (w próbie obrzeku wywolanego kaolinem lub ka¬ ragenem).Wyniki otrzymane w tych badaniach podane sa w podanych nizej tablicach 1 i 2.Nowe zwiazki przewyzszaja znany fenylobuta¬ zon pod wzgledem czynnosci przeciwzapaleniowej.84 351 Toksycznosc i dzialanie wrzódotwórcze tych sub¬ stancji nie zwieksza sie w takim stopniu, jakiego nalezalo by sie spodziewac sadzac ze wzrostu dzia¬ lania przeciwzapaleniowego. Uzyskane dzieki temu znacznie korzystniejsze wskazniki terapeutyczne dla nowych zwiazków swiadcza o ich istotnie ko¬ rzystniejszym zakresie terapeutycznym niz do¬ tychczas znano dla fenylobutazonu.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna do farmaceutycznego stosowania przerabiac ewentual¬ nie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi na zwykle stosowane formy uzytkowe. Dawka jednostkowa wynosi 50—400 mg, zwlaszcza 100— —300 mg, dawka dzienna wynosi 100—1000 mg, zwlaszcza 150—160 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-butano- diol-1,4. Do roztworu 7,7 g (0,03 mola) Y-(2'-fluoro-4- -bifenylilo)-Y-butyrolaktonu (o temperaturze top¬ nienia: 74—75°C (w 80 ml 1,2-dwumetoksyetanu dodaje sie 1,4 g (0,037 mola) borowodorku sodo¬ wego i nastepnie partiami dodaje podczas miesza¬ nia i oziebienia 1,47 g (0,012 mola) chlorku glino¬ wego, przy czym utrzymuje sie temperature —20°C. Nastepnie miesza sie przez 1 godzine w temperaturze pokojowej, wlewa do mieszaniny 50 ml stezonego kwasu solnego i 500 ml wody z lodem, odsacza pod zmniejszonym cisnieniem wy¬ tracony produkt, przemywa woda, rozpuszcza w eterze, suszy nad siarczanem sodu i saczy w obecnosci wegla aktywnego. Po odpedzeniu roz¬ puszczalnika, pozostalosc przekrystalizowuje sie z ukladu cykloheksan/octan etylu. Otrzymuje sie 7 g bezbarwnych krysztalów tytulowego karbinolu, o temperaturze topnienia: 88°C.Przyklad II. l-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-butano- diol-1,4. Roztwór 5 g (0,02 mola) Y-(2'-fluoro-4-bi- fenylilo)-Y-butyrolaktonu w 50 ml bezwodnego eteru, wkrapla sie podczas mieszania do 1,52 g (0,04 mola) wodorku glinowolitowego w 50 ml bezwodnego eteru i ogrzewa przez 2 gdziny pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu nadmiar wo- 6 dorku glinowolitowego rozklada sie dodajac octa¬ nu etylu. Mieszanine reakcyjna wprowadza sie do wody z lodem, zakwasza kwasem siarkowym i ekstrahuje eterem. Roztwór eterowy przemywa sie i zateza. Stala pozostalosc przekrystalizowuje sie z ukladu cykloheksan/octan etylu i otrzymuje 3 g (57% wydajnosci teoretycznej) produktu kon¬ cowego, o temperaturze topnienia: 89°C.Przyklad III. 4-(3'-chloro-4-bifenylilo)-buta- nodiol-1,4. Do roztworu 3 g (0,079 mola) wodorku glinowolitowego w 50 ml bezwodnego eteru wkrap¬ la sie przez 2 godziny roztwór 21,8 g (0,08 mola) Y-(3/-chloro-4-bifenylilo)-butyrolaktonu (o tempe¬ raturze topnienia: 84—85°C) w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i 400 ml bezwodnego eteru. Na¬ stepnie mieszanine ogrzewa sie do Wrzenia pod chlodnica zwrotna i miesza, przez 6 i V4 godziny.Oziebiona mieszanine zadaje sie 3 ml acetonu i 3 ml octanu etylu i po mieszaniu przez 1 godzine dodaje sie 15 nil okolo 1 n lugu sodowego.Nieorganiczny osad odciaga sie, przemywa chlorkiem metylenu i odrzuca. Organiczny roztwór po wysuszeniu zateza sie w prózni i przekrystali¬ zowuje sucha pozostalosc z chlorkiem etylenu.Otrzymuje sie 17,4 g 4-(3'-chloro-4-bifenylilo)-bu- tandiolu-1,4 o temperaturze topnienia: 95—96°C (wydajnosc: 78,8% wydajnosci teoretycznej). PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 4-(4-bifenylilo)-bu- tanoli o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza atom chlorowca lub grupe aminowa, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R3 oznacza grupe hydroksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie redukcji za pomoca kompleksowego wodorku, w rozpuszczalniku i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Rj ozna¬ cza grupe aminowa ewentualnie przeprowadza w w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicz¬ nym kwasem. 10 15 20 25 30 3584 351 R< ^W^yCH-CH2-CH2-CH2-OH Ro R3 Wzór 1 Wzór LZG Zakl. Nr w Pab. Zam. 1UB1-76, n. 10J ; 20 egz. Cena 10 zl PL