PL84353B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 4-(4-bifenylilo)-butanoli o wzorze ogólnym 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami, o ile Ri oznacza grupe aminowa. 5 We wzorze ogólnym 1 Rx oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe aminowa, R2 oznacza atom wo¬ doru lub chlorowca i R3 oznacza grupe hydroksy¬ lowa.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie 10 przez redukcje 4-(4-bifenylilo)-4^keto-butanolu-l o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, za pomoca kompleksowych wo¬ dorków metali.Redukcje prowadzi sie zwlaszcza w rozpuszczal- 15 niku. Jako kompleksowe wodorki metali stosuje sie, zwlaszcza borowodorek sodowy. Reakcje pro¬ wadzi sie w temperaturze od 0°C do temperatury wrzcnia stosowanego rozpuszczalnika, zwlaszcza jednak w temperaturze pokojowej. Jako rozpusz- 2o czalniki stosuje sie, np. alkohole, jak metanol, etanol lub propanol.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rx ozna¬ cza grupe aminowa mozna ewentualnie przepro¬ wadzic za pomoca nieorganicznych lub organicz- 25 nych kwasów, np. kwasu solnego, bromowodoro- wego, siarkowego lub octowego, w ich sole addy¬ cyjne.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 otrzy¬ muje sie przez redukcje 5-(4-bifenylilo)-2(3H)-fu- 30 ranonu za pomoca, np. wodorku glinowolitowego.Furanony te wytwarza sie przez dzialanie bezwod¬ nikiem kwasu octowego na kwas 4-(4-bifenyHlo)- -4-ketomaslowy.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, odzna¬ czaja sie one w szczególnosci dobrym dzialaniem przeciwzapaleniowym.Nastepujace wybrane zwiazki poddano badaniom pod wzgledem ich dzialania przeciwzapaleniowego i znoszenia ich przez organizm.B = l-(2'-chloro-4-bifenylilo)-butandiol-l,4, C = l-(2',3'-dwuchloro-4-bifenylilo)-butandiol-l,4 i D = l-(3'-chloro-4-bifenylilo)-butandiol-l,4.Nowe zwiazki porównuje sie z fenylobutazonem na ich przeciwwysiekowe dzialanie wobec obrze¬ ku wywolanego kaolinem i karagenem na tylnej lapie szczura oraz na ich dzialanie wrzodotwór- cze i ostra toksycznosc, po podaniu doustnym szczurom. a) Obrzek kaolinowy na tylnej lapie szczura.Wyzwolenie obrzeku wywolanego kaolinem naste¬ puje wedlug Hillebrachfa (Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)), po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml 10% zawiesiny kaolinu w 0,85% roztwo¬ rze chlorku sodowego. Pomiar grubosci lapy pro¬ wadzi sie metoda Doepfner'a i Cerletti'ego opisa¬ na w Int. Aren. Allergy Immunol. 12, 89 (1958).Osobniki, meskie szczurów FW 49, o ciezarze 120—150 g kazcly? otrzymywaly za pomoca zgleb- 84 35384 353 - ^ nika przelykowo-zoladkowego badana substancje na 30 minut przed wywolaniem obrzeku. Po 5 go¬ dzinach wywolania obrzeku otrzymane wartosci obrzmienia u zwierzat traktowanych substancja badana porównywano z wartosciami otrzymanymi u zwierzat kontrolnych, traktowanych pozornie.Przez graficzna ekstrapolacje procentowych war¬ tosci zahamowania obrzmienia, okreslonych z róz¬ nych dawek, oznaczono dawke, która prowadzi do 35Vo zlagodzenia obrzeku (ED35). b) Obrzek karagenowy na tylnych lapach szczu¬ ra. Wyzwolenie obrzeku wywolanego karagenem nastepuje wedlug Winter'a i inn. (proc. Soc. exp.Biol. Med. 111, 544 (1962)), po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml l°/o roztworu karagenu w 0,85% roztworze chlorku sodowego. Badane sub¬ stancje wprowadzono na 60 minut przed wywe * laniem obrzeku. Dla ocenienia dzialania hamuja¬ cego obrzek, oznaczano wartosci pomiarowe, otrzy¬ mane po uplywie 3 godzin od wywolania obrzeku.Pozostale szczególy postepowania sa analogiczne do podanych przy omawianiu obrzeku wywolanego kaolinem. c) Dzialanie wrzodotwórcze. Badanie dzialania wrzodotwórczego prowadzono na szczurach FW 49 obu plci (1:1), o ciezarze 130—150 g kazdy.Badana substancje zwierzeta otrzymywaly za pomoca zglebnika przelykowo-zoladkowego raz dziennie w ciagu 3 nastepujacych po sobie dni, w postaci roztartej w tylozie mieszaniny.Po 4 godzinach od ostatniego zaaplikowania zwierzeta zabito i badano blone sluzowa zoladka i dwunastnicy na owrzodzenie.Z procentowej ilosci zwierzat, które po róznych dawkach wykazywaly co najmniej jeden wrzód, obliczono wartosc ED50 metoda LichtfiekTa i Wil- coxon'a (J. Pharmacol: exp. Therap. 96, 99 (1949)). d) Ostra toksycznosc. Ostra toksycznosc LD50 oznaczono po doustnym podawaniu badanej sub¬ stancji na samcach i samicach szczurów FW 49 o srednim ciezarze 135 g. Badane substancje apli¬ kowano w postaci roztartej z tyiloza. Obliczenie wartosci LD50 prowadzi sie, o ile to mozliwe, me¬ toda Lichtfield'a i Wilcoxon'a z ilosci procentowej zwierzat, które po róznych dawkach padly w cia¬ gu 14 dni. e) Wskaznik terapeutyczny. Wskaznik leczniczy jako miernik zakresu terapeutycznego oblicza sie jako iloraz wartosci ED50 oznaczonej dla dzialania wrzodotwórczego lub wartosci LD50 (doustnie) oznaczonej na szczurach oraz wartosci ED35 ozna¬ czonej w badaniu dzialania przeciwwysiekowego (w próbie obrzeku wywolanego kaolinem lub ka¬ ragenem).Wyniki otrzymane w tych badaniach podane sa w podanych nizej tablicach 1 i 2.Nowe zwiazki przewyzszaja znany fenylobutazon pod wzgledem czynnosci przeoiwzapaleniowej.Toksycznosc i dzialanie wrzodotwórcze tych sub¬ stancji nie zwieksza sie w takim stopniu, jakiego nalezaloby sie spodziewac sadzac ze wzrostu dzia¬ lania przeciwzapaleniowego. Uzyskane dzieki te¬ mu znacznie korzystniejsze wskazniki terapeutycz¬ ne dla nowych zwiazków, swiadcza o ich istotnie korzystniejszym zakresie terapeutycznym niz do¬ tychczas znano dla fenylobutazonu.Tablica 1 Substancja Fenylo¬ butazon B C D Obrzek kaoli¬ nowy ED35 per os mg/kg 58 54 31 50 Obrzek kara¬ genowy ED35 per os mg/kg 69 60 56 46 Ostra toksycznosc na szczu¬ rach LD50 per os mg/kg 864 2100 2840 1680 granica toleran¬ cji przy 95°/o prawdopodo¬ bienstwie 793—942 1992—2331 2309—3493 1335—2285 Dzialanie wrzodotwórcze na szczurach ED50 per os mg/kg 106 200 400*) 165 granica toleran¬ cji przy 95°/o prawdopodo¬ bienstwie 82^138 143—280 111—246 | *) po 200 mg/kg, wrzody u 3/20 zwierzat, po 400 mg/kg wrzody u 6/20 zwierzat.Tablica 2 Substancja Fenylobutazon B C D Dzialanie przeciwwy- siekowe ED35 mg/kg *) 63,5 57 43,5 48 Ostra toksycz¬ nosc LD50 mg/kg 864 2100 2840 1680 Dzialanie wrzodotwór¬ cze ED50 mg/kg 106 200 400 165 Wskaznik terapeutyczny Stosunek dzialania toksycznego do przeciwwysiekowe¬ go LD50/ED35 13,6 36,8 65,3 ,0 Stosunek dzialania wrzodotwórczego do dzialania przeciw¬ wysiekowego ED50/ED35 1,7 3,5 9,2 3,4 *) srednia arytmetyczna wartosci ED35 dla obrzeku kaolinowego i Wartosci ED35 dla obrzeku karagenowego.84 353 Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna do far¬ maceutycznego stosowania przerabiac ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi na zwykle stosowane formy uzytkowe. Dawka jed¬ nostkowa wynosi 50—400 mg, zwlaszcza 100— —300 mg, dawka dzienna wynosi 100—1000 mg, zwlaszcza 150—600 mg.Przyklad I. 4-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-butan- diol-1,4. Do 1,29 g (0,005 mola) 4-(2'-fluoro-4-bife- nylilo)-4-ketobutanolu-l w 50 ml metanolu dodaje sie podczas mieszania 0,378 g (0,01 mola) borowo¬ dorku sodowego, porcjami. Po 90 minutach od- destylowuje sie metanol, pozostalosc zadaje sie woda i ekstrahuje octanem etylowym. Z roztworu tego oddestylowuje sie octan etylu i pozostalosc przekrystalizowuje z ukladu cykloheksan/octan etylu. Otrzymuje sie 1,05 g (80% wydajnosci teore¬ tycznej) 4-(2/-fluoro-4-bifenylilo)-butandiolu-l,4, o temperaturze topnienia 90—91°C. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 4-(4-bifenylilo)- butanoli o wzorze ogólnym 1, w którym Rx ozna¬ cza atom chlorowca lub grupe aminowa, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca i R3 oznacza gru¬ pe hydroksylowa oraz ich soli addycyjnych z nie¬ organicznymi lub organicznymi kwasami, o ile Rx oznacza grupe aminowa, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, redukuje sie za pomoca kompleksowych wodorków metali i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Rx oznacza grupe aminowa ewentualnie przeprowadza z nieorganicz¬ nym lub organicznym kwasem w sól addycyjna.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 traktuje sie komplek¬ sowym wodorkiem metalu w rozpuszczalniku zwlaszcza borowodorkiem sodowym.84 353 (1 ^~V/^y-CH-CH2-CH2-CH2-0H Ro Wzór 1 R 0 1 ,q~O^~ch2~ch2~ch20h R2 Wzór 2 LZG Zakl. Nr 3 w Pab. Zam. 1083-76, n. 105-1-20 egz. Cena 10 zl PL