PL84343B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 4-(4-bifenylilo)-butanoli o wzorze ogól¬ nym 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, o ile R1 loznacza grupe aminowa.We wzorze ogólnym 1 R1 oznacza atom chlorow¬ ca lub grupe aminowa, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca i R3 /oznacza atom wodoru.Nowe zwiazki wytwarza sie przez uwodornienie zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie.Uwodornienie prowadzi sie za pomoca katali¬ tycznie aktywowanego wodoru, w rozpuszczalniku, w temperaturze od —50°C do temperatury wrze¬ nia rozpuszczalnika, zwlaszcza w temperaturze po¬ kojowej. Jako rozpuszczalniki stosuje sie zwlaszcza alkohole, jak metanol, etanol, propaniol. Reakcje prowadzi sie pod cisnieniem wodoru wynoszacym 1—100 atm, zwlaszcza 5 atm.Jako katalizatory stosuje sie dokladnie rozdrob¬ nione metale z 8 podgrupy ukladu periodycznego pierwiastków, zwlaszcza metale Raneya, jak nikiel lub kobalt Raneya. Uwodornienie prowadzi sie az do pobrania wyliczonej ilosci wodoru.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Rl ozna¬ cza grupe aminowa, mozna ewentualnie przepro¬ wadzic za pomoca nieorganicznych lub organicz¬ nych kwasów, np. kwasu solnego, kwasu bromo- wodorowego, kwasu siarkowego lub kwasu octo¬ wego, w ich sole addycyjne.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 otrzy¬ muje sie przez odszczepienie wody z l-(4-bifeny- lilo)-butandioli-l,4, np. za pomoca chlorowodorku pirydyny. Butandiole otrzymuje sie przez redukcje estrów kwasu 4-(4-bifenylilo)-4-ketomaslowego wo¬ dorkiem glinowolitowym, w dioksanie, w tempera¬ turze pokojowej.Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne, zwlasz- io cza dobre dzialanie przeciwzapaleniowe.Nastepujace wybrane zwiazki poddane badaniom pod wzgledem ich dzialania przeciwzapaleniowego i znoszenia ich przez organizm.A = 4-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-butanol-l i B = 4-(2'-amino-4-bifenylilo)-butanol-l.Nowe zwiazki porównywano ze znanym fenylo- butazonem na ich dzialanie przeciwwysiekowe wo¬ bec obrzeku wywolanego kaolinem i karagenem na lapie tylnej szczura, oraz na ich dzialanie wrzo- dotwórcze i ostra toksycznosc po stosowaniu do¬ ustnym badanych substancji szczurom. a. Obrzek kaolinowy na tylnej lapie szczura.Wyzwolenie obrzeku wywolanego kaolinem naste¬ puje wedlug Hillebrechfa [Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)], po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml K°/o zawiesiny kaolinu w 0,85% roztworze chlorku sodowego. Pomiar grubosci lapy prowadzi sie metoda Doepfner'a i Cerletti'ego, opisana w Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 (1958).Osobniki meskie szczurów FW 49,0 o ciezarze 84 34384 343 120—150 g kazdy, otrzymywaly za pomoca zgleb¬ nika przelykowo-zoladkowego badana substancje na 30 minut przed wywolaniem obrzeku. Po 5 go¬ dzinach od wywolania obrzeku otrzymane wartosci obrzmienia u zwierzat traktowanych substancja badana porównywano z wartosciami otrzymanymi u zwierzat kontrolnych, traktowanych pozornie.Przez graficzna ekstrapolacje procentowych war¬ tosci zahamowania obrzmienia, okreslonych z róz¬ nych dawek, oznaczono dawke, która prowadzi do % zlagodzenia obrzeku (ED35). b. Obrzek karagenowy na tylnych lapach szczu¬ ra. Wyzwolenie obrzeku wywolanego karagenem nastepuje wedlug Winter'a i in. [Proc. Soc. exp.Biol. Med. 111, 544 (1962)], po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml l°/o roztworu karagenu w 0,85% roztworze chlorku sodowego. Badane sub¬ stancje wprowadzono na 60 minut przed wywo¬ laniem obrzeku. Dla ocenienia dzialania hamujace¬ go obrzek, oznaczono wartosci pomiarowe, otrzy¬ mane po uplywie 3 godzin od wywolania obrzeku.Pozostale szczególy postepowania sa analogiczne do podanych przy omawianiu obrzeku wywolanego kaolinem. c. Dzialanie wrzodotwórcze. Badanie dzialania wrzodotwórczego prowadzono na szczurach FW 49 obu plci (1 : 1), o ciezarze 130—150 g kazdy.Badana substancje zwierzeta otrzymywaly za po¬ moca zglebnika przelykowo-zoladkowego raz dzien¬ nie w ciagu 3 nastepujacych po sobie dni, w po¬ staci roztartej w tylozie mieszaniny.Po 4 godzinach od ostatniego zaaplikowania zwierzeta zabito i badano blone sluzowa zoladka i dwunastnicy na owrzodzenie.Z procentowej ilosci zwierzat, które po róznych dawkach wykazywaly co najmniej jeden wrzód, obliczono wartosc ED50 metoda Lichtfield'a i Wil- coxcn'a [J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 99 (1949)]. d. Ostra toksycznosc. Ostra toksycznosc LD50 oznaczono po doustnym podawaniu badanej sub¬ stancji na samcach i samicach szczurów FW 49 o srednim ciezarze 135 g. Badane substancje apli¬ kowano w postaci roztartej z tyloza. Obliczenie wartosci LD50 prowadzi sie, o ile to mozliwe, me¬ toda Lichtfield'a i Wilcoxon'a z ilosci procentowej zwierzat, które po róznych dawkach padly w ciagu 14 dni. e. Wskaznik terapeutyczny. Wskaznik leczniczy jako miernik zakresu terapeutycznego oblicza sie jako iloraz wartosci ED50 oznaczonej dla dzialania wrzodotwórczego lub wartosci LD50 (doustnie) ozna¬ czonej na szczurach oraz wartosci ED35 oznaczonej w badaniu dzialania przeciwwysiekowego (w pró¬ bie obrzeku wywolanego kaolinem lub karagenem).Wyniki otrzymane w tych badaniach podane sa w zamieszczonych nizej tablicach 1 i 2.Nowe zwiazki przewyzszaja znany fenylobuta¬ zon pod wzgledem czynnosci przeciwzapaleniowej.Toksycznosc i dzialanie wrzodotwórcze tych sub¬ stancji nie zwieksza sie w takim stopniu, jakiego nalezaloby sie spodziewac sadzac ze wzrostu dzia¬ lania przeciwzapaleniowego. Uzyskane dzieki temu znacznie korzystniejsze wskazniki terapeutyczne dla nowych zwiazków, swiadcza o ich istotnie ko¬ rzystniejszym zakresie terapeutycznym niz dotych¬ czas znano dla fenylobutazonu.Tablica 1 Substancja Fenylobutazon A B Obrzek kaolinowy ED35 per os mg/kg * 58 22 27 Obrzek karagenowy ED35 per os mg/kg 69 16,5 33 Ostra toksycznosc na szczu¬ rach LD50 per os mg/kg 864 1120 800 granica to¬ lerancji przy 93% praw¬ dopodobien¬ stwie 793—942 889—1411 661—880 Dzialanie wrzodotwórcze na szczurach ED50 per os mg/kg 106 96 74 granica to¬ lerancji przy 95% praw¬ dopodobien¬ stwie 82—138 1 74—125 64—85 | *) po 200 mg/kg wrzody u 3/20 zwierzat, po 400 mg/kg wrzody u 6/20 zwierzat Tablica 2 Substancja Fenylobutazon A B Dzialanie przeciw- wysiekowe ED35 mg/kg *) 63,5 19,3 Ostra tok¬ sycznosc LD50 mg/kg 864 1120 800 Dzialanie wrzodo¬ twórcze ED50 mg/kg 106 96 74 Wskaznik terapeutyczny Stosunek dzia¬ lania toksyczne¬ go do przeciw¬ wysiekowego LD50/ED35 13,6 58,0 26,7 Stosunek dzia¬ lania wrzodo¬ twórczego do dzialania prze¬ ciwwysieko¬ wego ED50/ED35 1,7 ,0 2,5 *) srednia arytmetyczna wartosci EDsj dla obrzeku kaolinowego i wartosci ED35 dla obrzeku karagenowego.84 343 Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 mozna do farmaceutycznego stosowania przerabiac ewentual¬ nie w polaczeniu z innymi substancjami czynny¬ mi na zwykle stosowane formy uzytkowe. DawT- ka jednostkowa wynosi 50—400 mg, zwlaszcza 100— 300 mg, dawka dzienna 100—1000 mg, zwlaszcza 150—600 mg.Nastepujace przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 4-(2'-fluoro-4-bifenylilo)-butanol- -1. Uwodornia sie roztwór 4,26 g (0,018 mola) 4- -(2'-fluoro-4-bifenylilo)-buten-3-olu (temperatura topnienia: 79—80°C) w 80 ml metanolu, w obec¬ nosci 1,0 g niklu Raneya jako katalizatora, w tem¬ peraturze pokojowej, pod cisnieniem 5 atm. Po pobraniu wyliczonej ilosci wodoru katalizator od¬ ciaga sie i oddestylowuje rozpuszczalnik. Stala po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z eteru naftowego (cykloheksanu). Otrzymuje sie 4-(2'-fluoro-4-bife- nylilo)-butanol-1, o temperaturze topnienia 32— 34°C, z wydajnoscia 3,7 g (87°/o wydajnosci teore¬ tycznej).Przyklad II. 4-(2'-fluoro-4-ibifenylilo)-buta- nol-1. 0,5 g (0,0024 mola) 4-(2'-fluoro-4-bifenylilo)- -buten-3-olu-l (temperatura topnienia: 79—80°C) uwodornia sie w 30 ml metanolu wobec 0,3 g ni¬ klu Raneya, jako katalizatora, w temperaturze po- 6 kojowej, pod cisnieniem 5 atm. Po pobraniu wy¬ liczonej ilosci wodoru katalizator odciaga sie i od¬ destylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc przekrysta¬ lizowuje sie z eteru naftowego. Temperatura top- nienia: 32—34°C, wydajnosc 0,4 g (80°/o wydajnosci teoretycznej). PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 4-(4-bifenylilo)- -butanoli o wzorze ogólnym 1, w którym Rx ozna¬ cza atom chlorowca lub grupe aminowa, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca i R3 oznacza atom wodoru, oraz ich soli addycyjnych z nieorganicz¬ nymi lub organicznymi kwasami, o ile Ri ozna¬ cza grupe aminowa, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, uwodornia sie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rym Rj oznacza grupe aminowa ewentualnie prze¬ prowadza w sól addycyjna z nieorganicznym lub organicznym kwasem.
2. 2, Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze uwodornienie prowadzi sie za pomoca katalicz- nie aktywowanego wodoru, w rozpuszczalniku, w obecnosci niklu Raneya lub kobaltu Raneya ja¬ ko katalizatora. 15 2084 34.*? R ^~y/^-CH-CH2-CH2-CH2-OH Wzór 1 (1^Ay^CH=CH -CH2-CH2OH R- Wzór 2 LZG Zakl. Nr 3 w Pab., zam. 1076-76, nakl. 105^20 egz. Cena 10 zl PL