PL92388B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych bifenylilowych o wartosciowych wlasciowosciach farmakologicznych, w szczególnosci o dzialaniu przeciwzapaleniowym.Nowym zwiazkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym Ri oznacza atom chloru lub fluoru.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez reakcje zwiazku metaloorganicznego o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, z formaldehydem lub paraformaldehydem. ¦ Reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku stosowanym w reakcji Grignarda, np. w eterze, takim jak eter etylowy lub dioksan, w temperaturze pokojowej lub w temperaturze do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Zwiazki chlorowcowe, z których otrzymuje sie zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2, wytwarza sie sposobami znanymi z literatury, np. z odpowiednich karbinoli.Tytulem przykladu poddano badaniom na dzialanie przeciwzapaleniowe i na tolerancje organizmu nastepujace zwiazki: A — 3-/2-fluoro-4-bifenylilo/-butanol-l B - 3/2-chloro-4-bifenylilo/-butanol-l Substancje te badano w porównaniu z fenylobutazonem pod wzgledem ich przeciwwysiekowego dzialania wobec obrzeku wywolanego kaolinem i karagenina na tylnych lapach szczurzych oraz badano ich ulcerogennosc i ostra toksycznosc na szczurach po podaniu dosutnym- Wyzwolenie obrzeku wywolanego kaolinem nastepuje wedlug danych Hillebrechta (Arzneimittel-Forsch. 4, 607 /1954/) po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml 10% zawiesiny kaolinu w 0,85% roztworze chlorku sodowego. Pomiar grubosci lapy prowadzi sie technika Doepfnera i Cerlettiego, przedstawiona w Int. Arclu Allergy Immunol. 12,89 (1958).2 92 388 Osobniki meskie szczurów FW 49 o ciezarze 120—150 g kazdy otrzymywaly przez zglebnik przelykowo- zoladkowy substancje badane na 30 minut przed wywolaniem obrzeku. Po uplywie 5 godzin od wywolania obrzeku, otrzymane wartosci obrzmienia zwierzat doswiadczalnych, leczonych substancja badana, porównywano z wartosciami otrzymanymi u pozornie leczonych zwierzat kontrolnych. Przez graficzna ekstapolacje procento¬ wych wartosci zahamowania obrzmienia, okreslonych z róznych dawek, oznaczono dawke, która prowadzi do % zlagodzenia obrzmienia (ED* i).Wyzwolenie obrzeku wywolanego karagenina nastepuje wedlug danych Wintera i wspólpracowników (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 1*11, 544 /1962/) po podpodeszwowym wstrzyknieciu 0,05 ml 1% roztworu karageniny w 0,85% roztworze chlorku sodowego. Substancje badane wprowadza sie na 60 minut przed wywolaniem obrzeku. W celu oceny dzialania hamujacego obrzek, oznaczano wartosci pomiarowe uzyskane po uplywie 3 godzin od wywolania obrzeku. Pozostale szczególy postepowania sa analogiczne do podanych przy omawianiu obrzeku wywolanego kaolinem.Badanie dzialania ulcerogennego prowadzi sie na szczurach FW49 obojga plci (1:1) o ciezarze 130—150g. Zwierzetom podaje sie substancje badane na dzialanie ulcerogenne 1 raz dziennie wciagu 3 kolejnych dni w postaci rozcieru z tyloza przez zglebnik przelykowo-zoladkowy. Po uplywie 4 godzin po ostatnim podaniu zwierzeta usmierca sie, a sluzówke zoladka i dwunastnicy bada na obecnosc owrzodzenia* Z danych procentowych zwierzat, które po podaniu róznych dawek wykazuja obecnosc przynajmniej jednego wrzodu, oblicza sie ED5 0 wedlug Litchfielda i Wilcoxona(J. PharmacoL exp. Therap. 96,99 (1949).Ostra toksycznosc po ustnym podaniu substancji okreslono na (równej ilosci) meskich i zenskich osobników szczurów FW49 o srednim ciezarze 135 g kazdy. Substancje te aplikowano w postaci rozcieru w tylozie.Obliczenie wartosci LDf 0 prowadzono w miare mozliwosci metoda Litchfielda i Wilcoxonaz procentowe¬ go skladu zwierzat, które po róznych dawkach padly w ciagu 14 dni.Wskaznik leczniczy jako miernik zakresu terapeutycznego oblicza sie otrzymujac iloraz zwartosci ED50 w próbach dzialania ulcerogennego wzglednie z wartosci LDf o (doustnie) okreslonej na szczurach oraz z wartosci ED35 okreslonej na szczurach w badaniu dzialania przeciwwysiekowego (wartosci srednie z prób badania obrzeku wywolanego kaolinem i karagenina).Wyniki otrzymane podczas omówionych badan zestawiono w tablicy I. Omawiane zwiazki przewyzszaja znany fenylobutazon pod wzgledem swej czynnosci przeciwzapaleniowej. Toksycznosc i ulcerogennosc tych zwiazków nie jest wzmocniona w tym stopniu, jakiego nalezaloby oczekiwac po wzmozeniu dzialania przeciwzapalnego. Wynikajacy z tego znacznie korzystniejszy wskaznik leczniczy pozwala oczekiwac dla tych zwiazków wyraznie korzystniejszego zakresu terapeutycznego zastosowania niz dla fenylobutazonu.Tablica I Ostra toksycznosc na szczurach Obrzek Obrzek Srednia dopuszczalna Substancja wywolany wywolany wartosc LDf 0 granicy przy 95% Wskaznik kaolinem ED, 5 karagenina ED3 5 ED3 9 mg/kg mg/kg prawdopo- leczniczy per os mg/kg per osmg/kg dobienstwa LDs0/EDtf Fenylo¬ butazon 58 69 63,5 864 93-942 13,6 A 17,0 8,5 1,7$ 825 625-1689 64,7 B 17 17* 1600 ** 94,1 * tylko z danych obrzeku wywolanego karagenina * przy dawce 1600 mg/kg padlo 1 zwierze na 10 *92 388 3 Tablica II Dzialanie ulcerogc Wartosc naszczurach Wskaznik Substancja srednia dopuszczalna granica leczniczy EDSI ED,0/W przy 95% mg/kg mg/kg prawdopodobienstwie ED50/U/ED3, mg/kg Fenylo- butazon 63,5 106 1,67 A 12,75 30,5 16,94-54,90 2,39 B 17* 36,6 23,61-56,73 2,15* * tylko z danych obrzeku wywolanego karagenina Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi o wzorze ogólnym 1 mozna przerabiac na zwykle stosowane formy uzytkowe. Dawka jednostkowa wynosi 50—400 mg.Zwlaszcza 100—300 mg, dawka dzienna wynosi 100—1000 mg, zwlaszcza 150—600 mg.Przyklad I. 3-/2-fluoro-4-bifenylilo/-butanol-l. 14,65g (0,050 mola) l-bromo-2-/2-fluoro-4-bifenyli- lo/-propanu w 250 ml bezwodnego eteru poddaje sie reakcji z 1,29 g (0,053 mola) opilków magnezu. Do tego roztworu dodaje sie równomolowa ilosc (5,5 g) sproszkowanego, suchego paraformaldehydu, miesza w ciagu okolo 48 godzin w temperaturze pokojowej, po czym utrzymuje mieszanine w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu zadaje sie obróbce woda z lodem, zakwasza 2 n kwasem solnym i poddaje zwyklej obróbce. Organiczny suchy wyciag roztworu eterowego destyluje sie pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac 5,15 g (42% wydajnosci teoretycznej 3-/2-fluoro-4-bifenylilo/-butanolu-l o temperaturze wrzenia 130—139°C (0,08 mm Hg i temperaturze topnienia 72°C (po przekrystalizowaniu z cykloheksanu).Przyklad II. 3-/2-chloro-4-bifenylilc/-butanol-l. Zwiazek ten wytwarza sie analogicznie do przykladu I z l-bromo-2-/2-chloro-4-bifenylilo/-propanu i paraformaldehydu. Wydajnosc wynosi 35% wydajnosci teoetycz- nej, temperatura topnienia 66—67°C (z cykloheksanu) eteru naftowego w stosunku objetosciowym 1:1. PL PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych bifenylilowych o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom chloru lub fluoru, znamienny tym, ze metaloorganiczny zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chloru, bromu lub jodu, poddaje sie reakcji z formaldehy¬ dem lub paraformaldehydem,

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku w tempera¬ turze pokojowej lub w temperaturze do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.92 388 CH-CH-CH-OH 2 2 WZÓR 1 CH3 / XJ VcH-CH2-MgHol WZÓR 2 Prac.Poligraf.UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl PL PL