NO151660B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO151660B NO151660B NO791347A NO791347A NO151660B NO 151660 B NO151660 B NO 151660B NO 791347 A NO791347 A NO 791347A NO 791347 A NO791347 A NO 791347A NO 151660 B NO151660 B NO 151660B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- imidazole
- methoxyphenyl
- bis
- mol
- substituents
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 18
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 18
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- HFNGYHHRRMSKEU-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl acetate Chemical group COC1=CC=C(COC(C)=O)C=C1 HFNGYHHRRMSKEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- -1 2,4,5-trisubstituted imidazoles Chemical class 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- YNANGXWUZWWFKX-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(4-methoxyphenyl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 YNANGXWUZWWFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1F GOYDNIKZWGIXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C=O SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 108700039708 galantide Proteins 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OBGMLJIWYIXCEE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 OBGMLJIWYIXCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1F JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- ITFWPRPSIAYKMV-UHFFFAOYSA-N fenflumizol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=N1 ITFWPRPSIAYKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical group O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1F WDBAXYQUOZDFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVVOJODFBWBNBI-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C=O)=C1 VVVOJODFBWBNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLVDOFPCYXSGBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-difluorophenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(C=2C(=C(F)C=CC=2)F)=N1 FLVDOFPCYXSGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXTYTALSEHEZHM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluorophenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(C=2C(=CC=CC=2F)F)=N1 XXTYTALSEHEZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKARFRNWWPMAEC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(C=2C(=CC=CC=2)F)=N1 AKARFRNWWPMAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICOPJTWMKCOUOO-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)=N1 ICOPJTWMKCOUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXZBAZNUAQLNDT-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-difluorophenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(C=2C=C(F)C=C(F)C=2)=N1 KXZBAZNUAQLNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C=O)=C1 ASOFZHSTJHGQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNUNKCGXJPUWBW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-fluorophenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)imidazol-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)N(CCC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 ZNUNKCGXJPUWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHJPQGYNAQBXPM-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(4-methoxyphenyl)-2-propan-2-yl-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(C(C)C)=N1 DHJPQGYNAQBXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- OPYFPDBMMYUPME-UHFFFAOYSA-N flumizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(C(F)(F)F)=N1 OPYFPDBMMYUPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 2
- QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(F)C=C1 QUGUFLJIAFISSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPXDAIBTYWGBSL-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1F MPXDAIBTYWGBSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJGUPJWQDNYCGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-difluorophenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=N1 AJGUPJWQDNYCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTZPFKOZXADABY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-4,5-bis(4-methoxyphenyl)-1h-imidazole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(OC)=CC=2)NC(C=2C=C(F)C=CC=2)=N1 CTZPFKOZXADABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1F YMQPKONILWWJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UISZWYORHKBZTP-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-n,n-dimethyl-1h-indazole-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC2=C1NN=C2C(=O)N(C)C UISZWYORHKBZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 241000583281 Sugiura Species 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XQNUHMQSOMLVGM-UHFFFAOYSA-M magnesium;1,3-difluorobenzene-5-ide;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=C[C-]=CC(F)=C1 XQNUHMQSOMLVGM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til fremstilling
av nye imidazolderivater. De nye forbindelser har interessante fysiologiske egenskaper.
Visse substituerte imidazoler er omtalt i littera-
turen og disse er fremstilt på tallrike forskjellige måter og til forskjellige formål.
Ifølge Davidson, Weiss og Jelling: "J.Org.Chem. 2,
319 (1937); Brederech og Theilig:"Chem.Ber. 86, 88 (1953)? Brederech, Gompper og Hayer:"Chem.Ber. 92, 338(1959); White og Sonnenberg: "J.Org.Chem." 29, 1926 (1964)/'Ogata, Kawasaki og Sugiura:"J.Org.Chem." 34, 3981 (1969); H.Lettau: "Z.Chem." 11, 10(1971) og Wegner og Schunack: "Arch. Pharmaz. 307, 492 (1974)
er forskjellige imidazoler fremstilt uten angivelse av deres an-vendelighet.
Radziszewski:"Chem.Ber." 10, 70(1877), Cook og Jones: "J.Chem.Soc." 278 (1941) og andre har funnet at noen arylimidazoler har kjemiluminisens under visse betingelser. Denne egenskap kan utnyttes i visse kopieringsteknikker (f.eks. xerografi) og er basis for tysk patent nr. 1.106.599, belgisk patent'nr. 585.555
og fransk patent 1.351.818.
Visse 2,4,5-triarylimidazoler er undersøkt som anti-fruktbarhetsmidler fra Bhaduri og Khanna:"Indian J.Chém." 4, 419
(1966).
En del 2-alkyl-4,5-diarylimidazoler er omtalt i tysk utlegningsskrift nr. 2.064.520 som må ha analgetisk, antiinflammatorisk og antipyretisk effekt. En av de foretrukne forbindelser fra disse serier, 2-isopropyl-4,5-bis(p-metoksyfenyl)-imidazol har inngått i de farmakologiske undersøkelser som er omtalt i det følgende og hvorav det fremgår åt denne foretrukne forbindelse har en meget svakere analgetisk effekt enn forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
2,4,5-trisubstituerte imidazoler inneholdende en trifluormetylgruppe i en av disse stillinger og i noen tilfeller også substituert i 1-stillingen er omtalt i tysk utlegningsskrift nr. 2.155.558 (sml. Lombardino og Wieseman: "J.Med.Chem." 17, 1182(1974)). Den foretrukne forbindelse fra disse serier, 2-trifluormetyl-4,5-bis(p-metoksyfenyl)-imidazol, har inngått i de farmakologiske undersøkelser som er omtalt i det følgende, hvorav det vil fremgå at forsøk indiserer, at denne foretrukne forbindelse har en svakere analgetisk effekt, men en større toksisitet enn forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
I britisk patent nr. 1.469.532 omtaltes imidazoler substituert i 1-stillingen med en eddiksyre- eller propionsyregruppe eller ester herav. Undersøkelser med slike forbindelser på dyremodeller som vanligvis anvendes i farmakologien viser at vanligvis er arylimidazoler substituert i 1-stillingen med en propionsyregruppe mer aktive enn den tilsvarende i 1-stilling usubstituerte imidazol.
Oppfinnelsen bygger på funn av visse i 1-stilling usubstituerte 2-(fluorsubstituert fenyl)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazoler som har vesentlig forbedrede egenskaper i forhold til forbindelser omtalt i tysk utlegnitrgsskrift nr. 2.064.520 og 2.155.558 og mer spesielt viser forbedret aktivitet i forhold til 1-(2-karboksyetyl)-2-(p-fluorfenyl)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, som er en tilsvarende imidazol substituert i 1-stillingen med en propionsyregruppe.
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av forbindelser med formel:
hvor .en eller to av ..substituentene R"^, R , R^ og R betegner en fluoratom mens de øvrige substituenter er hydrogenatomer.
Eksempler på forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er: 2-(2-fluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol 2-(3-fluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol 2-(4-fluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol 2-(2,3-difluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol 2-(2,4-difluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol 2-(2,5-difluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol 2-(2,6-difluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol 2-(3,4-difluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol 2-(3,5-difluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol
Forsøk viser at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er: potente prostaglandinsyntesehemmere både in vitrp og in vivo og har interessante farmakologiske egenskaper^ Spesielt har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen god analgetisk, antiinflammatorisk og antipyretisk effekt, mens de har lav ulcerogenicitet og lav toksisitet.
Potensen av forbindelsene med formel I er av samme størrelsesorden.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble under-kastet et farmakologisk .screeningsprpgram omfattende, følgende undersøkelser:
Prøver på analgetisk effekt
1. " Vrideprøve" på mus
(SPF-hunner av stammen NMRI/BOM, veiende 20-25 g)." Prøvestoffet ble inngitt ved sondef6ring % time før en intraperi-toneal injeksjon av eddiksyre. Antall vridende bevegelser iløpet av 2 0 minutter ble talt.
2. Randall- Selitto- prøve på rotter
(SPF-hanner fra stammen Sprague-Dawley, veiende fra 90-100 g). Undersøkelsen ble utført stort sett som omtalt av Randall og Selitto:"Arch.Int.Pharmacodyn.Ther." 111,409 (1957). Et anal-gesimeter av fabrikat Ugo Basile ble anvendt og prøvestoffet ble inngitt ved sondef6ring 2 timer etter injeksjon av en suspensjon av ølgjær inn i rottepoten.
Prøve for antiinflammatorisk effekt på rotter
SPF-hanner av stammen Sprague-Dawley, veiende fra ca. 150 g ble anvendt. Prøven ble utført i overensstemmelse med
Winter et al.:"Proe.Soc.Exp.Biol.Med." 111, 544 (1962). Prøve- . stoffet ble inngitt ved sondeforing 1 time før injeksjon av en carrageeninsuspensjon inn i rottepoten.
Prøve for akutt toksisitet (LD^q) på mus
Prøvestoffet ble inngitt ved sondeforing. Observa-sjonstid: 168 timer.
Ulcerogen aktivitet på rotter
SPF-hanner av stammen Sprague-Dawley veiende fra 180-250 g ble anvendt. 5 timer etter administrering av prøvestoffet ved sondeforing ble rottene drept med en overdose eter. Mave-sekken ble fjernet og åpnet langs den store kurvatur. Antall uleus ble fastlagt og sammenlignet med kontrollrotter.
Prostaglandinsyntetasehemmingaprøve
Utført stort sett overensstemmende med Vane: "Nature New Biol." 231, 232 (1972).
Prøve for hemming av blodplateaggregatdannelse
Prøvestoffets evne til å hindre arachidonsyreindusert aggregatdannelse i humant blodplateholdig plasma ble undersøkt i et HU aggregometer (fra H. Upchurch & Co. Ltd.)
Tabell 1 omfatter resultater fra den farmakologiske screening av følgende 15 forbindelser:
Forbindelse nr.
1. 1-(2-karboksyetyl)-2-(p-fluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl ) imidazol .
2. 2-(o-fluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol.
3. 2-(m-fluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol.
4. 2 -(p-fluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol.
5. 2-(2,3-difluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol. 6. 2-(2, 4-difluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol. 7. 2-(2,5-di fluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol. 8. 2-(2,6-difluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol. 9. 2-(3,4-difluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol. 10. 2-(3,5-difluorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol. 11. 2-trifluormetyl-4,5-bis(p-metoksyfenyl)imidazol.
12. 2-isopropyl-4,5-bis(p-metoksyfenyl)-imidazol..
13. Indometacin. IAj. Naproksen. 15^' Acetylsalicylsyre. 1: Fremstilt ifølge britisk patent 1 469 532, 11: fremstilt ifølge DAS 2 155 558, 12: fremstilt ifølge DAS 2 064 520, 13: l-(4-klorbenzoyl)-5-metoksy-2-metyl-3-indolyleddiksyre, 14: d-2-te-rne tok sy-2-na f tyl )-propionsyre.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter:
a) ved å omsette anisil og ammoniumacetat med en forbindelse med formel:
hvor en eller to av substituentene R^, R^, R^, R^ og R*> betegner et fluoratom, mens de resterende substituenter betegner hydrogenatomer for dannelse av en forbindelse med formel 1.
Reaksjonen kan f.eks. bringes til å forløpe på en
måte som er analog med metoden omtalt av White og Sonnenberg: "J.Org.Che." 29, 1926 (1964). Således omsettes anisil, ammoniumacetat og et passende aldehyd hensiktsmessig i nærvær av et protisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis eddiksyre.
Der er hensiktsmessig å anvende anisil og aldehyd i ekvimolare mengder, og i så fall er det fordelaktig å bruke ca. 5 ganger den ekvimolare mengde ammoniumacetat. Der er hensiktsmessig å anvende ca. 2 liter oppløssningsmiddel, f.eks. eddiksyre pr. mol anisil. Reaksjonen kan hensiktsmessig bringes til å for-løpe ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, men lavere temperaturer vil også føre til det ønskede produkt. Det nøyaktige forhold mellom reaksjonsdeltagerne, konsentrasjonen av hver reak-sjonsdeltager og'reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning. b) Oksygenatomet i imidazolringens 3-stilling i en forbindelse med formel:
hvori substituentene R 2 -R <6> har ovennevnte betydning, fjernes ved hjelp av de reduksjonsmidler som vanligvis anvendetil til reduksjon av aminoksyder.
Reduksjonen kan med fordel bringes til å forløpe i nærvær av sink, fortrinnsvis i pulverform, og der hensiktsmessig å la reaksjonen forløpe ved reaksjonsblandingens tilbakeløps-temperatur.
Forbindelser med formel III fremstilles fortrinnsvis først ved å la anisilmonoksim reagere med ammoniumacetat og ovennevnte forbindelse med formel II.
Reaksjonen og reduksjonen kan f.eks. bringes til å forløpe på en måte som er analog med metoden omtalt av H. Lettau: Z. Chem. 11; 10 (i971). Således lar man med fordel anisilmonoksim, ammoniumacetat og et passende aldehyd reagere med hver-andre i nærvær av en lavere alkansyre, f.eks. eddiksyre, og det således oppnådde 3-oksyd reduseres, fortrinnsvis in situ, dvs. uten isolering, hensiktsmessig ved tilsetning av sink, fortrinnsvis i pulverform. Det er hensiktsmessig å anvende anisilmonoksimet og aldehydet i ekvivalente mengder og i så fall er det fordelaktig å bruke ca. 5 ganger den ekvimolare mengde ammoniumacetat. Mengdene av anvendt oppløsningsmiddel er hensiktsmessig 2 liter pr. mol anisilmonoksim.. Reaksjonen bringes fortrinnsvis til å forløpe ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
Farmasøytiske preparater kan foreligge i en form egnet til oral, topikal, rektal eller parenteral administrering eller i form som er egnet til inhalasjon. Således kan preparatene f.eks. være faste eller flytende og anta form av granulat-korn, tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, siruper, suppositorier, salver, kremer, emulsjoner, suspensjoner, dråper eller oppløsninger til injeksjon. Preparatene kan således om-fatte bærere eller exicipienter som vanligvis anvendes til farmasøytiske eller veterinære formål.
Preparatene kan med fordel formuleres som dosis-enheter, hvor hver enhet tjener til å tilføre en bestemt dosis aktivt stoff. Tabletter, overtrukne tabletter og kapsler er eksempler på passende dosisenhetsformer. Hver dosisenhet inne-holder fortrinnsvis 10 til 500 mg aktivt stoff, den totale dagdosis er 2-5 mg/kg legemsvekt.
Eksempel 1
2-( p- fluorfenyl) - 4, 5- bis ( p- metoksyfenyl) imidazol 800 ml eddiksyre, 310 g (4,0 mol) ammoniumacetat,
108 g (0,4 mol) anisil og 50 g (0,4 mol) p-fluorbenzaldehyd kokes sammen under tilbakeløp i én time. Deretter settes kokende vann til den klare oppløsning inntil en svak uklarhet er vedvarende og oppvarmingen stoppes. Etter avkjøling frafUtreres det hvite bunnfall som er dannet, vaskes med 2N ammoniakk og deretter med vann, tørkes og omkrystalliseres i 2-propanol.
Utbyttet av omkrystallisert produkt: 119,7 g(80%). Produktet er homogent med TLC og har et smeltepunkt på 207,5° til 210,5°C.
Massespektret viser et molekylion ved — = 374 (basis-Xe
topp), — = 359 (M-15), metastabil — = 345 (svarende til spaltningen M<+> -> (M-15)+) .
IR-spektret (KBr) viser følgende karakteristika:
3450 cm<-1>(bred) NH; 3100-2900 cm<-1> NH og CH (aromatisk); 2840 cm~1(0CH-() ; 1620, 1525, 1505 cm<-1> aromatisk -1 -1 ringsystem; 1250, 1035 rm aryl-OCH3; 835 cm 1,4-substituerte benzenringer. 6 0 MHz "''H NMR-spektret viser følgende karakteristika:
<5(ppm) = 3,87, singlet (6H) (CH30) x 2
7,0; 7,6, AB quartet (8H) (C6<H>4OCH3> x 2 7,1, triplet (2H) )
)(C6H4F) 7,9, dublet av dubletter (2H) )
ca. 10,5, bred singlet (1H) (NH)
Eksempel 2
2-( 2, 4- difluorfenyl)- 4, 5- bis( p- metoksyfenyl) Imidazol 210 ml eddiksyre, 84 g (1,09 mol) ammoniumacetat,
28,4 g (0,105 mol) anisil og 14,95 g (0,105 mol) 2,4-difluorbenzaldehyd oppvarmes under tilbakeløp i én time. Oppvarmingen stoppes og det settes kokende vann til den klare oppløsning inntil en svak uklarhet er vedvarende.
Etter avkjøling frafiltreres det dannede hvite bunnfall, vaskes med 2N ammoniakk og derpå med vann, tørkes og omkrystalliseres i 2-propanol.
Utbytte av omkrystallisert produkt: 34,9 g (85%). Produktet er homogent ved TLC og har et smeltepunkt på 137-138°C.
Massespektret viser en molekylion ved — = 392 (basis-topp), — = 377 (M-15), metastabil — = 363 (svarende til spaltningen M+ > (M-15)<+>).
IR-spektret (KBr) viser følgende karakteristika:
3470 cm"<1> (skarp) NH; 3500-3400 cm<-1> (bred) NH;
3100-3000 cm<-1> CH(aromatisk); 2845 cm<-1> CH(OCH3);
1620, 1525, 1500 cm<-1> aromatisk ringsystem, 1250, 1035 cm<-1 >aryl-0-CH3; 855, 845, 835 cm<-1> 1,4-substituerte benzenringer.
6 0 MHz H NMR-spektret viser følgende karakteristika:
6 (ppm) = 3,82, singlet (6H) (CH30) x 2
6,9; 7,5, AB quartet (8H) (CgH4OCH3) x 2 6,9, multipletter (2H) )
)(C6H3F2)
8/4, multiplet (1H)
9,5, bred singlet (1H) (NH)
2,4-difluorbenzaldehyd kan fremstilles fra 2,4-difluortoluen ifølge Gunther Lock: "Montash." 90, 680 (1959).
Eksempel 3
2-( p- fluorfenyl)- 4, 5- bis( p- metoksyfenyl) imidazol
28,5 g (0,1 mol) anisilmonoksim, 2 0 g (0,26 mol) ammoniumacetat, 12,4 g (0,1 mol) p-fluorbenzaldehyd og 200 ml eddiksyre oppvarmes under tilbakeløp. Etter 2 timer settes 20 g sinkpulver til reaksjonsblandingen i småporsjoner og tilbake-løpskoking fortsetter ennu i 4 timer. Etter avkjøling frafil-■treres bunnfallet av sinkacetat og ikke omsatt sinkpulver og kasseres. Filtratet settes dråpevis til 1 liter vann under kraftig omrøring. Det dannede bunnfall frafiltreres, vaskes ved suspendering først i 2 N ammoniakk og derpå i vann, tørkes og omkrystalliseres til slutt i 2-propanol.
Utbyttet av omkrystallisert produkt: 29 g (74%) . Smp.: 208-210°C.
IR-spektrum identisk med IR-spektret av produktet ifølge eksempel 1.
Eksempel 4
2 -( 2 , 4- difluorfenyl)- 4, 5- bis( p- metoksyfenyl) imidazol 28,5 g (0,1 mol) anisilmonoksim, 20 g (0,26 mol) ammoniumacetat, 14,2 g (0,1 mol) 2,4-difluorbenzaldehyd og 200 ml eddiksyre oppvarmes under tilbakeløp. Etter 2 timer settes 20 g sinkpulver til reaksjonsblandingen i småporsjoner og kokning under tilbakeløp fortsettes i ennu 4 timer. Etter avkjøling frafiltreres bunnfallet av sinkacetat og ikke omsatt sinkpulver og kasseres. Filtratet settes dråpevis til 1 liter vann under kraftig omrøring. Det dannede bunnfall frafiltreres og vaskes ved suspendering først i 2N ammoniakk og så i vann, tørkes og omkrystalliseres til slutt i 2-propanol.
Utbyttet av omkrystallisert produkt: 32,3 g(82%)
Smp. 137-138°C
IR-spektrum identisk med IR-spektret av produktet ifølge eks. 2.
Eksempel 5
2-( m- fluorfenyl)- 4, 5- bis( p- metoksyfenyl) imidazol 380 ml eddiksyre, 151 g (1,96 mol) ammoniumacetat,51g (0,19 mol) anisil og 23,5 g (0,189 mol) m-fluorbenzaldehyd oppvarmes under tilbakeløp i én time. Derpå tilsettes kokende vann til den klare oppløsning til en svak uklarhet er vedvarende, og oppvarmingen stanses. Etter avkjøling frafiltreres det hvite bunnfall som er dannet, vaskes med 2N ammoniakk og derpå med vann og tørkes og omkrystalliseres i 2-propanol.
Utbyttet av omkrystallisert produkt: 48,5 g (57%)
Produktet er homogent ved TLC og har et smp. på 221,7-223,7°C.
IR-spektret (KBr) viser følgende karakteristika:
3440 cm<-1> (bred) NH; 3100-2900 cm<-1> NH og CH (aromatisk); 2840 cm"<1> CH(OCH^); 1620, 1525 og 1495 cm"<1> aromatisk -1 -1 ringsystem; 1250 og 1035 cm aryl-OCH3; 835 cm 1,4-substituerte benzenringer.
60 MHz 1H NMR-spektret av en 10% oppløsning i DMSO-dg
har følgende karakteristika:
6(ppm) =3,85 singlet (3H) (CH30)
3,90 singlet (3H) (CH30)
7,1; 7,7 AB quartet (8H) (CgH4OC<H>3) x 2
13,1 bred singlet (1H) (NH)
Eksempel 6
2- ( o- fluorfenyl)- 4, 5- bis( p- metoksyfenyl) imidazol 380 ml ieddiksyre, 151 g (1,96 mol) ammoniumacetat, 51 g (0,19 mol) anisil og 23,5 g (0,189 mol) o-fluorbenzaldehyd oppvarmes under tilbakeløp i én time. Derpå tilsettes kokende vann til den klare oppløsning inntil en svak uklarhet er vedvarende, og oppvarmingen stoppes. Etter avkjøling frafiltreres det dannede hvite bunnfall, vaskes med 2-N ammoniakk og derpå med vann, tørkes og omkrystalliseres i 2-propanol.
Utbyttet av omkrystallisert produkt: 46,0 g (65%) Produktet er homogent ved TLC og har et smeltepunkt på 97,2-104,4°C.
IR-spektret viser følgende karakteristika:
3460 cm-1 (bred) NH* 3100-2900 cm<-1> NU og CH(aromatisk); 2845 cm<-1> CH(OCH^); 1620, 1525 og 1500 cm"<1> aromatisk -1 -i ringsystem; 1250 cm og 1035 cm aryl-OCH,;
-i J
840 cm 1,4-substituerte benzenringer.
60 MHz1H NMR-spektret av en 10% oppløsning i DMSO-dg har følgende karakteristika: <5(ppm) = 3,80 singlet (3H) (CH30) .
3,85 singlet (3H) (CH30)
7,1; 7,6, AB quartet (8H) (CgH4OCH3)x 2
Eksempel 7
2-( 2 r5- dlfluorfenyl)- 4, 5- bis( p- metoksyfenyl) imidazol 200 ml eddiksyre, 77 g (1,0 mol) ammoniumacetat, 27 g (Ojlifiol) anisil og 14,95 g (0,105 mol) 2,5-difluorbenzaldehyd
kokes sammen under tilbakeløp i én time. Derpå tilsettes kokende vann til den klare oppløsning til en svak uklarhet er vedvarende,
og oppvarmingen stoppes. Etter avkjøling frafiltreres det hvite bunnfall som er dannet, vaskes med 2N ammoniakk og deretter med vann, tørkes og omkrystalliseres i;2-propanol. ::— r Utbyttet etter omkrystalliseringen: 28,2 g (69%).
Produktet er homogent ved TLC og har et smeltepunkt
på 140,1 til 141,6°C.
IR-spektret (KBr) viser følgende karakteristika:
3460 cm"<1> (bred) NH; 3100-2900 cm"1 NH og CH(aromatisk); 2850 cm"<1> CH(OCH,)f 1622, 1525 og 1500 cm"<1 >aromatiske ringsystemer; 1250 cm (assym.) og 1035 cm"<1> (sym.) C-O-C; 838 cm"<1> 1,4-disubstituerte benzenringer. 60 MHz 1H NMR-spektret av én 10% oppløsning i DMSO-dg har følgende karakteristika:
6 (ppm) = 3,90 singlet (6H) (CH30) x 2
7,3; 7,9 AB quartet (8H) (C6H4OCH3) x 2 7,6 multiplet (2H) (
8,2 multiplet (1H) ) (CgH^)
13,1 bred singlet (1H) (NH)
Det som utgangsstoff anvendte 2,5-difluorbenzaldehyd fremstilles fra 1,4-difluorbenzen ved samme fremgangsmåte som er omtalt for 2,6-difluorbenzaldehyd av A.M. Roe et al.: "J.Med.Chem." 11 (1968) 814. Kp15 = 54-56°C.
Eksempel 8
2-( 2, 6- difluorfenyl)- 4, 5- bis( p- metoksyfenyl) imidazol 20 0 ml eddiksyre, 7 7 g (1,0 mol) ammoniumacetat, 27 g (0,1 mol) anisil og 14,95 g (0,105 mol) 2,6-difluorbenzaldehyd kokes sammen under tilbakeløp i én time. Derpå tilsettes kokende vann til den klare oppløsning inntil en svak uklarhet er vedvarende, og oppvarmingen stoppes. Etter avkjøling frafiltreres det hvite bunnfall som er dannet, vaskes med 2N ammoniakk og deretter med vann, tørkes og omkrystalliseres i 2-propanol/diisopropyleter (1/1).
Utbyttet etter omkrystallisering: 16,7 g (42%): Produktet er homogent ved TLC og har et smeltepunkt på 156,4 til 157,4°C.
IR-spektret (KBr) har følgende karakteristika:
3460 cm<-1> (bred) NH; 3140-2900 cm<-1> CH(aromatisk); 2845 cm<-1> CH(OCH^); 1620, 1525 og 1500 cm"1 aromatiske -1 -1
ringsystemer; 1250 cm (assym.) og 1035 cm (sym.) C-O-C; 850 og 840 cm 1,4-disubstituerte benzenringer. 60 MHz <1>H NMR-spektret av en 10% oppløsning i DMSO-dg viser følgende karakteristika:
6 (ppm) = 3,83 singlet (3H) (CH30)
3,80 singlet (3H) (CH30)
7,0; 7,5 AB quartet (4H) (CgH4OCH3) 7,1; 7,6 AB quartet (4H) (CgH4OCH3)
~7,2 skult signal (1H) (CgH.^)
7,45 triplet (2H) (C<gH>^)
12,9 ppm bred singlet (1H) (NH)
Det som utgangsstoff anvendte 2,6-difluorbenzaldehyd fremstilles som angitt av A.M. Roe et al.: "J. Med.Chem." 11 (1968) 814. Kp21 = 88-90°C.
Eksempel 9-
2-( 2, 3- difluorfenyl)- 4, 5- bis( p- metoksyfenyl) imi dazol
200 ml eddiksyre, 77 g (1,0 mol) ammoniumacetat, 27 g (0,1 mol) anisil og 14,95 g (0,105 mol) 2,3-difluorbenzaldehyd
kokes sammen under tilbakeløp i én time. Derpå tilsettes kokende vann til den klare oppløsning inntil en svak uklarhet er vedvarende, og oppvarmingen stoppes. Etter avkjøling frafiltreres det hvite bunnfall som er dannet, vaskes med 2N ammoniakk og deretter med vann, tørkes og omkrystalliseres i 2-propånol.
Utbyttet etter omkrystalliseringen: 29,3 g (75%).
Produktet er homogent ved TLC og har. et. smeltepunkt
på 155,4 til 158,5°C.
IR-spektret (KBr) viser følgende' karakteristika:
3460 cm<-1> (bred) NH; 3140-2900 cm-1 CH(aromatisk); ,r 2850 cm<-1> CH(0CH,); 1625, 1525 pg:;_1495 cm<-1> aroma- \ tiske ringsystemer; 1240 cm (assym) og 1Q40 cm (sym.) C-O-C; 840 cm<->''"^\l/4^<;>''d^sups^ituerte benzenringer. 60 MHz '''H NMR-spektret av en 10%/ oppløsning i DMSO-dg ;.
viser følgende karakteristika:
6 (ppm) = 3,80 singlet (6H) (CH3Q) x 2
7,0; 7,5 AB quartet (8H) (C6H4OCH3) x 2 ~7,3 multiplet . (2H) )
7,8 multiplet (1H) ) (CgH3F2
12/6 bred singlet (1H) (NH)
Det som utgangsstoff anvendte 2,3-difluorbenzaldehyd fremstilles ut fra 1,2-difluorbenzen ved samme fremgangsmåte omtalt for 2,6-difluorbenzaldehyd av A.M. Roe et al.:"J.Med.Chem." 11 (1968) 8J.4. Kp15 = 6 0-61°C.
Eksempel 10
2-( 3, 4- difluorfenyl)- 4, 5- bis( p- metoksyfenyl) imidazol 200 ml eddiksyre, 7 7 g (1,0 mol) ammoniumacetat, 27 g (0,1 mol) anisil og 14,95 g (0,105 mol) 3,4-difluorbenzaldehyd kokes
sammen under tilbakeløp i én time. Deretter tilsettes kokende vann til den klare oppløsning inntil en svak uklarhet er vedvarende, og oppvarmingen stoppes. Etter avkjøling frafiltreres det hvite bunnfall som er dannet, vaskes med 2N ammoniakk og deretter med vann, tørkes og omkrystalliseres i 2 -propanol.
Utbyttet etter omkrystallisering: 29,7 g (76%). Produktet er homogent ved TLC og har et smeltepunkt
på 188 til 191,1°C.
IR-spektret (KBr) viser følgende karakteristika:
3450 cm<-1> (bred) NH; 3100-2900 cm-1 CH(aromatisk); 2850 cm<-1> CH(OCH7); 1630, 1530 og 1510 cm<-1> aroma--1 tiske ringsystemer; 1255 cm (assym.) og 1040 cm (sym.) C-O-C; 840 cm <1> 1,4-disubstituerte benzenringer. 6 0 MHz <*>H NMR-spektret av en 10% oppløsning i DMSO-dg viser følgende karakteristika:
6 (ppm) =3,93 singlet (6H) (CH30) x 2
7,7; 7,1 AB quartet (8H) (CgH4OCH3) x 2
7,3 multiplet (2H) )
7,9-8,7 multiplet (1H) ) (CgH^)
13,1 bred singlet (1H) (NH)
Det som utgangsstoff anvendte 3,4-difluorbenzaldehyd fremstilles således: 1,2-difluorbenzen bromeres ved en fremgangsmåte analogt den som er omtalt i "Organic Synthesis COll." Vol. I, side 123. Av det herved fremstilte 3,4-difluorbrombenzen fremstilles .3,4-difluorfenylmagnesiumbromid i dietyleter, dg dette Grignard-reagens dryppes til en oppløsning av N-metylformanilid i tetrahydro-furan. Ved opparbeidelse fåes 3,4-dif luorbenzaldehyd. Kp^= 80-82°C/.
Eksempel 11
2 - ( 3, 5- difluorfenyl)- 4, 5- bis( p- metoksyfenyl) imidazol 200 ml eddiksyre, 77 g (1,0 mol) ammoniumacetat, 27 g (0,1 mol) anisil og 14,95 g (0,105 mol) 3,5-difluorbenzaldehyd kokes sammen under tilbakeløp i én time. Deretter tilsettes kokende vann til den klare oppløsning inntil en svak uklarhet er vedvarende og oppvarmingen stoppes. Etter avkjøling frafiltreres det hvite bunnfall som er dannet, vaskes med 2N ammoniakk og deretter med vann, tørkes og omkrystalliseres i 2-propanol.
Utbyttet etter omkrystallisering: 22 g (56%).
Produktet er homogent ved TLC og har et smeltepunkt på 234-237°C.
IR-spektret (KBr) viser følgende karakteristika:
3450 cm<-1> (bred),NH; 3140-2900 cm<-1> CH(aromatisk); 2850 cm<-1> CH(OCH^); 1635, 1530, 1500 og 1460 cm<-1 >-1 -1 aromatiske ringsystemer; 1255 cm (assym.) og 1040 cm (sym.) C-O-C; 840 cm 1,4-disubstituerte benzenringer. 60 MHz NMR-spektret av en- 10% oppløsning i DMSO-dg viser følgende karakteristika:
6(ppm) = 3,85 singlet (6H) (CH30) x 2
7,1; 7,6 AB quartet (8H) (CgH4OCH3) x 2
7,3 multiplet (1H) )
7,9 multiplet (2H) ) (CgH3F2)
~13 bred singlet (1H). (NH) Det som utgangsstoff anvendte 3,5-difluorbenzaldehyd fremstillas således: 3,5-difluorfenylmagnesiumbromid fremstilles som omtalt av A.Roe og W.F. Little: "J.Org.Chem. " 20 (1955) 15,77.
En oppløsning av 3,5-difluorfériylmågnesiumbr<p>mid i dietyleter dryppes til en oppløsning av ti-métylfp^ og ved opparbeidelse av denne .ireak^s 3,.5-diflup]^ benzaldehyd. Kp55 = 86-88°C .^d.-Bi^^^^sMi&^w'- \" ' • '
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutiskaktive imidazolderivater med formelhvor en eller to av substituentene R , R , R , R og R betegner et fluoratom, mens de øvrige substituenter er hydrogenatomer, karakterisert veda) at anisil og ammoniumacetat omsettes i et oppløsningsmiddel med et aldehyd med formelhvor en eller to av substituentene R , R , R , R og R betegner et fluoratom, mens de resterende substituenter betegner hydrogenatomer eller b) at oksygenatomet i imidazolringens 3-stilling i en forbind-else med formel 2 6 hvori substituentene R -R har ovennevnte betydning, fjernes ved hjelp av de reduksjonsmidler, som vanligvis anvendes til reduksjon av aminoksyder.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1612078 | 1978-04-24 | ||
| DK435778A DK435778A (da) | 1978-10-02 | 1978-10-02 | Imidazolderivat samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO791347L NO791347L (no) | 1979-10-25 |
| NO151660B true NO151660B (no) | 1985-02-04 |
| NO151660C NO151660C (no) | 1985-05-15 |
Family
ID=26067448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO791347A NO151660C (no) | 1978-04-24 | 1979-04-23 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0005219B1 (no) |
| AT (1) | AT375927B (no) |
| CA (1) | CA1115716A (no) |
| DE (1) | DE2960506D1 (no) |
| FI (1) | FI71312C (no) |
| IE (1) | IE48450B1 (no) |
| NO (1) | NO151660C (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3025484A1 (de) * | 1980-07-03 | 1982-02-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4348404A (en) * | 1980-07-21 | 1982-09-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-imidazole-2-methanamines |
| DE3141063A1 (de) * | 1981-10-13 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4495202A (en) * | 1983-06-22 | 1985-01-22 | Eli Lilly And Company | Terphenyl derivatives and pharmaceutical uses thereof |
| US4500533A (en) * | 1983-06-22 | 1985-02-19 | Eli Lilly And Company | 2,4,5-Triaryl pyrimidines and a method of treating pain, fever, thrombosis, inflammation and arthritis |
| US4533666A (en) * | 1983-06-22 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | 6-Phenyl-2,3-bis-(4-methoxyphenyl)-pyridine derivatives having anti-inflammatory activity |
| JPH02101065A (ja) * | 1988-10-06 | 1990-04-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | イミダゾリン誘導体及びその製法 |
| EP0812829A1 (en) * | 1996-06-14 | 1997-12-17 | Ontogen Corporation | Substituted imidazoles as modulators of multi-drug resistance |
| DE10256881A1 (de) * | 2002-12-05 | 2004-06-24 | Beiersdorf Ag | Neue topische Verwendung von Bis-Arylimidazo[1,2-a]thiolanderivaten |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL296772A (no) * | 1962-03-21 | |||
| GB1047569A (en) * | 1962-10-31 | 1966-11-09 | Du Pont | Light-sensitive compositions |
| DE1445628A1 (de) * | 1964-06-01 | 1968-12-05 | Cierpka Dr Henning | Verfahren zur Herstellung von mehrfach substituierten Imidazolen |
| DE2533211A1 (de) * | 1975-07-24 | 1977-02-10 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten |
-
1979
- 1979-04-20 DE DE7979101196T patent/DE2960506D1/de not_active Expired
- 1979-04-20 EP EP79101196A patent/EP0005219B1/en not_active Expired
- 1979-04-23 FI FI791314A patent/FI71312C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-23 AT AT0304779A patent/AT375927B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-23 NO NO791347A patent/NO151660C/no unknown
- 1979-04-24 CA CA326,193A patent/CA1115716A/en not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1344/79A patent/IE48450B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI71312C (fi) | 1986-12-19 |
| CA1115716A (en) | 1982-01-05 |
| EP0005219B1 (en) | 1981-07-22 |
| NO791347L (no) | 1979-10-25 |
| FI791314A (fi) | 1979-10-25 |
| IE48450B1 (en) | 1985-01-23 |
| FI71312B (fi) | 1986-09-09 |
| EP0005219A1 (en) | 1979-11-14 |
| NO151660C (no) | 1985-05-15 |
| DE2960506D1 (en) | 1981-10-29 |
| AT375927B (de) | 1984-09-25 |
| IE791344L (en) | 1979-10-24 |
| ATA304779A (de) | 1984-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3812142A (en) | Imidazolyl ketones | |
| US5401765A (en) | 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders | |
| HU194839B (en) | Process for production of derivatives of triasole and imidasole and medical preparatives containing such compounds | |
| AU7067100A (en) | N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors | |
| EP0430709A2 (en) | Benzthiophen derivatives | |
| NO151660B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater | |
| AU647907B2 (en) | N-imidazolyl derivatives of substituted indole | |
| AU574129B2 (en) | Arylacetic acid derivatives | |
| NZ207914A (en) | Indeno-pyridazinones and pharmaceutical compositions | |
| IE840134L (en) | Triazole antifungal agents. | |
| US4424229A (en) | Fluorine containing 2,4,5-triphenylimidazoles | |
| US4639521A (en) | Isoquinoline derivatives | |
| US3997552A (en) | Chlorinated imidazole derivatives and a process for preparing them | |
| JPH0533702B2 (no) | ||
| NZ205342A (en) | 2-(1h)-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0221947A1 (en) | TRIAZOLYLCHINOLINE COTTONS. | |
| JPH03870B2 (no) | ||
| US4562199A (en) | Imidazole derivatives, compositions and use | |
| US3987180A (en) | 1-propyl-imidazolyl antimycotic compositions and methods of treating mycoses | |
| HUT60492A (en) | Process for producing n-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohepta/b/-indole compounds | |
| WO1986007357A3 (en) | Cyclopentapyrazole and tetrahydroindazole compounds | |
| SE442401B (sv) | Sett att framstella nya 2,4-diklorfenyl-imidazolyl-etanoner(oler) | |
| JPS6163662A (ja) | 新規イミダゾロンカルボニル−アリ−ルイミダゾ−ル、その製造法及び該化合物を含有する、強心作用を生じるための医薬組成物 | |
| JPS6061593A (ja) | ２’−デオキシ−５−トリフルオロメチルウリジン誘導体及びそれを含む抗腫瘍剤 | |
| JPS62108869A (ja) | ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制物質 |