FI71312B - Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-(fluorsubstituerad-fenyl)-4,5-bis-(p-metoxifenyl)imidazoler - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-(fluorsubstituerad-fenyl)-4,5-bis-(p-metoxifenyl)imidazoler Download PDFInfo
- Publication number
- FI71312B FI71312B FI791314A FI791314A FI71312B FI 71312 B FI71312 B FI 71312B FI 791314 A FI791314 A FI 791314A FI 791314 A FI791314 A FI 791314A FI 71312 B FI71312 B FI 71312B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methoxyphenyl
- bis
- imidazole
- anisyl
- mol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
[7S«1 KUULUTUSJULKAISU 7 Ί "ζ 1 9 •«SI® (Ί1) UTLÄGGNINGSSKRIFT ' ' ^ C (45) :1 ' ’ , (51) Kv.ik.*/int.ci.* c 07 D 233/6** SUOMI—-FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 79*31*· (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 2 3.0**. 79 iFh ' * (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 23.0*4.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 25 jQ 79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.—
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 09.09.00 (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 2**.0**·78
Iso-Br itann ia-Storbr i tann ien(GB) 16120/78 Toteennäytetty-Styrkt 02.10.78 Tanska-Danmark (DK) **357/78 Toteennäytetty-Styrkt * (71) A/S Dumex (Dumex Limited), Prags Boulevard 37, 2300 KeSbenhavn S, Tanska-Danmark(DK) (72) Dan Jorgensen, Vedbaek, Hjarne Dyrsting, Virum, Tanska-Danmark(DK) (7**) Berggren Oy Ab (5**) Ana log iamenetelma farmakologisesti aktiivisten 2-(f luor isubst i tuoi tu--fenyyl i) -*♦, 5~b i s (p-metoks i fenyy 1 i) imidatsol ien valmistamiseksi -Ana logiförfarande för framstäl1 ning av farmakologiskt aktiva 2-(fluor-subst i tuerad-feny 1) -**, 5_b I s - (p-metoxi feny 1) imidazol er Tämä keksintö koskee menetelmää aikaisemmin tuntemattomien, farmakologisesti aktiivisten 2-(fluorisubstituoitu-fenyyli)-4,5-bis-(p-metoksifenyyli)imidatsolien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava
“.<7 i H
2 6 jossa yksi tai kaksi substituenteista R -R tarkoittaa fluori-atomia muiden substituenttien ollessa vetyatomeja.
Näillä uusilla yhdisteillä on mielenkiintoisia fysiologisia ominaisuuksia.
Eräitä substituoituja imidatsoleja on selostettu kirjallisuudessa, ja ne on valmistettu useilla eri tavoilla ja erilaisia tarkoituksia varten.
2 71 31 2
Artikkeleissa: Davidson, Weiss & Jelling, J. Org. Chem. 2, 319 (1937); Brederech & Theilig, Chem. Ber. 8_6, 88 (1953); Brederech, Gompper & Hayer, Chem. Ber. 9_2, 338 (1959); White & Sonnenberg, J. Org. Chem. 2_9, 1926 (1964); Ogata, Kawasaki & Sugiura, J. Org. Chem. 34 , 3981 (1969); H. Lettau, Z. Chem. JM, 10 (1971) ja Wegner & Schunack, Arch. Pharmaz. 307, 492 (1974) on esitetty erilaisten imidatsolien valmistus mainitsematta niiden käyttökelpoisuutta .
Radziszewski, Chem. Ber. J_0, 70 (1877), Cook & Jones, J. Chem. Soc. 278 (1941) ja muut ovat todenneet, että jotkut aryyli-imidatsolit ovat kemiluminesoivia tietyissä olosuhteissa. Tätä ominaisuutta voidaan käyttää hyväksi eräissä kopiointimenetel-missä (esim. kserografiässä), ja siihen perustuvat saksalainen patentti 1 106 599, belgialainen patentti 585 555 ja ranskalainen patentti 1 351 818.
Tiettyjen 2,4,5-triaryyli-imidatsolien käyttöä hedelmällisyyttä ehkäisevinä aineina ovat kokeilleet Bhaduri & Khanna, Indian J. Chem. 4 , 4 19 (1966) .
Saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 064 520 on mainittu eräitten 2-alkyyli-4,5-diaryyli-imidatsolien omaavan kipuja lievittävän, tulehduksenvastaisen ja kuumetta alentavan vaikutuksen. Eräs tämän sarjan edullisista yhdisteistä, 2-isopropyyli-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli on otettu mukaan niihin farmakologisiin tutkimuksiin, jotka on selostettu seuraavassa ja joista ilmenee, että tämä edullinen yhdiste omaa paljon heikomman analgeettisen eli kipuja lievittävän vaikutuksen kuin tämän keksinnön mukaiset yhdisteet.
2,4,5-trisubstituoituja imidatsoleja, jotka sisältävät trifluori-metyyliryhmän yhdessä näistä asemista ja jotka joissakin tapauksissa on substituoitu myös 1-asemaan, on selostettu saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2 155 558 (vertaa artikkelia: Lombardino & Wieseman, J. Mod. Chem. _1_7, 1 182 (1974)). Tämän sarjan edullinen yhdiste, 2-trifluorimetyyli-4,5-bis(p-metoksifenyy1i)imidatsoli on otettu mukaan seuraavassa selostettuihin tutkimuksiin, joiden koetuloksista ilmenee, että tällä edullisella yhdisteellä on heikompi analgeettinen vaikutus mutta suurempi myrkyllisyys kuin tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä.
71 31 2 3
Brittiläisessä patentissa 1 469 532 selostetaan imidatsoleja, jotka on substituoitu 1-aseinaan etikkahappo- tai propionihappo-ryhmällä tai niiden esterillä. Tällaisia yhdisteitä käyttäen suoritetut tutkimukset eläintyypeillä, joita tavanmukaisesti käytetään farmakologiassa, osoittavat, että yleensä aryyli-imidatsolit, jotka on substituoitu 1-asemaan propionihappo-ryhmällä, ovat aktiivisempia kuin vastaava 1-asemaan substitu-oimaton imidatsoli.
Tämä keksintö perustuu tiettyjen, 1-asemaan substituoimattomi-en 2-(fluorisubstituoitu-fenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)-imidatsolien keksimiseen, jotka imidatsolit omaavat olennaisesti parempia ominaisuuksia verrattuna saksalaisissa hakemusjulkaisuissa 2 064 520 ja 2 155 558 esitettyihin yhdisteisiin ja erikoisemmin osoittavat parempaa aktiivisuutta verrattuna 1 — (2— karboksietyyli)-2- (p-fluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)-imidatsoliin, joka on vastaava imidatsoli substituoituna 1-asemaan propionihapporyhmällä.
Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että
a) anisiili ja ammoniumasetaatti saatetaan liuottimessa reagoimaan aldehydin kanssa, jolla on kaava II
CHO
R6 R2 I 11 R5 ^ R3 R4 2 g jossa R -R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) suoritetaan kaavan III mukaisen yhdisteen imidatsoli-renkaan 3-asemassa olevan happiatomin poistaminen pelkistämällä 71 31 2 4 /=\ οθ CH3° \\ A r2v-a/r3 V”-kV.· ...
AT! >—( CH3° \\ //HR6 R5 2 6 jossa R -R tarkoittavat samaa kuin edellä.
Anisiilin, ammoniumasetaatin ja kaavan II mukaisen aldehydin välinen reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi tavalla, joka on analoginen artikkelissa: White & Sonnenberg, J. Org. Chem. 29, 1926 (1964) selostetun menetelmän kanssa. Niinpä anisiili, am-moniumasetaatti ja sopiva aldehydi saatetaan parhaiten reagoimaan keskenään proottisen liuottimen, sopivimmin etikkahapon läsnäollessa.
Sopivinta on käyttää anisiilia ja aldehydiä ekvimoolisissa määrissä, ja tällöin on edullista käyttää noin 5-kertaista ekvi-moolista määrää ammoniumasetaattia. Sopivaa on käyttää noin 2 litraa liuotinta, esim. etikkahappoa anisiilimoolia kohti.
Reaktio voidaan parhaiten suorittaa reaktioseoksen palautus-jäähdy tyslämpötilassa , mutta myös alemmissa lämpötiloissa saadaan haluttua tuotetta. Lähtöainemäärien täsmällisillä suhteilla, kunkin lähtöaineen pitoisuudella ja reaktiolämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä.
Kaavan III mukaisen yhdisteen pelkistys voidaan edullisesti suorittaa sopivimmin jauhemaisen sinkin läsnäollessa, parhaiten reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.
Kaavan III mukainen yhdiste valmistetaan ensin sopivimmin antamalla anisiilimonoksiimin reagoida ammoniumasetaatin ja yllämainitun kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa.
Reaktio ja pelkistys voidaan suorittaa esimerkiksi tavalla, joka on analoginen artikkelissa: H. Lettau, Z. Chem. 1J_, 10 (1971) selostetun menetelmän kanssa. Niinpä edullisesti annetaan anisiili- 5 7131 2 monoksiimin, ammoniumasetaatin ja sopivan aldehydin reagoida keskenään alemman alkaanihapon, esim. etikkahapon läsnäollessa, ja näin saatu 3-oksidi pelkistetään, sopivimmin in situ, ts. eristämättä, parhaiten lisäämällä sopivimmin jauhemaisessa muodossa olevaa sinkkiä.Tarkoituksenmukaista on käyttää anisiili-monoksiimia ja aldehydiä ekvimoolisissa määrissä, missä tapauksessa on edullista käyttää noin 5-kertaista ekvimoolista määrää ammoniumasetaattia. Käytetyn liuottimen määrä on sopivimmin 2 litraa anisiilimonoksiimin moolia kohti. Reaktio suoritetaan parhaiten reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.
Esimerkkejä keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ovat: 2-(2-fluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli; 2-(3-fluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli; 2-(4 — fluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli; 2-(2,3-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli; 2-(2,4-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli; 2-(2,5-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli; 2-(2,6-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli; 2- (3 ,4-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli; 2-(3,5-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli.
Kokeet osoittavat näiden yhdisteiden olevan tehokkaita prostaglandiinisynteesin ehkäisyaineita sekä in vitro että in vivo, niiden omatessa edullisia farmakologisia ominaisuuksia. Erikoisesti nämä yhdisteet osoittavat omaavansa hyvän kipuja lievittävän, tulehduksenvastaisen ja kuumetta alentavan vaikutuksen, samalla kun niillä on pieni mahahaavanmuodostustaipumus ja myrkyllisyys.
Kaikkien kaavan I mukaisten yhdisteiden tehokkuus on samaa suuruusluokkaa .
71312
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet saatettiin farmakologisen lajitteluohjelman alaiseksi, joka ohjelma käsitti seuraavat tutkimukset:
Analgeettista vaikutusta koskevat kokeet 1. Hiirillä suoritettu "vääntelehtimiskoe" (SPF-naarashiiriä, laji NMRI/BOM, paino 20-25 g). Koeainetta annettiin letkun avulla 1/2 tuntia ennen etikkahapon vatsaontelonsisäistä ruiskutusta. Vääntelehtimisliikkeiden lukumäärä 20 minuutin aikana laskettiin.
2. Rotilla suoritettu Randall-Selitto-koe (SPF-koirasrottia, laji Sprague-Dawley, paino 90-100 g). Koe suoritettiin suurin piirtein siten kuin on selostettu artikkelissa: Randall & Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 111, 409 (1957). Valmistetta Ugo Basile olevaa analgesiamittaria käytettiin, ja koeainetta annettiin letkun avulla 2 tuntia sen jälkeen, kun oluthiiva-suspensiota oli ruiskutettu rotan käpälään.
Rotilla suoritettu tulehduksenvastaista vaikutusta koskeva koe Käytettiin SPF-koirasrottia, laji Sprague-Dawley, paino noin 150 g. Koe suoritettiin artikkelissa: Winter et ai., Proc.Soc.Exp.Biol.
Med. 111, 544 (1962) esitetyn menetelmän mukaisesti. Koeainetta annettiin letkun avulla 1 tunti ennen karrageeniinisuspension ruiskuttamista rotan käpälään.
Hiirillä suoritettu akuuttista myrkyllisyyttä (LD^q) koskeva koe Koeainetta annettiin letkun avulla. Tarkkailuaika 168 tuntia.
Rotilla suoritettu mahahaavanmuodostusaktiivisuutta koskeva koe Käytettiin SPF-koirasrottia, laji Sprague-Dawley, paino 180-250 g.
5 tuntia koeaineen letkun avulla antamisen jälkeen rotat tapettiin käyttäen eetterin yliannostusta. Mahalaukut poistettiin ja ne avattiin pitkin suurta kaarevuutta. Mahahaavojen lukumäärä todettiin, ja sitä verrattiin vastaavaan kontrollirotissa.
Prostaglandiinisyntetaasinehkäisyä koskeva koe
Suoritettiin suurin piirtein artikkelissa: Vane, Nature New Biol.
231, 232 (1972) esitetyn menetelmän mukaisesti.
71 31 2 7
Verihiutalekasautumien muodostumisen ehkäisyä koskeva koe Koeaineen kykyä ehkäistä arakidonihapon aiheuttamaa kasautumien-muodostusta ihmisen verihiutalepitoisessa plasmassa koestettiin HU-aggregomittarilla (valmistaja H. Upchurch & Co. Ltd.).
Taulukko 1 sisältää tulokset, jotka on saatu seuraavien 15 yhdisteen farmakologisesta tarkastuksesta.
Yhdisteen n :o 1. 1-(2-karboksietyyli)-2-(p-fluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksi-fenyyli)imidatsoli 2. 2-(o-fluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli 3. 2-(m-fluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli 4. 2-(p-fluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli 5. 2-(2,3-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli 6 . 2-(2,4-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli 7. 2-(2,5-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli 8. 2-(2,6-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli 9. 2-(3,4-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli 10. 2-(3,5-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli 11. 2-trifluorimetyyli-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli 12. 2-isopropyyli-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli 13. Indometasiini 14. Naprokseeni 15. Asetyylisalisyylihappo.
8 71312 , +s DC G>
<-ID 3 CO ·φ ^CMUD
(q-H \ ^d4 cn CN m I—I Ο sp os Ό 00 ΟΟΉΟΟΟ O r-ι r- 00
-H-gDOq OOOOOO O rH^-oJ
x: 3 -d Ή .H rl iijrtu \ P cn Αί H tr> m (8 2 3 > x a) \ -5 +$ S *
rä G> co I—I r^- I—I ro m crs >—I
& 5? o \ ^ ^ Π ^ ^ ^ C :¾ U° O OOO-HO oor^
>iM H rH
t»2 \ Γ 1 os k# s ra cn cn vf > 3 2 r- in e: ra -p 3 »
g1 ra cn cn O OOOQQQQ QO as os O
εχο-Η'Χΐ os so Q O O O co in i ^d4 ra -ö > Q to co ro oo m o co r-* ro
C ΐ 2 'J W A 1—1 A
o i in :ra c S s,
m cR
r-H -H QJ VJ
ι ^ f§ s §§§§§§§§§ § § s § g 3 03¾¾ CN CN CN i—! CN cd CN CN CN ni PJ I—I rd
»d qLO A A -A A A A A A AA
ra ci
EC
ra
n L I C en O D -H
S; Dg
LT) o S
O 3 +> ω ό d ω o
.G 3 O uo Ooo-^O^OQiOQuo ooOO
,-. D-P^ip roco.-icNsd-.-iQ.-iincN esi i—i in "iHtnW Ή I—I r-H PO r—i ro
d p ra -P S > cn O C
< ra en -π & O D w CN Cb in tn ra m m in in vo in so co
QiH+j pocNroinooininO-'J’ ro id r G-d OOOOOOOOO O rM 2 I s ti i= -s p D D p D Ή 0 <N SO 00 os ra 35 D X " * - -
tji-Pw Οιηοοιη^^ιοΌιΗΟιηοοοοοο II
Ή C *d O1—I 1—I 1—I Γ" O ro O
Π3 to E cn cn I—14* 5 pi ^ 3
B
cn ΐΐ rHCNrosj'uovor'COcoO'—icNro^ruo
»—I r-H r—I I—) r—4 1—I
9 7131 2
Keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten tai eläinlääkinnällisten valmisteiden aktiivisena komponenttina yhdessä farmaseuttisen tai eläinlääkinnällisen kanto-aineen kanssa.
Valmisteet voivat esiintyä muodossa, joka soveltuu lääkkeenantoon suun kautta, ulkonaisesti, peräsuolen kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolitse, tai muodossa, joka soveltuu inhalaatioon. Niinpä valmisteet voivat esim. olla kiinteitä tai nestemäisiä ja esiintyä rakeitten, tablettien, päällystettyjen tablettien, kapselien, siirappien, peräpuikkojen, voiteiden, emulsioitten, suspensioitten, tippalääkkeitten tai ruiskutettavien liuosten muodossa. Valmisteet voivat siis sisältää kantoaineita, joita yleensä käytetään farmaseuttisiin tai eläinlääkinnällisiin tarkoituksiin.
Valmisteet voidaan edullisesti muodostaa annosyksiköiksi, joista kukin yksikkö on sovitettu toimittamaan tietyn annoksen aktiivista ainetta. Tabletit, päällystetyt tabletit ja kapselit ovat esimerkkejä sopivista annosyksikkömuodoista. Kukin annosyksikkö sisältää so-pivimmin 10-500 mg aktiivista ainetta. Päivittäinen kokonaisannos on 2-5 mg kehonpainon kg:a kohti.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta:
Esimerkki 1 2-(p-fluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli Seosta, joka sisältää 800 ml etikkahappoa, 310 g (4,0 moolia) am-moniumasetaattia, 108 g (0,4 moolia) anisiilia ja 50 g (0,4 moolia) p-fluoribentsaldehydiä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Kirkaaseen liuokseen lisätään sen jälkeen kiehuvaa vettä kunnes heikko sameus jää pysyväksi, ja kuumennus lopetetaan. Jääh-dytyksen jälkeen erotetaan muodostunut valkoinen sakka suodattamalla, pestään 2 N ammoniakilla ja sen jälkeen vedellä, kuivataan sekä kiteytetään uudelleen 2-propanolista.
Uudelleenkiteytetyn tuotteen saanto: 119,7 g (80 %). Tuote on homogeeninen ohutkerroskromatografiän mukaan, ja sen sulamispiste on välillä 207,5-210,5°C.
C H N
C23H19FN2°2 laskettuna 74,28 5,15 7,53 (374,40) analysoituna 73,95 4,91 7,51 10 7131 2
Massaspektrissä esiintyy molekyyli-ioni kohdissa j| = 3 74 (perushuippu) , τπ m* + -f* — = 359 (M-15) , metastabiili — = 345 (vastaten lohkoamista M —> (M-15) ).
S 6 IR-spektrissä (KBr) esiintyy seuraavia luonteenomaisia viivoja 3450 cm (leveä) NH; 3100-2900 cm"-'- NH ja CH (aromaattinen) ; 2840 cm ^ CH(0CH,); 1620, 1525, 1505 cm ^ aromaattinen rengassysteemi; 1250, -1 _l 1035 cm aryyli-OCH^; 835 cm 1,4-substituoituja bentseenirenkai-ta.
60 MHz NMR-spektri osoittaa seuraavia luonteenomaisia arvoja: <5(ppm) = 3,87, singletti (6H) (CH^O) x 2 7,0; 7,6, AB kvartetti (8H) (C6H4OCH3) x 2 7,1, tripletti (2H) j 7,9, dupelttien dupletti (2H) ) n. 10,5, leveä singletti (1H) (NH)
Esimerkki 2 2-(2,4-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli Seosta, joka sisältää 210 ml etikkahappoa, 84 g (1,09 moolia) ammo-niumasetaattia, 28,4 g (0,105 moolia) anisiilia ja 14,95 g (0,105 moolia) 2,4-difluoribentsaldehydiä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Kuumennus lopetetaan, ja kirkkaaseen liuokseen lisätään kiehuvaa vettä kunnes heikko sameus jää pysyväksi.
Jäähdytyksen jälkeen erotetaan muodostunut valkoinen sakka suodattamalla, pestään 2N ammoniakilla ja sen jälkeen vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 2-propanolista.
Uudelleenkiteytetyn tuotteen saanto: 34,9 g (85 %). Tuote on homo geeninen ohutkerroskromatografian mukaan, ja sen sulamispiste on välillä 137-138°C.
C H N
C23H18F2N2°2 laskettuna 70,38 4,62 7,18 (392,39) analysoituna 70,45 4,50 7,11
Massaspektrissä esiintyy molekyyli-ioni kohdissa ^ = 392 (perushuippu), — = 377 (M-15), metastabiili — = 363 (vastaten lohkoamista e+ + e M —► (M-15) ) .
11 71 31 2 IR-spektrissä (KBr) esiintyy seuraavia luonteenomaisia viivoja: 3470 cm 3 (terävä) NH; 3500-3400 cm 3 (leveä) NH; 3100-3000 cm ^ CH (aromaattinen) ; 2845 cm ^ CH (OCH^) ; 1620, 1525, 1500 cm"''' aromaattinen rengassysteemi; 1250, 1035 cm 3 aryyli-O-CH^; 855, 845, 835 cm 1,4-substituoituja bentseenirenkaita.
60 MHz 3H NMR-spektri osoittaa seuraavia luonteenomaisia arvoja: δ(ppm) = 3,82, singletti (6H) (CH^O) x 2 6,9; 7,5, AB kvartetti (8H) (C6H4OCH3) x 2 6,9, multipletteja (2H) j (c H F ) 8.4, multipletti (1H) ) 6-3 2 9.5, leveä singletti (1H) (NH).
2,4-difluoribentsaldehydiä voidaan valmistaa 2,4-difluoritolueenista artikkelin: Gunther Lock, Montash. 90, 680 (1959) mukaisesti.
Esimerkki 3 2-(p-fluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli Seosta, joka sisältää 28,5 g (0,1 moolia) anisiilimonoksiimia, 20 g (0,26 moolia) ammoniumasetaattia, 12,4 g (0,1 moolia) p-fluoribentsaldehydiä ja 200 ml etikkahappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen.
2 tunnin kuluttua reaktioseokseen lisätään 20 g sinkkijauhetta pieninä annoksina, ja kuumennusta palautusjäähdyttäen jatketaan edelleen 4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen sinkkiasetaatin ja reagoimattoman sinkkijauheen muodostama sakka erotetaan suodattamalla ja poistetaan käytöstä. Suodos lisätään tipottain 1 litraan vettä voimakkaasti hämmentäen. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään sus-pendoimalla ensin 2N ammoniakkiin ja sen jälkeen veteen, kuivataan ja kiteytetään lopuksi uudelleen 2-propanolista.
Uudelleenkiteytetyn tuotteen saanto: 29 g (74 %). Sulamispiste välillä 208-210°C.
IR-spektri on samanlainen kuin esimerkin 1 mukaisen tuotteen IR-spektri.
Esimerkki 4 2-(2,4-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli Seosta, joka sisältää 28,5 g (0,1 moolia) anisiilimonoksiimia, 20 g (0,26 moolia) ammoniumasetaattia, 14,2 g (0,1 moolia) 2,4-difluori- 12 71 31 2 bentsaldehydiä ja 200 ml etikkahappoa, kuumennetaan palautusjäähdyttäen. 2 tunnin kuluttua reaktioseokseen lisätään 20 g sinkkijauhetta pieninä annoksina, ja kuumennusta palautusjäähdyttäen jatketaan edelleen 4 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen sinkkiasetaatin ja reagoimattoman sinkkijauheen muodostama sakka erotetaan suodattamalla ja poistetaan käytöstä. Suodos lisätään tipottain 1 litraan vettä voimakkaasti hämmentäen. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään suspendoimalla ensin 2N ammoniakkiin ja sen jälkeen veteen kuivataan ja kiteytetään lopuksi uudelleen 2-propanolista.
Uudelleenkoteytetyn tuotteen saanto: 32,3 g (82 %). Sulamispiste välillä 137-138°C.
IR-spektri on samanlainen kuin esimerkin 2 mukaisen tuotteen IR-spektri.
Esimerkki 5 2-(m-fluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli Seosta, joka sisältää 380 ml etikkahappoa, 151 g (1,96 moolia) ammo-niumasetaattia, 51 g (0,19 moolia) anisiilia ja 23,5 g (0,189 moolia) m-fluoribentsaldehydiä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Kirkkaaseen liuokseen lisätään sen jälkeen kiehuvaa vettä kunnes heikko sameus jää pysyväksi, ja kuumennus lopetetaan. Jäähdytyksen jälkeen erotetaan muodostunut valkoinen sakka suodattamalla, pestään 2N ammoniakilla ja sen jälkeen vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 2-propanolista.
Uudelleenkiteytetyn tuotteen saanto: 40,5 g (57 %). Tuote on homo geenista ohutkerroskromatografiän mukaan, ja sen sulamispiste on välillä 221,7-223,7°C.
IR-spektrissä (KBr) esiintyy seuraavia luonteenomaisia viivoja: 3440 cm ^ (leveä) NH; 3100-2900 cm ^ NH ja CH (aromaattinen); 2840 cm ^ CH (OCH..); 1620, 1525 ja 1495 cm ^ aromaattinen rengas- -5 -i _1 systeemi; 1250 ja 1035 cm aryyli-OCH^; 835 cm 1,4-substituoituja bentseenirenkaita.
60 MHz ^H NMR-spektri (10-prosenttisesta liuoksesta aineessa DMSO-dg) osoittaa seuraavia luonteenomaisia arvoja: 13 71312 δ (ppm) = 3,85 singletti (3H) (CH-jO) 1 ^ ^ 3,90 singletti (3H) (CH^O) 7,1; 7,7 AB kvartetti (8H) (C6H4OCH3) x 2 7.3 (malli ei selvä) (1H) ) 7,8 (malli ei selvä) (1H) j (CgH^F) 8.1 multipletti (2H) ) 13,1 leveä singletti (1H) (NH)
Esimerkki 6 2-(o-fluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli Seosta, joka sisältää 380 ml etikkahappoa, 151 g (1,96 moolia) ammoniumasetaattia, 51 g (0,19 moolia) anisiilia ja 23,5 g (0,189 moolia) o-fluoribentsaldehydiä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Kirkkaaseen liuokseen lisätään sen jälkeen kiehuvaa vettä kunnes heikko sameus jää pysyväksi, ja kuumennus lopetetaan. Jäähdytyksen jälkeen erotetaan muodostunut valkoinen sakka suodattamalla, pestään 2N ammoniakilla ja sen jälkeen vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 2-propanolista.
Uudelleenkiteytetyn tuotteen saanto: 46,0 g (65 %). Tuote on homo geenista ohutkerroskromatografiän mukaan, ja sen sulamispiste on välillä 97,2-104,4°C.
IR-spektrissä esiintyy seuraavia luonteenomaisia viivoja: 3460 cm 1
(leveä) NH; 3100-2900 cm ^ NH ja CH (aromaattinen); 2845 cm-1 CH
(0CH~); 1620, 1525 ja 1500 cm ^ aromaattinen rengassysteemi; 1250 ja J -1 -1 1035 cm aryyli-OCH^; 840 cm 1,4-substituoituja bentseenirenkaita.
60 MHz 1H NMR-spektri (10-prosenttisesta liuoksesta aineessa DMSO-dg) osoittaa seuraavia luonteenomaisia arvoja: δ(ppm) = 3,80 signeltti (3H) (CH30) 3,85 singletti (3H) (CH30) 7,1; 7,6, AB kvartetti (8H) (C6H4OCH3) x 2 7.3 (malli ei selvä) (2H) ) 7,5 (malli ei selvä) (1H) j (CgH4F) 8.2 dupelttien dupletti (1H) ) 12,8 leveä signletti (1H) (NH).
14 7131 2
Esimerkki 7 2-(2,5-difluorifenyyli)-4,5-bis(-p-metoksifenyyli)imidatsoli Seosta, joka sisältää 200 ml etikkahappoa, 77 g (1,0 moolia) ammo-niumasetaattia, 27 g (0,1 moolia) anisiilia ja 14,95 g (0,105 moolia) 2.5- difluoribentsaldehydiä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Kirkkaaseen liuokseen lisätään sen jälkeen kiehuvaa vettä kunnes heikko sameus jää pysyväksi, ja kuumennus lopetetaan. Jäähdytyksen jälkeen erotetaan muodostunut valkoinen sakka suodattamalla, pestään 2N ammoniakilla ja sen jälkeen vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 2-propanolista.
Uudelleenkiteytetyn tuotteen saanto: 28,2 g (69 %), Tuote on homo geenista ohutkerroskromatografian mukaan, ja sen sulamispiste on välillä 140,1-141,6°C.
IR-spektrissä (KBr) esiintyy seuraavia luonteenomaisia viivoja: 3460 cm ^ (leveä) NH; 3100-2900 cm ^ NH ja CH (aromaattinen); 2850 cm ^ CH (OCH^); 1622, 1525 ja 1500 cm~^ aromaattisia rengas-systeemejä; 1250 cm“^ (asymmetrinen) ja 1035 cm ^ (symmetrinen) C-O-C; 838 cm ^ 1,4-disubstituoituja bentseenirenkaita.
60 MHz NMR-spektri (10-prosenttisesta liuoksesta aineessa DMSO-dg) osoittaa seuraavia luonteenomaisia arvoja: 6 (ppm) = 3,90 singletti (6H) (CH^O) x 2 7,3; 7,9 AB kvartetti (8H) (C6H4OCH3) x 2 7,6 multipletti (2H) ) , ,
8,2 multipletti (1H) ) ö J
13,1 leveä signeltti (1H) (NH).
Lähtöaineena käytettyä 2,5-difluoribentsaldehydiä valmistetaan 1,4-difluoribentseenistä samalla menetelmällä kuin on selostettu 2,6-difluoribentsaldehydin suhteen artikkelissa: A.M. Roe et ai., J. Med. Chem. 11, 814 (1968). Kp15 = 54-56°C.
Esimerkki 8 2-(2,6-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli
Seosta, joka sisältää 200 ml etikkahappoa, 77 g (1,0 moolia) ammonium- asetaattia, 27,0 g (0,1 moolia) anisiilia ja 14,95 g (0,105 moolia) 2.6- difluoribentsaldehydiä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunnin 71 31 2 15 ajan. Kirkkaaseen liuokseen lisätään sen jälkeen kiehuvaa vettä kunnes heikko sameus jää pysyväksi, ja kuumennus lopetetaan. Jäähdytyksen jälkeen erotetaan muodostunut valkoinen sakka suodattamalla, pestään 2N ammoniakilla ja sen jälkeen vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 2-propanolin ja di-isopropyylieetterin seoksesta (1:1).
Saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen: 16,7 g (42 %). Tuote on homogeenista ohutkerroskromatografian mukaan, ja sen sulamispiste on välillä 156,4-157,4°C.
IR-spektrissä (KBr) esiintyy seuraavia luonteenomaisia viivoja: 3460 cm ^ (leveä) NH; 3140-2900 cm ^ CH (aromaattinen) ; 2845 cm-^ CH (OCH,); 1620, 1525 ja 1500 cm ^ aromaattisia rengassysteemejä; -1 -1 1250 cm (asymmetrinen) ja 1035 cm (symmetrinen) C-O-C; 850 ja 840 cm *" 1,4-disubstituoituja bentseenirenkaita.
60 MHz NMR-spektri (10 prosenttisesta liuoksesta aineessa DMSO-dg) osoittaa seuraavia luonteenomaisia arvoja: δ(ppm) = 3,83 singletti (3H) (CH^O) 3,80 signeltti (3H) (CH-^O) 7,0-, 7,5 AB kvartetti (4H) (C,H.0CHo) 6—4 3 7,1; 7,6 AB kvarteetti (4H) (CgH^OCH^) ^7,2 peitetty signaali (1H) (C6H2F2) 7,45 tripletti (2H) (CgH^) 12,9 ppm leveä signeltti (1H) (NH).
Lähtöaineena käytettyä 2,6-difluoribentsaldehydiä valmistetaan kuten on selostettu artikkelissa: A.M. Roe et ai., J. Med. Chem. _11, 814 (1968). Kp21 = 88-90°C.
Esimerkki 9 2-(2,3-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli Seosta, joka sisältää 200 ml etikkahappoa, 77 g (1,0 moolia) ammo-niumasetaattia, 27 g (0,1 moolia) anisiilia ja 14,95 g (0,105 moolia) 2,3-difluoribentsaldehydiä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Kirkkaaseen liuokseen lisätään sen jälkeen kiehuvaa vettä kunnes heikko sameus jää pysyväksi, ja kuumennus lopetetaan. Jäähdytyksen jälkeen erotetaan muodostunut valkoinen sakka suodattamalla, pestään 2N ammoniakilla ja sen jälkeen vedellä, kuivataan ja 71 31 2 16 kiteytetään uudelleen 2-propanolista.
Saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen: 29,3 g (75 %). Tuote on homo geenista ohutkerroskromatografiän mukaan, ja sen sulamispiste on välillä 155,4-158,5°C.
IR-spektrissä (KBr) esiintyy seuraavia luonteenomaisia viivoja: 3460 cm (leveä) NH; 3140-2900 cm ^ CH (aromaattinen) ; 2850 cm ^ CH (OCH-J ; 1625, 1525 ja 1495 cm ^ aromaattisia rengassysteemejä; -1 -1 -1 1240 cm (asymmetrinen) ja 1040 cm (symmetrinen) C-O-C; 840 cm 1.4- disubstituoituja bentseenirenkaita.
60 MHz 1H NMR-spektri (10-prosenttisesta liuoksesta aineessa DMSO-dg) osoittaa seuraavia luonteenomaisia arvoja: δ (ppm) = 3,80 singletti (6H) (CH^O) x 2 7,0; 7,5 AB kvartetti (8H) (C,H,0CHo) x 2 6—4 3 ~7,3 multipletti (2H) j (C H F ) 7,8 multipletti (1H) ) 632 12,6 leveä singletti (1H) (NH).
Lähtöaineena käytettyä 2,3-difluoribentsaldehydiä valmistetaan 1,2-difluoribentseenistä samalla menetelmällä kuin on selostettu 2,6-difluoribentsaldehydin suhteen artikkelissa: A.M. Roe et ai., J. Med. Chem. 11, 814 (1968) . Κρχ5 = 60-61°C.
Esimerkki 10 2-(3,4-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli
Seosta, joka sisältää 200 ml etikkahappoa, 77 g (1,0 moolia) ammonium- asetaattia, 27 g (0,1 moolia) anisiilia ja 14,95 g (0,105 moolia) 3.4- difluoribentsaldehydiä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Kirkkaaseen liuokseen lisätään sen jälkeen kiehuvaa vettä kunnes heikko sameus jää pysyväksi, ja kuumennus lopetetaan. Jäähdytyksen jälkeen erotetaan muodostunut valkoinen sakka suodattamalla, pestään 2N ammoniakilla ja sen jälkeen vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 2-propanolista.
Saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen: 29,7 g (76 %). Tuote on homogeenista ohutkerroskromatografiän mukaan, ja sen sulamispiste on välillä 188-191,1°C.
71 31 2 17 IR-spektrissä (KBr) esiintyy seuraavia luonteenomaisia viivoja: 3450 cm (leveä) NH; 3100-2900 cm 1 CH (aromaattinen) ; 2850 cm 1 CH (OCH,); 1620, 1530 ja 1510 cm“^ aromaattisia rengassysteemejä; -1 -1 -1 1255 cm (asymmetrinen) ja 1040 cm (symmetrinen) C-O-C; 840 cm 1.4- disubstituoituja bentseenirenkaita.
60 MHz NMR-spektri (10-prosenttisesta liuoksesta aineessa DMSO-dg) osoittaa seuraavia luonteenomaisia arvoja: δ(ppm) = 3,93 singletti (6H) (CH^O) x 2 7,7; 7,1 AB kvartetti (8H) (CgH^OCH-j) x 2 7,3 multipletti (2H) ) ) (C.H,F9) 7,9-8,7 multipletti (1H) ) 632 13,1 leveä singletti (1H) (NH).
Lähtöaineena käytettyä 3,4-difluoribentsaldehydiä valmistetaan seu-raavalla tavalla: 1,2-difluoribentseeniä bromataan menetelmällä, joka on analoginen julkaisussa Organic Synthesis Coll., Voi. I, s.
123 selostetun menetelmän kanssa. Näin saadusta 3,4-difluoribromi-bentseenistä valmistetaan 3,4-difluorifenyylimagnesiumbromidia dietyylieetterissä, ja tämä Grignard-reagenssi tiputetaan N-metyyli-formanilidin liuokseen tetrahydrofuraanissa. Jatkokäsittelemällä saadaan 3,4-difluoribentsaldehydiä. = 80-82°C.
Esimerkki 11 2-(3,5-difluorifenyyli)-4,5-bis(p-metoksifenyyli)imidatsoli Seosta, joka sisältää 200 ml etikkahappoa, 77 g (1,0 moolia) ammo-niumasetaattia, 27 g (0,1 moolia) anisiilia ja 14,95 g (0,105 moolia) 3.5- difluoribentsaldehydiä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1 tunnin ajan. Kirkkaaseen liuokseen lisätään sen jälkeen kiehuvaa vettä kunnes heikko sameus jää pysyväksi, ja kuumennus lopetetaan. Jäähdytyksen jälkeen erotetaan muodostunut valkoinen sakka suodattamalla, pestään 2N ammoniakilla ja sen jälkeen vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen 2-propanolista.
Saanto uudelleenkiteytyksen jälkeen: 22 g (56 %). Tuote on homo geenista ohutkerroskromatografiän mukaan, ja sen sulamispiste on välillä 234-237°C.
18 71 31 2 IR-spektrissä (KBr) esiintyy seuraavia luonteenomaisia viivoja: 3450 cm 1 (leveä) NH; 3140-2900 cm 1 CH (aromaattinen); 2350 cm-1 CH (OCH,); 1635, 1530, 1500 ja 1460 cm ^ aromaattisia rengassystee- J -1 -1 mejä; 1255 cm (asymmetrinen) ja 1040 cm (symmetrinen) C-O-C; 840 cm ^ 1,4-disubstituoituja bentseenirenkaita.
60 MHz NMR-spektri (10-prosenttisesta liuoksesta aineessa DMSO-dg) osoittaa seuraavia luonteenomaisia arvoja: δ(ppm) = 3,85 singletti (6H) (CH^O) χ 2 7,1; 7,6 AB kvartetti (8H) (C6H4OCH3) x 2 7,3 multipletti (1H) ) ) (C^-H-jFä) 7,9 multipletti (2H) ) b-J z ^13 leveä singletti (1H) (NH) .
Lähtöaineena käytettyä 3,5-difluoribentsaldehydiä valmistetaan seuraavalla tavalla: 3,5-difluorifenyylimagnesiumbromidia valmis tetaan kuten on selostettu artikkelissa: A. Roe & W.F. Little, J. Org. Chem. 20, 1577 (1955). 3,5-difluorifenyylimagnesiumbromidin liuos dietyylieetterissä tiputetaan N-metyyliformanilidin liuokseen tetrahydrofuraanissa, ja jatkokäsittelemällä tätä reaktioseos-ta saadaan 3,5-difluoribentsaldehydiä. KP55 = 86-88°C.
Claims (1)
19 Patenttivaatimus 71312 Analogiamenetelmä farmakologisesti aktiivisten 2-(fluorisubsti-tuoitu-fenyyli) -4,5-bis-(p-metoksifenyyli) imidatsolien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava c“3'hC/ « r6 r5 2 6 jossa yksi tai kaksi substituenteista R -R tarkoittaa fluori-atomia muiden substituenttien ollessa vetyatomeja, tunnet-t u siitä, että a) anisiili ja ammoniumasetaatti saatetaan liuottimessa reagoimaan aldehydin kanssa, jolla on kaava II CHO r6 I 11 R5 ^Y^R3 R4 2 6 jossa R -R tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b) suoritetaan kaavan III mukaisen yhdisteen imidatsolirenkaan 3-asemassa olevan happiatomin poistaminen pelkistämällä 2 6 jossa R -R tarkoittavat samaa kuin edellä.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1612078 | 1978-04-24 | ||
| GB1612078 | 1978-04-24 | ||
| DK435778A DK435778A (da) | 1978-10-02 | 1978-10-02 | Imidazolderivat samt fremgangsmaade til fremstilling af samme |
| DK435778 | 1978-10-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791314A FI791314A (fi) | 1979-10-25 |
| FI71312B true FI71312B (fi) | 1986-09-09 |
| FI71312C FI71312C (fi) | 1986-12-19 |
Family
ID=26067448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791314A FI71312C (fi) | 1978-04-24 | 1979-04-23 | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-(fluorsubstituerad-fenyl)-4,5-bis-(p-metoxifenyl)imidazoler |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0005219B1 (fi) |
| AT (1) | AT375927B (fi) |
| CA (1) | CA1115716A (fi) |
| DE (1) | DE2960506D1 (fi) |
| FI (1) | FI71312C (fi) |
| IE (1) | IE48450B1 (fi) |
| NO (1) | NO151660C (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3025484A1 (de) * | 1980-07-03 | 1982-02-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4348404A (en) * | 1980-07-21 | 1982-09-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-polyfluoroalkyl-1H-imidazole-2-methanamines |
| DE3141063A1 (de) * | 1981-10-13 | 1983-04-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue imidazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US4495202A (en) * | 1983-06-22 | 1985-01-22 | Eli Lilly And Company | Terphenyl derivatives and pharmaceutical uses thereof |
| US4533666A (en) * | 1983-06-22 | 1985-08-06 | Eli Lilly And Company | 6-Phenyl-2,3-bis-(4-methoxyphenyl)-pyridine derivatives having anti-inflammatory activity |
| US4500533A (en) * | 1983-06-22 | 1985-02-19 | Eli Lilly And Company | 2,4,5-Triaryl pyrimidines and a method of treating pain, fever, thrombosis, inflammation and arthritis |
| JPH02101065A (ja) * | 1988-10-06 | 1990-04-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | イミダゾリン誘導体及びその製法 |
| EP0812829A1 (en) * | 1996-06-14 | 1997-12-17 | Ontogen Corporation | Substituted imidazoles as modulators of multi-drug resistance |
| DE10256881A1 (de) * | 2002-12-05 | 2004-06-24 | Beiersdorf Ag | Neue topische Verwendung von Bis-Arylimidazo[1,2-a]thiolanderivaten |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE635804A (fi) * | 1962-03-21 | |||
| GB1047569A (en) * | 1962-10-31 | 1966-11-09 | Du Pont | Light-sensitive compositions |
| DE1445628A1 (de) * | 1964-06-01 | 1968-12-05 | Cierpka Dr Henning | Verfahren zur Herstellung von mehrfach substituierten Imidazolen |
| DE2533211A1 (de) * | 1975-07-24 | 1977-02-10 | Heumann Ludwig & Co Gmbh | Verfahren zur herstellung von imidazolderivaten |
-
1979
- 1979-04-20 EP EP79101196A patent/EP0005219B1/en not_active Expired
- 1979-04-20 DE DE7979101196T patent/DE2960506D1/de not_active Expired
- 1979-04-23 AT AT0304779A patent/AT375927B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-23 NO NO791347A patent/NO151660C/no unknown
- 1979-04-23 FI FI791314A patent/FI71312C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-24 CA CA326,193A patent/CA1115716A/en not_active Expired
- 1979-08-08 IE IE1344/79A patent/IE48450B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO151660C (no) | 1985-05-15 |
| NO151660B (no) | 1985-02-04 |
| DE2960506D1 (en) | 1981-10-29 |
| CA1115716A (en) | 1982-01-05 |
| ATA304779A (de) | 1984-02-15 |
| IE791344L (en) | 1979-10-24 |
| EP0005219A1 (en) | 1979-11-14 |
| IE48450B1 (en) | 1985-01-23 |
| NO791347L (no) | 1979-10-25 |
| EP0005219B1 (en) | 1981-07-22 |
| FI71312C (fi) | 1986-12-19 |
| FI791314A (fi) | 1979-10-25 |
| AT375927B (de) | 1984-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1152515A (en) | Imidazole derivatives, their production and use | |
| US3812142A (en) | Imidazolyl ketones | |
| FI73416B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4-(fenylalkenyl)-imidazolderivat. | |
| FI77457B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-substituerade oxazolidin-2,4-dionderivat samt mellanprodukter anvaendbara vid foerfarandet. | |
| FI71312B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 2-(fluorsubstituerad-fenyl)-4,5-bis-(p-metoxifenyl)imidazoler | |
| US4145546A (en) | 4-Pyrimidone compounds | |
| US4302461A (en) | Antiinflammatory 5-substituted-2,3-diarylthiophenes | |
| US4381311A (en) | Antiinflammatory 4,5-diaryl-α-(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanols | |
| US4171365A (en) | Antiviral aryloxyalkylpyrazoles | |
| Kamijo et al. | An improved and convenient procedure for the synthesis of 1-substituted imidazoles | |
| EP0110996B1 (en) | Imidazole derivatives | |
| Noto et al. | A quantitative study of substituent effects on oxidative cyclization of some 2‐aryl‐substituted aldehyde thiosemicarbazones induced by ferric chloride and cupric perchlorate | |
| Tanaka et al. | Syntheses and anti-inflammatory and analgesic activities of hydroxamic acids and acid hydrazides | |
| Ainsworth et al. | The anticonvulsant activity of 1, 2, 4-triazoles | |
| KATSUMI et al. | Studies on Styrene Derivatives. I.: Synthesis and Antiinflammatory Activities of α-Benzylidene-γ-butyrolactone Derivatives | |
| US4424229A (en) | Fluorine containing 2,4,5-triphenylimidazoles | |
| IL35935A (en) | 4,5-diphenyl imidazole derivatives and their production | |
| EP0396839B1 (en) | Naphthalenepropionic acid salts | |
| US4742077A (en) | Bicyclic allylether derivatives, processes for their production and their use | |
| US3657269A (en) | Imidazo(2 1-a)isoindoles | |
| EP0239105B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing 5-phenyl-1,3-dioxoalkenyl compounds | |
| US4500520A (en) | Antiinflammatory and/or analgesic silylfurans | |
| CS216206B2 (en) | Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole | |
| US3873539A (en) | Substituted-4-aminoacetyl alkanoylphenones | |
| US3829422A (en) | 1,4-substituted-pyrimidin-2(1h)-ones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A/S DUMEX (DUMEX LIMITED) |