SE442401B - Sett att framstella nya 2,4-diklorfenyl-imidazolyl-etanoner(oler) - Google Patents

Description

7801526413 n betecknar hela tal från 0 till 3, och deras fysioloqiskt fördragbara sahxr uppvisar starka anti» mykotiska egenskaper.

Sådana föreningar med formeln (I), där A betecknar en CH(0H)-grupp, uppvisar två asymmetriska kolatomer. De kan därför föreligga i form av de båda geometriska isomererna (erytro- och 7 treo-form), vilka kan erhållas i olika mänqdförhâllanden. I de båda fallen föreligger de som optiska isomerer. Samtliaa iso-_ merer faller inom uppfinninqens ram. 2,4-diklorfenylfiüüdazobflretanonerna(olerna) med formeln (I) erhålles då 1~brom-2-(2,4-diklorfenyl)-1-fenoxi-etan-2-oner med den allmänna formeln Cl @-o-cH-co-@-c1 (II) n BI' där X och n har ovan angiven betydelse, omsättes med imidazol i närvaro av ett utspädningsmedel och ett syrabindemedel och därefter de erhållna imidazolyl-etanonerna aeventuellt på i och för sig känt sätt reduceras med komplexa borhydrider, eventuellt i närvaro av ett utspädningsmedel.

Vidare kan de enligt uppfinningen erhållna 2,4-di- klorfiænfl.-imidazolyl-etenonerna(olerna) genom omsättning med osyror överföras till salter. Överraskande uppvisar föreningarna enligt uppfinning-t en en bättre antimykotisk, terqmxmiädz användbar verkan än de till teknikens ståndpunkt hörande fenoxi-imidazolyl-derivaten, vilka utgör de kemiskt och verkninqsmässigt närmast liggande kemiska föreningarna. Föreningarna enligt1mpfünnngm1 medför således berikning av farmacin.

Om man använder 1-brom-1-(4-klorfenoxi)-2-(2,4-di- klorfenyl)-etan-2-on och imidazol som utgångssubstanser kan 'reaktionsförloppet återges med följande formelschema: 7801526-0 Cl w -v:'\ cl-(Ö )-o-cx-1-co@-c1 + y m: -b-êië-a I __ -HBr Br -c1 Cl ílfl Om man använder l-(4-klorfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-l-imid- azol-l~yl)-etan-2-on och natriumborhydrid som utgångssubstanser kan re- aktionsförloppet återges med följande formelschema: c1 ._o 'il I Cl-<:::>*O"$H*CÖ"èä::>“Cl + NaBH4 --à Cl~<ï::>-O~$H“CH-<:::> /,N H/N Lfl »e .Ü De som utgångssubstanser använda l-brom-2-(2,4-diklorfenyl)- l-fenoxi-etan-2-onerna är allmänt definierade av formeln (II). I denna formel betecknar X företrädesvis halogenerna fluor, klor, brom och jod eller rakkedjig eller grenad alkyl med 1 - 4 kolatomer samt eventuellt med halogen, speciellt klor, substituerad fenyl. Talet n har företrä- Cl desvis värdet 0 - 2.

Som utgângssubstanser med formeln (II) kan såsom exempel nämnas: l-bromfl-fenoxi-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l-brom-l-(4-klorfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l-brom-l-(4-fluorfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l-brom-l-(4-bromfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l-brom-l-(4-jodfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan~2-on, l-brom-l-(2,4-diklorfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, .'7801526-U l-brom-l-(2,6-diklorfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l-brom-l-(2,5-diklorfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, 1-brom-l-(3-fluorfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l-brom-l-(3-klorfenoxi)-2-(2,4~diklorfenyl)-etan-2-on; 1-brom~l-(3-bromfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l~brom-l-(2-klorfenoxi)~2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l-brom-l-(4~metylfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l-brom-l-(4-etylfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l-bromfl-(3-metylfenoxi)-2-(2,4~diklorfenyl)-etan-2~on, l-brom-l-(2-metylfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l-brom-l~(2-isopropylfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l-brom-l-(4-klor~2-metylfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l-brom-l-(4-brom-2-metylfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l-brom~l-(4-fluor-2-metylfenoxi)-2-(2,4~diklorfenyl)-etan-2-on, l-brom-l-(4-jod-2-metylfenoxi)~2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l-brom-l-(2,3-dimetylfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l-bromrl-(4-bifenylyloxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l-brom-l-(4-4'-klorbifenylyloXi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, 1-bromfl-(4-2',4'-diklorbifenylyloxi)-2-(2,4-diklorfenyl)~etan-2-on, l-bromwl-(4-2,4'-diklorfenylyloxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, 1-brom-l-(4-4'-brombifenylyloxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on, l-brom-l-(4-2-klorbifenylyloxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2~on.

De som utgångssubstanser använda 1~brom-2-(2,4-diklorfenyl)~ l-fenoxi-etan-2-onerna med formeln (II) är inte förut kända men kan framställas enligt kända förfaranden genom att i och för sig kända fe- /@ '*' OH (III) x Il noler med formeln där X och n har ovan angiven betydelse, omsättes med en bromacetofenon med formeln Cl \ Br - CHZ - CO -- Cl (IV) 7801526-0 E Den kvarhlivande aktiva väteatomen kan sedan på vanligt sätt utbytas mot brom.

Som salter av föreningarna med formeln (I) kommer sådana med fysiologiskt fördragsamma syror ifråga. Till dessa syror hör företrä- desvis halogenvätesyror såsom klorvätesyra och bromvätesyra, speciellt klorvätesyra, och vidare fosforsyra, salpetersyra, mono- och bifunk- tionella karbonsyror och hydroxikarbonsyror såsom ättiksyra, citron- syra, sorbinsyra, mjölksyra, l,5-naftalen-disulfonsyra.

För omsättningen enligt uppfinningen kommer såsom utspädnings- medel företrädesvis inerta organiska lösningsmedel ifråga. Till dessa hör företrädesvis ketoner såsom dietylketon, speciellt aceton och metyl- etylketon, nitriler såsom propionitril, speciellt acetonitril, alkoho- ler såsom etanol eller isopropanol, etrar såsom tetrahydrofuran eller dioxan, aromatiska kolväten såsom toluen och 1,3-diklorbensen samt ben- sen, formamider såsom speciellt dimetylformamid och vidare halogenera- de kolväten såsom metylenklorid, koltetraklorid och kloroform.

Omsättningen genomföres i närvaro av ett syrabindemedel. Man kan tillsätta alla vanligtvis användbara oorganiska eller organiska syrabindemedel, såsom alkalimetallkarbonater, exempelvis natriumkarb- onat, kaliumkarbonat och natriumvätekarbonat eller lägre tertiära alkyl- aminer, cykloalkylaminer eller aralkylaminer, exempelvis trietylamin, N,N~dimetylcyklohexylamin, dicyklohexylmetylamin, N,H-dimetylbensyl- amin och vidare pyridin och diazabicyklooktan. Företrädesvis använder man ett överskott av imidazol.

Reaktionstemperaturerna kan varieras inom vida gränser. I allmänhet arbetar man vid temperaturer mellan cirka 0 och cirka 1500 C, företrädesvis vid 60 - l20° C, i närvaro av ett lösningsmedel såsom aceton eller metyletylketon.

Vid genomföringen av sättet enligt uppfinningen insätter man per l mol av föreningen med formeln (II) företrädesvis 1 - 2 mol azol och l - 2 mol syrabindemedel. För isolering av föreningarna med for- meln (I) avdestilleras lösningsmedlet och återstoden upptas med en or- ganisk solvens och tvättas med vatten. Den organiska fasen torkas över natriumsulfatfšefrias från lösningsmedel i vakuum. Återstoden re- nas genom destillation respektive omkristallisering.

För reduktionen enligt uppfinningen kommer såsom utspädnings- medel för omsättningen polära organiska lösningsmedel ifråga. Till dessa hör företrädesvis alkoholer såsom metanol, etanol, butanol, iso- 7801526-0 propanol och etrar såsom dietyleter eller tetrahydrofuran. Reaktionen genomföres i allmänhet vid 0 - 300 C, företrädesvis vid 0 - 200 C.

Härvid insätter man per 1 mol av föreningen med formeln (II) cirka l mol av en borhydrid såsom natriumborhydrid eller litiumborhydrid. För isolering av föreningarna med formeln (I) upptas återstoden i t.ex. saltsyra och göres därefter alkalisk och extraheras med ett organiskt lösningsmedel eller den försättes endast med vatten och utskakas med en organisk solvens. Den fortsatta upparbetningen sker på vanligt sätt.

Som exempel på speciellt verksamma representanter för före- ningarna enligt uppfinningen kan förutom de i framställningsexemplen och exemplen i tabellerna angivna föreningarna nämnas följande: l-(2-klorfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-1-(imidazol-l-yl)-etan-2-on resp. -ol, l-(2-isopropylfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-l-(imidazol-1-yl)-etan-2-on resp. -ol, l-(2-metylfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-l-(imidazol-l-yl)-etan-2-on resp. -ol, _ l-(2-klor-4-metylfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-l-(imidazol-l-yl)-etan-2- on resp. -ol.

De enligt uppfinningen användbara föreningarna med formeln (I) och deras salter uppvisar antimikrobiella, speciellt starka antimyko- tiska verkningar. De uppvisar ett mycket brett antimykotiskt verknings- spektrum, speciellt mot dermatofyter och jästsvampar samt bifasiska svampar, t.ex. mot Candida-arter såsom Candida albicans, Epidermophyton- arter, såsom Épidermophyton floccosum, Aspergillus-arter, såsom Asper- gillus niger och Aspergillus fumigatus, mot Trichophyton-arter såsom Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-arter såsom Microsporon feli- neum samt Penicillium-arter såsom Penicillium commune. Uppräkningen av dessa mikroorganismer innebär ingalunda en begränsning av bekämpnings- bara organismer utan anges endast som belysande exempel.

Som indikationsområden inom humanmedicin kan exempelvis näm- nas: d Dermatomykoser och Systemmykoser förorsakade av Trichophyton menta- grophytes och andra Trichophyton-arter, Mikrosporon-arter, Epidermo- phyton floccosum, jästsvampar och bifasiska svampar samt mögelsvampar.

Som.indikationsområde inom veterinärmedicin kan exempelvis nämnas: alla Dermatomykoser och Systemmykoser, speciellt sådana som åstadkommes av de ovan nämnda mikroorganismerna. 7801526-0 De enligt uppfinninqen framställda föreningarna kan ingå i farmaceutiska beredninqar, vilka förutom icke-toxiska, inerta, farmaceutiskt lämpade bärare uppvisar en eller flera verksamma substanser enliot uppfinningen eller vilka består av en eller flera av föreningarna enligt uppfinningen.

Föreningarna kan äveningå;ífarmaceutiska beredningar i doserinqsenheter. Detta betyder att beredninqarna föreligger i form av enskilda delar, t ex som tabletter, draaêer, kapslar, piller, suppositorier och ampuller, vilkas halt av verksam sub- stans motsvarar en bråkdel eller en mångfald av en enkeldos.

Doseringsenheterna kan exempelvis innehålla 1, 2, 3 eller 4 enkeldoser eller en halv, en tredjedel eller en fjärdedel av en enkeldos. En enkeldos innehåller företrädesvis den mängd verksam substans, som administreras vid en applicering och som vanligtvis motsvarar en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjärdedel av en dagsdos.

Med icke-toxiska, inerta, farmaceutiskt lämpade bärare skall förstås fasta, halvfasta eller flytande utspäd- ningsmedel, fyllmedel och beredningshjälpmedel av varje slag.

Som föredragna farmaceutiska beredningar kan nämnas tabletter, dragêer, kapslar, piller, granulat, suppositorier, lösningar, suspensioner och emulsíoner, pastor, sàlvor, gelé, krämer, lotions, puder och spray.

Tabletter, dragëer, kapslar, piller och granulat kan innehålla den verksamma substansen eller de verksamma substans- erna förutom vanliga bärare såsom (a) fyllmedel och utdrygnings- medel, t ex stärkelse, mjölksocker, försocker, glukos, mannit och kiselsyra, (bl bindemedel, t ex karboxymetylcellulosa, alg- inater, gelatiner, polyvinylpyrrolidon, (C) fukthållningsmedel, t ex glycerin, (d) sprängmedel, t ex agar-agar, kalciumkarbonat och natriumvätekarbonat, (e) lösningsfördröjare, t ex paraffin, och (f) resorptionsacceleratorer, t ex kvartenära ammonium- föreningar, (g) vätmedel, t ex cetylalkohol, glycerinmono- stearat, (h) adsorptionsmedel, t ex kaolin och bentonit och (i) smörjmedel, t ex talk, kalcium- och magnesiumstearat och fasta polyetylenglykoler efler blandningar av de under (a) - - (i) angivna substanserna.

Tabletterna, dragëerna, kapslarna, pillerna och qranulaten kan förses med vanliga, eventuellt opakiceringsmedel innehållande över- ve de verksamma substanserna ingå 7so1s26=@ drag och höljen och kan även vara sammansatta så, att de avger den verksamma substansen eller de verksamma substanserna endast eller fö- reträdesvis inom en bestämd del av intestinalområdet, eventuellt med fördröjd verkan, varvid man som inbäddningsmassor kan använda t.ex. polymersubstanser och vaxer.

Den verksamma substansen respektive de verksamma substanserna kan eventuellt föreligga med en eller flera av de ovan angivna bärar- substanserna i mikroförkapslad form.

Suppositorier kan förutom den verksamma substansen respektive de verksamma substanserna innehålla vanliga vattenlösliga eller vatten- olösliga bärare, t.eX. polyetylenglykoler, fetter, t.ex. kakaofett och högre estrar (t.ex. C14-alkohol med C15-fettsyra) eller blandningar av dessa substanser.

Salvor, pastor, krämer och gelé kan förutom den verksamma substansen respektive de verksamma substanserna innehålla vanliga bä- rare, t.ex- djurfetterrxflzplantfetter, vaxer, paraffiner, stärkelse, tragant, cellulosaderivat, polyetylenglykoler, silikoner, bentoniter, kiselsyra, talk och zinkoxid eller blandningar av dessa substanser.

Puder och spray kan förutom den verksamma substansen respek- tive de verksamma substanserna innehålla vanliga bärare, t.ex. mjölk- socker, talk, kiselsyra, aluminiumhydroxid, kalciumsilikat och poly- amidpulver eller blandningar av dessa substanser. Spray kan dessutom innehålla vanliga blåsmedel, t.ex. klorfluorkolväten.

Lösningar och emulsioner kan förutom den verksamma substansen respektive de verksamma substanserna innehålla vanliga bärare såsom lösningsmedel, lösningsförmedlare och emulgatorer, t.ex. vatten, styl- alkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, bensylalkohol, bensylbensoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, ol- jor, speciellt bomullsfröolja, jordnötsolja, majsgroddolja, olivolja, ricinolja och sesamolja, glycerin, glycerinformal, tetrahydrofurfuryl- alkohol, polyetylenglykoler och fettsyraestrar av sorbitan eller bland- ningar av dessa substanser.

För parenteral applicering kan lösningarna och emulsionerna även föreligga i steril och blodisotonisk form.

I suspensioner kan förutom den verksamma substansen respekti- vanliga bärare såsom flytande utspädningsmedel, t.ex. vatten, etylalkohol, propylenglykol, suspender- medel, t.ex. etoxylerade isostearylalkoholer, polyoxietylensorbit- och s « -__-__v.~._...._...--..._... n 7801526-0 sorbitanestrar, mikrokristallin cellulosa, aluminiummeta- hydroxid, bentonit, agar-agar och tragant eller blandningar av dessa substanser.

De nämnda beredningsformerna kan även innehålla färg- medel, konserveringsmedel samt luktförbättrande och smakför- bättrande tillsatser, t ex pepparmintolja o:h eukalyptusolja och sötningsmedel, t ex sackarin.

De terapeutiskt verksamma föreningarna bör föreligga i de ovan angivna farmaceutiska beredningarna i en koncentra- tion av företrädesvis cirka 0,1-99,5, företrädesvis 0,5~95, vikt% av totala blandningen.

De ovan angivna farmaceutiska beredningarna kan förutom de verksamma föreningarna innehålla även ytterligare farmaceutiska verksamma substanser.

Framställningen av de ovan angivna farmaceutiska beredningarna sker på vanligt sätt enligt kända metoder, t ex genom blandning av den verksamma substansen respektive de verk- samma substanserna med bäraren respektive bärarna.

Föreningarna enligt uppfinningen samt farmaceutiska beredningar, som innehåller en eller flera verksamma föreningar enligt uppfinningen, kan insättas inom human- och veterinär- medicin för förhindrande, förbättring och/eller botande av de ovan angivna sjukdomarna.

De verksamma substanserna eller de farmaceutiska beredningarna kan användas lokalt, oralt, paranteralt, intra- peritonealt och/eller rektalt, företrädesvis parenteralt, speciellt intravenöst.

I allmänhet har det såväl inom human- som inom venainàmedüfin visat sig fördelaktigt att administrera den verksamma substansen respektive de verksamma substanserna enligt uppfinningen i totala mängder av cirka 10 - cirka 300, företrädesvis 50 - 200 mg/kg kroppsvikt med 24 timmars inter- vall, eventuellt i form av flera enkeldoser, för erhållande av önskade resultat.

Det kan dock även vara nödvändigt att avvika från de nämnda doseringsintervallen, nämligen beroende av typ av ob- jekt som skall behandlas och dess kroppsvikt samt beroende av typ och svårighet av sjukdom, typ av beredning och applicering för läkemedlet samt beroende av tidsrum respektive intervall, inom vilket administreringen sker. Således räcker det i några ..._ _.. _.. . ._ ..__.-._..a....._..-..._..._..........-..-.. 7801526=0 10 fall med mindre mängd än den ovan angivna mängden verksam substans medan man i andra fall måste överskrida den angivna mängden substans. Fastställandet av för varje fall erforder- lig optimal dosering och appliceringssätt för den verksamma substansen kan lätt bestämmas av varje fackman pâ basis av hans kunnande och vetande. §§emgel A Antimykotisk in-vitro-verkan Försöksbeskrivning: Inëvitro-provningarna genomfördes som serieut~ spädningstest med Keiminokula med i genomsnitt 5 x 104 mik- roorganismer/ml substrat.

Som närmedium användes tiden var a) för Dermatophyter och mögelsvampar: Sabouraud's milieu d'ëpreuve b) för jästsvampar: köttextrakt-druvsocker-buljong Odlingstemperaturen uppgick till 280 C och odlings- 24 - 96 timmar.

De i tabell A såsom kända angivna jämförelseföreningarna är kända genom de på sid 1 angivna DE-OS 2 105 490 och 2 333 355.

M ll 7801526-0 Arcwmv ß v, z _ . 1 f å A ä A .ö A Nm A ESUåOImQATAQIQ Å “m8 _ mo Auzmxv ß __ r/z\\ _ u I 1 å A å m A ...m8 wïmwåu- AÛX, |8 mo Gcmš af __ Z Ho _ : OQHA oofl.A oofi 04 os m^nmovu|O0|mo|o|ß@V ^wcmxV 2 F __ _ 1 ä: 3 02 004, H A En; Hïonïmuàïgz No. 1 e1::«fiv@ mwflønmm mcfiäsoo .pmmucma n@1LLsflm :annan nnflflflw Eüflfl msøoflnflm Covæfin wH:@:~:;oH ncnmfln |Lwmm< nflfluficvm sflwucmu uosofimæ wwš >0nQ ©«> Eflflflmäumc HE\F fl Cm@um> I xïâ mümumßñm EmmxHm> cmxum>10Hufl>|:fi Mmfluoxmšflucá um Hfimnmß u-...w-..-Q 12 a.. .I w Nm 1 Nm Nm Huv MH m Nm mm w m Hu. mH m Nm q m . Nm HV w H Nm 1 mm J Hu. W d d wm Nm wm HV H AMG .xw .Hfiw Hmmcficwnmhv ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||| ! :šwc flflll..

L/hhm, , i. 3% ._ fl, | os on ooH | n Em x çwuroluußfb mo /Ü ÖmvrfimvC. Z Pæfi HU ~ j7sø152a~@ \:.., ._ j, 1 05 ox 09.. 1 H Gm x F» onïmuåï/Lyåu \ Ho ...ïdocHHßw ncflcmmfi" .\:..1._=___.._._u .hmmàcmë aÉxErHw .koaocu wflHHflm ESHH wcmuHnHm cowæsa wflwaoHszoß 10,322 |Lwnæ< ...Uwuwcnm Éäflcæu nozoHum. mcmumßøm Emmxuww.

UwE >0nm H55 Eflfiwwwënm: HE\& H cmønwcf 1 åš QNMHN>IOHPAH>IEQH Mmflßnuvfiäfiflßflæw nAfnwflHOMV »w HHÜQQH 1 - 2 ExemQel_E 1 3 7801526-0 Antimykctisk in-vivo~verkan (oralt) vid mus-Candidos Försöksbeskrivning: Möss av typen SPF-CF x 106 1 infekterades intravenöst med logaritmiskt växande Candida-celler, vilka var suspenderade i fysiologisk koksaltlösning. 1 timme före och 7 timmar efter infektionen behandlades djuren oralt med vid varje tillfälle 100 mg/kg kroppsvikt av preparaten.

Obehandlade djur dog 3 - 6 dagar efter infektionens början. Överlevnadsgraden vid sjätte dagen efter infektionen uppgick för de obehandlade kontrolldjuren till cirka 5 e.

+++++ ++++ +++ ++ Den i Teckenförklaring: = mycket god verkan = = god verkan = verkan = svag verkan = spårverkan = ingen verkan se äs se >~4 0 0 0 0 % överlevande vid överlevande vid :gp överlevande vid °\a överlevande vid g\0 o sjätte dagen p.i. sjätte dagen p.i. sjätte dagen p.i. sjätte dagen p.i. tabell B såsom känd angivna jämförelseföreningen är känd genom de på sid 1 angivna DE-OS 2 105 490 och 2 333 355. 7801526-0 14 Tabell B: Antimykotisk in-vivo-verkan (oral) vid mus-kandidos Verksam substans_ verkan -o-cH-co-c (cH3) 3 i :g l i fi:Q.ï1 .v.

N (känd) OH -ïH-ÉH-c (cH3) 3 (Föreningar enl. ex. nr.) l +++++ 2 ' ++++ 12 ++ Framställníngsexem el Exemgel l &:~QE X HCl Till 65 g (l mol) imidazol i 650 ml acetonitril satte man 7 droppvis under värmning till kokning 103 g (0,26 mol) l-brom-l-(4- Få _ klorfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-etan-2-on. Man värmde 40 timmar under âterflöde. Därefter avdestillerades lösningsmedlet i vakuum och åter- stoden upptogs i 500 ml metylenklorid och utskakades 4 gånger med _. _ ._-.-...._._,_,,,.__ _ _.. 7801526-0 15 250 ml vatten. Den organiska fasen torkades över natriumsulfat och in- dunstades genom avdestillering av lösningsmedlet i vakuum. Ãterstoden upptogs i 1000 ml aceton och försattes med 47 g (0,26 mol) 1,5-nafta- lendisulfonsyra i 100 ml aceton. Den bildade fällningen avsögs och ut- kokades med 100 ml aceton. Återstoden försattes med 200 ml natriumväte- karbonatlösning och 500 ml metylenklorid. Den organiska fasen avskildes, tvättades med 200 ml vatten och indunstades genom avdestillering av lösningsmedlet i vakuum. Återstoden upptogs med 200 ml eter och försat- tes med torrt klorväte i överskott. Efter avdestillering av etern i vakuum omkristalliserades den oljeaktiga återstoden ur aceton. Man er~ höll 31,6 g (29 % av det teoretiska) 1-(4-klorfenoxi)-2~(2,4-diklor- fenyl)-l~imidazo1-l-yl-etan-2-on-hydroklorid med smältpunkt 146 ~ 14a° c. 1 Éëemnel 2 Cl \ cl -<šÉï>- o - cs - pa -<:::>- cl I fl:fiïg on 45,5 g (0,l08 mol) 1-(4-klorfenoxi)-2-(2,4-dik1orfenyl)-l- imidazol-l-y1-etan-2-on-hydroklorid (exempel 1) löstes i 100 ml metan- ol och försattes med 4,32 g (0,l08 mol) natriumhydroxid. Vid 0 - 5° C tillsatte man portionsvis 4,5 g (O,l2 mol) natriumborhydrid och omrör- de blandningen 15 timmar vid rumstemperatur. Därefter tillsatte man droppvis vid 0° C 60 ml koncentrerad saltsyra och omrörde blandningen på nytt 15 timmar vid rumstemperatur. Reaktionsblandníngen inrördes därefter i 800 ml mättad natriumvätekarbonatlösning och utskakades med 500 ml metylenklorid. Den organiska fasen torkades över natriumsulfat och indunstades genom avdestillering av lösningsmedlet i vakuum. Åter- stoden omkristalliserades ur eter. Man erhöll 30 g (72,5 % av det teo~ retiska) 1-(4-klorfenoxi)-2-(2,4-diklorfenyl)-l-imidazol-l-y1-etan-2- ol i form av en isomerblandning med smältpunkt 108 - 1100 C.

Analogt med ovanstående exempel erhöll man de i nedanstående tabell l angivna föreningarna. ~~~ mh» - e--........,.._,.-- 78101526-0 16 cl zfgllflïl. \ /§::š> - o - cH ~ A - <:::>- cl xn Híïfi- N Ex Xn A Smältpunkt (OC) Nr 3 2,4-clz co 205-215 ax Hcl) 4 4-(cf)-cl co 145-148 (x Hcl) 5 4-Q§> co 160-162 (X Hcl) 6 4-F co 160 (x Hcl) 7 - co 162-168 (X Hcl) 8 2,6-cl2 co 180 (X Hcl) 9 3-cl co 168-171 (X Hcl) 10 4-CH3 co 110 (x Hcl) 11 4-cl,2-cH3 co 177-178 (X Hcl) 12 2,4-C12 CH(OH) 208-218 (isomerblandn.) (x HCl) 13 4-<:> cH(oH) 158-170 (lsomerblanan.) (x HCl) 14 - CH(OH) 156-159 (isomerblandn.) (x HCl) 15 3-Cl CH(OH) 165-167 (isomerblandn.) (x HCl) 16 4-Br co 154-155 (x Hcl) 4-F CH(OH) 68-75 17 _ J. ___..

Claims (2)

7801526-0 17 Patentkrav Sätt att framställa 2,4-diklorfenyl-imidazolyl-etanoner- (olet) med den allmänna formeln Cl \ /@-o-cfz-A- @-c1 (I) Xn N í 1 där N A betecknar en ketogrupp eller en CH(OH)-grupp X betecknar halogen, grenad eller rakkedjig alkyl med 1-4 kolatomer eller eventuellt med halogen substituerad fenyl och n betecknar hela tal från 0 till 3, av att

1. -brom-

2. -(2,4-diklorfenyl)-1- -fenoxietan-2-oner med del allmänna formeln k ä n n e t e c k n a t Cl \ @-o-cfl~co-@~ci. x/ 1 n Br (II) där X och n har ovan angiven betydelse, omsättes med imidazol i närvara av ett utspädningsmedel och ett syrabindemedel, varefter de därvid erhållna imidazolyl- -etanonerna eventuellt på i och för sig känt sätt reduceras med komplexa borhyärider, eventuellt i närvaro av ett ut~ spädningsmedel.