FI66851C

FI66851C - Foerfarande foer framstaellning av antimykotiska 2,4-diklorfenylimidazolyletanoner(oler)

Info

Publication number: FI66851C
Application number: FI780431A
Authority: FI
Inventors: Wolfgang Kraemer; Karl Heinz Buechel; Manfred Plempel
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1977-02-11
Filing date: 1978-02-09
Publication date: 1984-12-10
Also published as: IL54001A0; FI66851B; CH634058A5; BE863851A; IT1093702B; IT7820129A0; FI780431A; NL177214C; GB1554841A; ES466867A1; DE2705677A1; SE7801526L; AU516580B2; ATA94378A; AT361910B; NL7801579A; NL177214B; NO147448B; SE442401B; CA1097356A

Description

R3FH M /m KU ULUTUSJULKAiSU / / jSft lJ ' 1 UTLÄGGNI NGSSKAIFT 0000 1 C Patent ;i myönnetty 10 12 1934

Patent oeddelat ^ ’ ^ (51) K*J?/fc»ta.3 C 07 D 233/60 SUOMI—FINLAND (ϊΐ) 780431 (22) H>hM*piM—A-atoiimrfii 09.02.78 (Fl) f?T) λβγμ^βτι nnmtiriit»! 09.02.78 (41) Tutut— tttvkeffwidi 12.08.78

Patmtti* ]ft r*kl«t*H haluttu (44, HBKlwtUlpMnn fr kwAHIttlni p*m.— ^1 08.84

Patana· och I eilltarit/ralaan ' Ambkm mk§» odi ucLtfcrlton piMfcarad (32X33X31) W*^ewo*w-l^lrdFrlertw 11.02.77

Saksan Li ittotasavalta-Förbundsrepubliken

Tyskland(DE) P 2705677.5 (71) Bayer Aktiengesel1schaft, Leverkusen, Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubl iken Tyskland(OE) (72) Wolfgang Krämer, Wuppertal, Karl Heinz Buchel, Wuppertal,

Manfred Plempel, Wuppertal, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä sientenvastaisten 2,4-dikloorifenyyli-imidatsolyy1i-etanonien(o1ien) valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antimykotiska 2,4-diklorfenylimidazolyletanoner(oler) Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 2,4-dikloorifenyyli-imidatsolyylietanonien (olien) valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia lääkeaineina, erityisesti sienten kasvua estävinä aineina.

On jo tullut tunnetuksi, että fenoksi-imidatsolyyli-johdannaisilla on hyvä sienten kasvua estävä vaikutus (vertaa DE-hake-musjulkaisuihin 2 105 490 ja 2 333 355. Niiden vaikutus ei aina kuitenkaan ole täysin tyydyttävä, etenkään silsasieniä ja in vivo Candida-lajeja vastaan.

On keksitty, että uusilla 2,4-dikloorifenyyli-imidatso-lyylietanoneilla(oleilla), joiden yleiskaava on _ - Γ 2 66851

Cl €>°-iH-A-0~ci u)

. N

" o jossa A on ketoryhmä tai CH(OH)-ryhmittymä, X on halogeeni, C^_^-alkyyli tai kun n on 1 myös 4-asemassa oleva fenyyli, joka voi olla substituoitu kloorilla para-asemassa, ja n on kokonaisluku 0-2, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla on voimakkaita sienten kasvua estäviä ominaisuuksia.

Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissä, joissa A on CH(OH)-ryhmä, on kaksi asymmetristä hiiliatomia, sen vuoksi ne voivat esiintyä molempien geometristen isomeerien muodossa (erytro- ja treo-muodot), joita voi muodostua erilaisissa paljoussuhteissa. Kummassakin tapauksessa ne ovat optisina isomeereinä. Kaikki isomeerit kuuluvat keksinnön piiriin.

Keksinnölle on tunnusomaista, että l-bromi-2-(2,4-di-kloorifenyyli)-l-fenoksi-etan-2-oni, jonka kaava on

Cl \ ~ ch ”co—'—ci (ii) xÄ_y ir v_/ n 3 66851 jossa X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan imidatsolin kanssa laimentimen ja happoa sitovan aineen läsnäollessa ja saatu imidatsolyylietanoni haluttaessa pelkistetään sinänsä tunnetulla tavalla boorihydridikompleksilla, mahdollisesti laimentimen läsnäollessa, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla vaikutusaineilla on yllättäen parempi sienten kasvua estävä, terapeuttisesti käyttökelpoinen vaikutus kuin nykyisen tekniikan tuntemilla fenoksi-imidatsolyyli-johdannaisilla, jotka kemiallisesti ja vaikutuksensa puolesta ovat lähimpiä yhdisteitä. Keksinnön mukaiset aineet rikastuttavat täten lääketiedettä.

Jos lähtöaineina käytetään 1-bromi-1-(4-kloorifenoksi)- 2-(2,4-dikloorifenyyli)-etan-2-onia ja imidatsolia, reaktion kulku voidaan esittää seuraavan reaktiokaavion avulla:

Cl ci-@-°-fr-c°-Q/-ci +l)h

Cl ci-O^°'iH'c0'<y^ci o n_!l

Jos lähtöaineina käytetään 1-(4-kloorifenoksi)-2-(2,4-dikloori-fenyyli)-1-imidatsol-l-yyli)-etan-2-onia ja natriumboorihydridiä, reaktion kulku voidaan esittää seuraavan reaktiokaavion avulla: _ T — 4 66851 C1' _ H? CL·

Cl-®-0-CH-C0-Q-Cl + NaBH,-> Cl-<Q>-0-CH-CH-<Q)-Cl

,ώι ' Q

Kaava (II) määrittelee yleisesti lähtöaineina käytettävät l-bromi-2-(2,4-dikloorifenyyli)-l-fenoksi-etan-2-onit. Tässä kaavassa X vastaa lähinnä halogeeneja fluori, kloori, bromi ja jodi, suoraketjuista tai sivuketjuista alkyyliä, jossa on 1-4 hiiliatomia sekä mahdollisesti halogeenisubstituentin, erityisesti kloorisubs-tituentin sisältävää fenyyliä. Indeksi n vastaa lähinnä kokonaislukuja 0-2.

Kaavan (II) mukaiset l-bromi-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1-fenoksi-etan-2-onit eivät ole vielä tunnettuja yhdisteitä, mutta niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin antamalla tunnettujen fenolien, joiden kaava on jq) oh (iii) xn jossa X:llä ja n:llä on edellä mainittu merkitys, reagoida bromiasetofenonin kanssa, jonka kaava on

Cl

Br - CH2 - CO - ~ C1 (IV)

Vielä jälelle jäänyt aktiivinen vetyatomi vaihdetaan sen jälkeen tavalliseen tapaan bromiksi.

5 66851

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suoloina tulevat kysymykseen fysiologisesti hyväksyttävien happojen suolat. Näitä ovat lähinnä halogeenivetyhapot, kuten esimerkiksi kloorivetyhappo ja bromivetyhappo, erityisesti kloorivetyhappo, fosforihappo, typpihappo, mono- ja difunktioiset karbonihapot ja hydroksikarbonihapot, kuten esim. etikkahappo, sitruunahappo, sorbiinihappo, maitohappo, 1,5-naftaliini-disulfonihappo.

Reaktiossa laimentimina tulevat kysymykseen lähinnä neutraalit orgaaniset liuottimet. Näitä ovat lähinnä ketonit, kuten dietyyliketoni, erityisesti asetoni ja metyylietyyli-ketoni; nitriilit, kuten propionitriili, erityisesti asetonitriili; alkoholit, kuten etanoli tai isopropanoli; eetterit kuten tetra-hydrofuraani tai dioksaani? aromaattiset hiilivedyt kuten tolueeni ja 1,3-diklooribentseeni, bentseeni; formamidit, kuten erityisesti dimetyyliformamidi; ja halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleeniklo-ridi, tetrakloorimetaani tai kloroformi.

Reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen läsnäollessa. Tarkoitukseen voidaan käyttää kaikkia tavallisesti käytettäviä epäorgaanisia tai orgaanisia happoa sitovia aineita, kuten alkalikarbonaatteja, esimerkiksi natriunkarbonaattia, kaliumkarbonaattia ja natriumvety-karbonaattia, tai esimerkiksi pienimolekyylisiä tertiäärisiä alkyy-liamiineja, sykloalkyyliamiineja tai aralkyyliamiineja, esimerkiksi trietyyliamiinia, Ν,Ν-dimetyylisykloheksyyliamiinia, disykloheksyy-limetyyliamiinia, Ν,Ν-dimetyylibentsyyliamiinia, edelleen pyridii-niä ja diatsabisyklo-oktaania. Lähinnä käytetään vastaava ylimäärä imidatsolia.

Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella avarissa rajoissa. Yleegsä suoritus tapahtuu lämpötilojen ollessa välillä noin 0 - noin 150 C, lähinnä välillä 60 - 120°C, liuottimen, kuten esimerkiksi asetonin tai metyylietyyliketonin läsnäollessa.

Menetelmää suoritettaessa moolia kohden kaavan (II) mukaisia yhdisteitä käytetään lähinnä 1 *· 2 moolia atsolia ja 1-2 moolia happoa sitovaa ainetta. Kaavan (I) mukaisai yhdisteen eristämiseksi liuotin tislataan pois, jäännös liuotetaan orgaaniseen liuottimeen ja pestään vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan natrium-sulfaatilla ja liuotin poistetaan vakuumissa. Jäännös puhdistetaan tislaamalla tai kiteyttämällä uudelleen.

Pelkistyksessä keksinnön raukaisen reaktion laimentimina β tulevat kysymykseen polaariset orgaaniset liuottimet. ’ Näitä ovat lähinnä alkoholit, kuten metanoli, etanoli, butanoli, 6 66851 isopropanoli ja eetterit, kuten dietyylieetteri tai tetrahydrofu-raani. Reaktio suoritetaan yleensä välillä 0-20°C. Tätä varten moolia kohden kaavan (II) mukaista yhdistettä lisätään noin mooli boorihydridiä, kuten natriumboorihydridiä tai litiumboorihydridiä. Kaavan (I) mukasiten yhdisteiden eristämiseksi jäännös liuotetaan esimerkiksi laimeaan suolahappoon, sen jälkeen liuos tehdään al-kaliseksi ja uutetaan orgaanisella liuottimena tai lisätään vettä ja ravitellaan orgaanisen liuottimen kanssa. Jatkokäsittely tapahtuu tavalliseen tapaan.·

Keksinnön mukaisesti valmistetuilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on mikrobeja tuhoavia, erityisesti voimakkaasti sienten kasvua estäviä ominaisuuksia. Niillä on hyvin laaja sientenkasvua ehkäisevä vaikutusspektri, erityisesti silsasieniä ja haarasieniä samoin kuin bifaasisia sieniä, esim. Candida-lajeja, kuten Candida albicans’ia, nivussilsa-lajeja, kuten Epi-dermophyton floccosum'ia, Aspergillus-lajeja, kuten lajeja As-ergil-lus niger ja Aspergillus fumigatus, Trichophyton-lajeja kuten lajia Trichophyton mentagrophytes, mikrosporia-sienilajeja, kuten lajia Microsporon felineum sekä Penicillium-lajeja, kuten lajia Penicil-lium commune tuhoava vaikutus.

Ihmistä koskeva lääketieteen indikaatioalueen piiriin sisältyvinä esimerkkeinä voidaan mainita: dermatomykoosit ja systeemimykoosit, joita ovat aiheuttaneet Trichophyton mentagrophytes ja muut Trichophyton-lajit, Microsporum-lajit, Epidermophyton floccosum, haarasienet ja bifaasiset sienet samoin kuin homesienet.

Esimerkki A

Sienten kasvua estävä in-vitro-vaikutus

Kokeen kuvaus:

In-vitro-tutkimus suoritettiin sarjalaimennuskokeena itiöistu- 4 tuksin, joissa käytettiin 5 x 10 itiöitä/ml substraattia. Elatus-aineena oli a) silsasieniä ja homesieniä varten:

Sabouraud's milieu d'epreuve b) hiivasieniä varten: luhauute-rypälesokeri-lihaliemi.

Haudontalämpötila oli 28°C, haudonta-aika oli 24-96 tuntia.

Il 7 S 66851 88 ' 11 3§

0-H

HCn

So O

c° H ' ' . -H Λ

OOH

UC&

Λί«-1 •HO

aa

\o O I VO

G mSS^ - Λ

0 QUO A

CVHQJ ,V

:td o>HO< tn <Ubtn tn n <f <1- Φ H 0)0 U yQ yo Φ -H CO o , tn o 3<h f* ΑΛ ί>ι Ή S g λ: c3g <U-H o c a,-η υ s ,* tn -+

tn ro td C o Q rl S

3 -P Ό td O -ί VO ^

4J 4-1 -H O H A

3 0) M C CJ3 H -H td H td td u td > tn I 3

0 -P M td P H

•H (1) | )-l > oc ov-, o ® D! 1 H J30 ^

C g O-P -P

Ή \ ·Η>, C W WI1) sd · παε > -P :td O -P > tn p m „ Φ td -3

1 -P

td « K -P

^ 3 g 3 W1 " ^ 3 V -3 a 3 3 5 |si-r lv V 3 I i /=*, G ό O V ~ V“T- •H .. V Γζ o V - S K o N- w o» k / I 3 33 3 °~9 ~ .. -S V-^l § sT V-zvJ s i /=* p

< td o ^=-1 2 3 S -e o h '—1 s 9 - S

tn i Suio § d \ — ' 1 p 1 W 1 O ~ 2 H H 1 | 33 3 3 ~ £ > o" ^ - 8 66851 in

H J

I I I -4 H 00 CO 00 O G !

H M

23 ££ j

go o I

c ω O -J- I cm cm cm cm O O G H I -4 rA ΚΛ ΚΊ ΙΛ

U U H I

λ; oh I

•H Q, Q) I

S in H I

in I

in <D o O I CM -4 CM

p p -h <r -j I κ> I κί i

d) H U I

CL, I—I <u I

W H ft I

C tr> in I

£ I

O I

.-. O O I

3 O O I CM CM CO 00 CM

Sue H ηιγλκλ ΓΛ ο) ·η e 0 w <u g 3 g P in a; -h g

Ϊ>Ί ft H O

3 Αί O

Ai

H C

v f π I CM -4 CM CO CM

I Id C I I I κ> fO ΓΛ 0 G Ό G · P 4-> -H o 1

•P -P rrt ·Η I

•Η Φ c Λ J

> G (fl H I

1 -H u G I

G G I

•H in I

P I

:G -P · I

i>G Ip H -4 li—IrHHiHr—( 3 « S § S' ! v v v v v

in u -P pi I

0) H H >1 G I

_ £ P Λ <D I

2 H CU g I

> ^ : Λ G 4-) ! Ö

x > < Z

£ b U 9 H — 1 :G

S 7 X -p U P I 4J

C i +ί K 4-) I in S a x 2 4-> I -h .¾ 3 g x d) I ^ ; 9 >- .Q. II! O S V o-o-o I # 3 3 X /= i ! *> p P υ-ζ υ-ζ I® H M I \— I I jj CM fo

pH HO - O N- ! £ h cm f°\ H H

G G U L I · 5 - ” 'φ.„ „.0 ii

HO U I

O I

I! 9 66851

Esimerkki B

Sienten kasvua estävä in-vivo-vaikutus (suun kautta) hiirten kandldoosin yhteydessä_

Kokeen kuvaus: SPP-CF^-tyypin hiiriin infektoitiin laskimonsisäisesti 1-2 x 10^ logaritmisesti lisääntyviä Candida-soluja, jotka oli suspendoitu fysiologiseen keittosuolaliuokseen. Tuntia ennenj infektointia ja seitsemän tuntia sen jälkeen eläiirille annettiin kullekin suun kautta 100 mg preparaatteja kehon painon kiloa kohden.

Käsittelemättömät eläimet kuolivat 3-6 päivää infektoinnin jälkeen. Kuudentena päivänä infektoinnin jälkeen käsittelemättömien elossa olevien kontrollieläinten määrä oli noin 5 %.

Merkkien selitys: +++++ = erittäin hyvä vaikutus = 90 % elossa 6.päivänä i jälkeen ++++ = hyvä vaikutus - 80 % elossa 6.päivänä i jälkeen +++ = on vaikutusta = 60 % elossa 6.päivänä i jälkeen ++ = heikko vaikutus - 40 % elossa 6.päivänä i jälkeen + = jälkiä vaikutuksesta k.W. = ei vaikutusta.

__ " Γ .... ________ 10 66851

Taulukko Β: Sienten kasvua estävä in-vivo-vaikutus (suun kautta) hiirten kandidoosin yhteydessä

Vaikutus Vaikutus Q-Q-0-CH-CC-C(CHs), k.w.

[_(tunnettu)

OH

k.W.

Ö (Yhdisteet esimerkistä no:) 1 +++++ 2 ++++ 12 ++ 11 66851

Vertailukokeet

Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä verrattiin kolmeen DE-julkaisusta 2 105 490 tunnettuun yhdisteeseen 1-(4-kloorifenoksi)-1-(lH-imidatsol-l-yyli)-3,3-dimetyylibuta-noniin (yhdiste A), 1-(4-kloorifenyyli)-2-(2,4-dikloorifenoksi)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)etanoniin (yhdiste B) ja 2-(4-kloorifenoksi)- 2-(lH-imidatsol-l-yyli)-1-fenyylihydraattiin (yhdiste C), jolloin määritettiin sienten kasvua estävä minimikonsentraatio MHK. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

MHK-arvo ^/ml elatusainetta :

Vaikutus aine___Microsporum fel. Penicillium comm.

Cl-^^-0-CH-C0-C(CH3) 3 4 4 0 0 (A) (tunnettu) /C1

CtO)'°"?H-C0-<0)^Cl 100 100 ώ (B) (tunnettu)

OH

x HC1 40 40

/ N\ OH

O

(C) (tunnettu) j

Keksinnön mukaisesti valmistettu esimerkistä n:o___________ 1 4 32 2 32 32 3 32 8 6 4 8 7 1 4 8 4 4 9 44 12 32 8 i 66851 12

Valmistuseslmerkkejä

Esimerkki 1

Cl

S

ci-ö-0-fH-co-Q-ci J_In x hci

Seokseen, jossa on 65 g (1 mooli) imidatsolia 650 ml:ssa asetonitriiliä tiputetaan kiehumislämpötilassa 103 g (0,26 moolia) 1-bromi-l-(4-kloorifenoksi)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-etan-2-onia. Lämmitetään 40 tuntia paluujäähdyttäjän alla kiehuttaen. Sen jälkeen liuotin tislataan pois vakuumis a,jäännös liuotetaan 500 mitään metyleenikloridia ja ravistellaan neljä kertaa 250 ml tn kanssa vettä. Orgaaninen faasi kuivataan nafriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tislaamalla liuotin pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan 1000 mitään asetonia ja lisätään 47 g (0,26 moolia) 1,5-naf-taliinidisulfonihappoa 100 mltssa asetonia. Muodostuva sakka suodatetaan erilleen imussa ja kiehutetaan 100 ml tn kanssa asetonia. Jäännökseen lisätään 200 ml natriumvetykarbonaattiliuosta ja 500 ml metyleenikloridia. Orgaaninen faasi eroitetaan pestään 200 ml tila vettä ja haihdutetaan kuiviin tislaamalla liuotin pois vakuumissa. Jäännös liuotetaan 200 mitään eetteriä ja lisätään ylimäärin kuivaa kloorivetyä. Kun eetteri on tislattu pois vakuumissa, öljymäinen jäännös kiteytetään uudelleen asetonista. Saadaan 31,6 g (29 % teoreettisesta) 1-(4-kloorifenoksi)-2-(2,4-dikloori-fenyyli)-l-imidatsol-l-yyli-etan-2-oni-hydrokloridia, jonka sulamispiste on 146-148°C.

Il 13 66851

Esimerkki 2

Cl ci-O 0 ' “ “ 'O' C1

N OH

On 45,5 g (0,108 moolia) 1-(4-kloorifenoksi)-2-(2,4-dikloori-fenyyli)-l-imidatsol-l-yyli-etan-2-oni-hydrokloridia (esimerkistä 1) liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja lisätään 4,32 g (0,108 moolia) natriumhydroksidia. 0-5°C:n lämpötilassa lisätään annoksittain 4,5 g (0,12 moolia) natriumboorihydrisiä ja sekoitetaan 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen lisätään tiputtamalla 0°C:ssa 60 ml väkevää suolahappoa ja sekoitetaan jälleen 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos sekoitetaan 800 ml:aan kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja ravistellaan 500 ml:n kanssa metyleenikloridia. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin tislaamalla liuotin pois vakuumissa. Jäännös kiteytetään uudelleen eetteristä. Saadaan 30 g (72,5 % teoreettisesta) 1-(4-kloorifenoksi)-2-(2,4-dikloorifenyyli)-1-imidatsol- l-yyli-etan-2-olia isomeeriseoksena, jonka sulamispiste on 108-110°C.

Edellä mainittujen esimerkkien mukaisesti saadaan seuraa-via taulukon 1 yhdisteitä.

14 66851

Taulukko 1

Cl ö - ° - fH - a -0 -ci

G

Esim.

n:° Δ Sulamispiste (0^) 3 2,4-Cl2 CC 205-215 (x HC1) 4 ^-0“C]L C0 145-148 (x HC1) 5 4^Q> C0 160-162 (x HC1) 6 4-F CO 160 (x HC1) 7 CO 162-168 (x HC1) 8 2,6-Cl2 CO 180 (x HCl) 9 3-C1 CO 168-171 (x HCl) 10 4-CH3 CO 110 (x HCl) 11 4-C1,2-CHj CO 177-178 (x HCl) 12 2,4-Cl2 CH(OH) 208-218 (isaneeriseos) \x HC1/ 13 4-»^^) CH(OH) 158-170 (isaneeriseos) (x HCl) 14 - CH(OH) I56-I59 (isaneeriseos) (x HCl) 15 3-C1 CH(OH) 165-167 (isaneeriseos) (x HCl)

Il " ' '

Claims

66851 15 Patenttivaatimus Menetelmä sientenvastaisten 2,4-dikloorifenyyli-imid-atsolyylietanonien(olien) valmistamiseksi, joiden yleiskaava on (i) X" Λ jossa A on ketoryhmä tai CH(OH)-ryhmittymä, X on halogeeni, c^_4~ alkyyli tai kun n on 1 myös 4-asemassa oleva fenyyli, joka voi olla substituoitu kloorilla para-asemassa ja n on kokonaisluku 0- 2, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1-bromi-2-(2,4-dikloorifenyyli)- 1- fenoksi-etan-2-oni, jonka kaava on Cl \(Jj)—0 - CH - CO—j\_Cl (II) Br n jossa X ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan imidatsolin kanssa laimentimen ja happoa sitovan aineen läsnäollessa ja saatu imidatsolyylietanoni haluttaessa pelkistetään sinänsä tunnetulla tavalla boorihydridikompleksilla, mahdollisesti laimentimen läsnäollessa, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan fysiologisesti hyväksyttäväksi suolaksi.