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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Phenäthylimidazol-Derivaten der allgemeinen Formel
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einSchwefelatome bedeuten, n den Wert 1, 2 oder 3 besitzt mit der Massgabe, dass bei dem Wert von n = 1 X und Y nicht beide Wasserstoffatome darstellen können, und R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Trifluorkohlenstoffrest, einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Trifluorkohlenstoffreste, Alkyl- oder Alkoxyreste kernsubstituierten Phenylrest bedeuten, wobei die genannten Alkyl- oder Alkoxyreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, ihren optischen isomeren und racemischen Gemischen und ihren Säureadditionssalzen.
Es ist eine grosse Zahl von antifungalen und antibakteriellen Wirkstoffen beschrieben worden, welche als Struktureinheit das 1- (ss-Aryl) -äthyl-1-H-imidazol der folgenden Formel (1) aufweisen :
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Beispielsweise sind aus der US-PS Nr. 3, 717, 655 und aus der Veröffentlichung von E. F. Godefroi et al, J. Med. Chem. 12,784 [1969] Verbindungen der vorstehend genannten Formel bekannt, in welchen Ra die folgende Bedeutung hat :
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wobei X für 0 oder NH steht.
Aus der US-PS Nr. 3, 991, 201 und aus der Veröffentlichung von J. Heeres et al, J. Med. Chem.
20, 1511 z sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen Ra für-(CH.)-Ar steht.
Aus der Veröffentlichung von J. Heeres et al, J. Med. Chem. 20,1516 [1977] sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen Ra für- (CH2) 0-Ar steht.
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Aus den US-PS Nr. 4, 055, 652 und Nr. 4, 039, 677 sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen für -SR2 steht, wobei R2 ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, Phenylrest, usw. bedeutet.
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für H, Alkyl, Cycloalkyl, Phenalkyl, Phenalkenyl oder -XR4 steht, wobei R4 Alkyl, Halophenyl, usw. bedeutet.
Aus der US-PS Nr. 4, 006, 243 sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen Ra ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylrest darstellt.
Ausserdem gibt es eine neue Klasse der Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit sehr guter antifungaler und antibakterieller Wirksamkeit, in welcher Ra einen gegebenenfalls kernsubstituierten Rest der allgemeinen Formel
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darstellt, worin X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten, m den Wert Null oder 1 aufweist, n den Wert 1, 2 oder 3 besitzt mit der Massgabe, dass bei dem Wert von n = 1, X und Y nicht beide Sauerstoffatome darstellen können, und der CH-gebundene Phenylring ebenso gegebenenfalls kernsubstituiert ist.
Zu dieser neuen Verbindungsklasse gehören auch die antimikrobiell wirksamen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
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gestellt ist
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Alternativ dazu können diese Verbindungen als l- (Phenyläthyl)-lH-imidazol-Derivate bezeichnet werden, wobei der Substituent Rl in ss-Stellung zum Imidazolring gebunden ist, wie in der folgenden allgemeinen Formel (3) dargestellt ist
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Diese neuen Verbindungen können durch die allgemeine Formel
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dargestellt werden, worin X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten, m den Wert Null oder 1 aufweist, n den Wert 1, 2 oder 3 besitzt mit der Massgabe, dass bei dem Wert von n = 1 X und Y nicht beide Sauerstoffatome darstellen können,
Rl und R2 unabhän- gig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest oder zusammen einen Naphthalinring bedeuten, R3 einen Rest-CFg,-SCFg, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Alkanoylpiperazinyl-, Morpholinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogenatome, Trifluorkohlenstoffreste, Alkyl- oder Alkoxyreste kernsubstituierten Phenyl-, Benzyl-, Benzoyl, Phenylthio-, Phenylsulfonyl-, Phenylaminooder Benzoylaminorest darstellt, R , R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Trifluorkohlenstoffrest,
einen Alkyl- oder Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Trifluorkohlenstoffreste, Alkyl- oder Alkoxyreste kernsubstituierten Phenylrest bedeuten, und die genannten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome, die Alkenyl- und Alkinylreste 2 bis 12 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylreste 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (4) weisen eine antifungale und antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Krankheitserregern bei Tieren und Menschen, sowie auch eine antifungale Wirksamkeit gegenüber Pilzen in vorwiegend landwirtschaftlichem Bereich auf. Somit handelt es sich bei diesen Verbindungen um wertvolle antimikrobielle Wirkstoffe, die nicht nur pharmazeutische Bedeutung haben, sondern auch im landwirtschaftlichen und industriellen Bereich Anwendung finden.
Die neuen 1-Phenyläthylimidazol-Derivate der eingangs genannten Formel (I) stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Gewinnung der Verbindungen der Formel (4) dar.
Erfindungsgemäss werden sie hergestellt, indem man entweder Verbindungen der allgemeinen Formel
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wart einer Base mit einem Ester der Formel Hal (CH , CO ;, R, (III)
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dung der Formel (IV) gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel
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in welcher R4 bis R und n die bereits genannte Bedeutung haben, reduziert worauf man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung (V) mit Thionylchlorid chloriert, mit Methansulfonylchlorid mesyliert, mit p-Toluolsulfonylchlorid tosyliert oder durch Austausch des Alkoholwasserstoffes gegen ein Alkalimetall das entsprechende Alkoholat bildet, oder dass man Verbindungen der Formel
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R4Hal (CH2) n OH, (VII) worin Hal für ein Halogen steht,
zu einer Verbindung der Formel
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in welcher R4 bis R6 und n die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, worauf man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung (VIII) mit Thionylchlorid chloriert, mit Methansulfonylchlorid mesyliert, mit p-Toluolsulfonylchlorid tosyliert oder durch Austausch des Alkoholwasserstoffes gegen ein Alkalimetall das entsprechende Alkoholat bildet und bzw. oder erforderlichenfalls in das gewünschte Säureadditionssalz überführt.
Die Säureadditionssalze der neuen Phenäthylimidazol-Derivate werden durch Umsetzung der Verbindungen mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organischen Säuren, wie beispielsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Brenztraubensäure, Citronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Sulfamidsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Levulinsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, p-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure und 1, 4-Naphthalindisulfonsäure hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten ein chirales oder asymmetrisches Zentrum in Form des Kohlenstoffatomes in der dargestellten CH-Bindung. Deshalb können Enantiomeren vorkommen, welche gegebenenfalls in an sich bekannter Weise beispielsweise durch herkömmliche Mittel zur Wiederauflösung abgetrennt werden können. Dazu können optische aktive Säuren eingesetzt werden, wie beispielsweise die optisch aktiven Formen von Campher-10-sulfonsäure, a-Bromeampher-ir-sulfonsäure, Camphersäure, Menthoxyessigsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Diacetylweinsäure und Pyrrolidon-5-carboylsäure. Im folgenden sollen auch diese optischen Isomeren und ihre racemischen Gemische umfasst werden.
Im folgenden sei das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert :
Ausgehend von den bekannten Alkoholen der allgemeinen Formel (26) werden die neuen Ester der allgemeinen Formel (28), die Alkohole der allgemeinen Formel (14) und die entsprechenden Tosylate der allgemeinen Formel (5) nach dem in Schema (I) dargestellten Verfahren hergestellt.
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Schema I
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Die Behandlung der Alkohole gemäss Formel (26) (vgl. US-PS Nr. 3, 717, 655 und Godefroi et al, wie vorstehend zitiert, für diese und andere wirksame Alkohole) mit Äthylbromacetat (27) ver- läuft. glatt zu den Estern der allgemeinen Formel (28).
Die Ester können isoliert und gereinigt werden in Form der festen Nitrate oder können in ungereinigter Form reduziert werden mit Lithiumaluminiumhydrid, wodurch das Alkohol der allgemeinen Formel (14) erhalten wird. Es können ebenso andere Wasserstoff reduzierende Mittel verwendet werden, wie beispielsweise Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Natrium-bis- (2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diglyme und Benzol.
Der Alkohol der allgemeinen Formel (14) liegt als viskoser Gummi vor und kann isoliert, gereinigt und gelagert werden in Form seines festen Nitrats. Das Nitrat kann auch in der Williamson-Synthese eingesetzt werden, mit der Massgabe, dass ein zusätzliches Äquivalent der Base, beispielsweise NaH, verwendet wird.
Die Behandlung einer Lösung eines Alkohols der allgemeinen Formel (14) oder seines Nitratsalzes in Triäthylamin enthaltendem Methylenchlorid mit p-Toluolsulfonylchlorid führt in guter Ausbeute zu dem Tosylat der allgemeinen Formel (5). Das Tosylat ist ein viskoses Öl und wird üblicherweise kurz nach seiner Herstellung eingesetzt. Gegebenenfalls kann das Tosylat durch Filtrieren über Aluminiumoxyd mit Methylenchlorid gereinigt werden, aber auch die rohe Verbindung ist hinreichend. Das Tosylat soll in einem Kühlschrank gelagert werden.
Der Alkohol der allgemeinen Formel (14) kann mit andern Reaktanten aktiviert werden. So kann er beispielsweise mesyliert werden mit Methansulfonylchlorid oder mit Thionylchlorid chloriert werden, wodurch zusätzliche Derivate des Alkohols der allgemeinen Formel (14) zur Williamson- - Synthese erhalten werden.
Natriumthiolat der allgemeinen Formel (20) (vgl. Schema II) wird mit Chlor- oder Bromäthanol alkyliert [ (29), Z-Cl oder Br] und ergibt einen Alkohol der allgemeinen Formel (17). Der Alkohol der allgemeinen Formel (17) wird anschliessend in das entsprechende Tosylat der allgemeinen Formel (8) umgewandelt, wie in Schema II dargestellt ist.
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Schema 11
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Das Tosylat der allgemeinen Formel (8) ist ebenfalls ein viskoses Öl und wird ohne strenge Reinigung eingesetzt. Der Alkohol der allgemeinen Formel (17) kann durch Chromatographie über Kieselsäure gereinigt werden oder kann isoliert und gereinigt werden in Form des Hydrofumarats.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung gewisser bevorzugter Verbindungen. Die geoffenbarten Strukturen dieser Verbindungen wurden durch Infrarot- und NMR-Spektren unterstützt. Alle verwendeten Mengen und Verhältnisse sind Gewichtsangaben, wenn nicht anders angegeben. Temperaturen sind in C angegeben und Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1 Äthyl-2- [1- (2, 4-dichlorphenyl) -2- (lH-1-imidazolyl) -äthoxy] -acetat [Schema 1 (28), R = 2, 4-Dichlor].
Eine Lösung von 1- (2, 4-Dichlorphenyl) -2- (lH-1-imidazolyl) -äthanol* (3, 0 g, 0, 0118 Mol) in N, N-Dimethylformamid (DMF, 7 ml) wird zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Mineralölsuspension von 57% Natriumhydrid (0, 55 g, 0, 013 Mol) in Tetrahydrofuran (THF, 15 ml) gegeben. Die Mischung wird zur Vervollständigung der Salzbildung 1,25 h am Rückfluss gekocht. Das Kühlbad wird ersetzt und eine Lösung von Äthylbromacetat (1, 5 ml, 0, 014 Mol) in THF (5 ml) wird innerhalb von 10 min hinzugetropft. Die Mischung wird 18 h am Rückfluss gekocht, gekühlt und mit Diäthyläther verdünnt.
Die ätherische Lösung wird dreimal mit Wasser, anschliessend mit einer Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na 2 SO 4). Nach Abziehen des Äthers wird der Rückstand in Acetonitril gelöst und das Mineralöl durch zweimaliges Waschen mit n-Pentan entfernt. Nach Abziehen des Acetonitrils werden 2, 55 g des gewünschten Esters als klares Öl erhalten, das zur Reduktion geeignet ist.
Der Zusatz von 0, 5 ml 70%iger Salpetersäure (d = 1, 42) zu einer Lösung des Esters (2, 55 g)
US-PS Nr. 3, 717, 655 und Godefroi et al, wie vorstehend
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in Diäthyläther (50 ml) mit einem Gehalt von 10 ml Äthanol ergab farblose Kristalle (2, 1 g) des Nitratsalzes ; Schmp. 82 bis 87 C. Die Umkristallisation aus Äthylacetat ergab die analytische Probe ; Schmp. 102 bis 104 .
Analyse für C15H16Cl2N2O3.HNO3:
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<tb> ber. <SEP> : <SEP> C, <SEP> 44, <SEP> 35 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4, <SEP> 22 <SEP> ; <SEP> Cl,, <SEP> 17, <SEP> 45 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 10, <SEP> 34% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C, <SEP> 44, <SEP> 38 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4, <SEP> 15 <SEP> ; <SEP> Cl, <SEP> 17, <SEP> 12 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 10, <SEP> 72%. <SEP>
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[2- <SEP> (2, <SEP> 4-Dichlorophenyl)-2- <SEP> (2-hydroxyäthoxy)-äthyl]-IH-imidazol-Nitratber. <SEP> : <SEP> C, <SEP> 42, <SEP> 87 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4, <SEP> 15 <SEP> ; <SEP> Cl, <SEP> 19, <SEP> 47 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 11, <SEP> 54% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C, <SEP> 43, <SEP> 02 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4, <SEP> 13 <SEP> ; <SEP> Cl, <SEP> 19, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 11, <SEP> 57%. <SEP>
<tb>
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Es wird eine weitere Stunde gerührt und das Äthanol abgezogen. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die wässerige Schicht wird mehrmals mit Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Schichten werden mit Wasser, anschliessend mit einer Salzlösung gewaschen. Abziehen des Äthers ergibt nach Trocknen mit Na2S04 9, 3 g der freien Base als viskoses Öl. Die Zugabe von Fumarsäure (3, 40 g) zu einer Lösung der freien Base (9, 3 g) in 1-Propanol (30 ml) ergibt nach Abziehen des 1-Propanols und zweimaliger Umkristallisation aus Acetonitril farblose Kristalle (8, 8 g) der Titelverbindung, Schmp. 124 bis 1250 (Schaumbildung).
Analyse für CigHuClOS. C HOt :
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<tb> ber. <SEP> : <SEP> C, <SEP> 47, <SEP> 12 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4, <SEP> 19 <SEP> ; <SEP> Cl, <SEP> 16, <SEP> 37 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 6, <SEP> 47 <SEP> ; <SEP> S, <SEP> 7, <SEP> 40% <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C, <SEP> 47, <SEP> 07 <SEP> ; <SEP> H, <SEP> 4, <SEP> 00 <SEP> ; <SEP> Cl, <SEP> 16, <SEP> 31 <SEP> ; <SEP> N, <SEP> 6, <SEP> 80 <SEP> ; <SEP> S, <SEP> 7, <SEP> 40%. <SEP>
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Verwendet man an Stelle von 2-Chloräthanol das 2-Bromäthanol, so erhält man nach Chromatographieren auf Kieselsäure mit Chloroform-Aceton (1 : 1) die freie Base als viskoses Öl.