DE2855064A1 - 2-aminomethyl-phenol-derivat und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents

2-aminomethyl-phenol-derivat und verfahren zu dessen herstellung

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DE2855064A1 DE19782855064 DE2855064A DE2855064A1 DE 2855064 A1 DE2855064 A1 DE 2855064A1 DE 19782855064 DE19782855064 DE 19782855064 DE 2855064 A DE2855064 A DE 2855064A DE 2855064 A1 DE2855064 A1 DE 2855064A1
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Description

ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD. ,_ Osaka / Japan
2-Aminomethyl-phenol-Derivat und Verfahren zu dessen Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 2-Aminometh-yl~Phenol-Derivate und ein Verfahren zur Herstellung derselben. Insbesondere betrefft die Erfindung 2-Aminomethyl-phenol-Verbindungen, die als Arzneimittel geeignet sind, insbesondere als ein entzündungshemmendes Mittel der Formel (I)
(D
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,1
■} 4
R und R ,
worin X ein Halogenatom darstellt, R , R", R~" und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; η die Zahl 2, 3, 4 oder 5 darstellt, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Die erfindungsgemässe Verbindung der Formel (I) kann selbstverständlich durch die nachfolgenden zwei Formeln in einfacherer Weise dargestellt werden:
OH
X ] OH ♦
*		 1
X
O ^R
Rl
R^ )
:cH2yn
(II)
(wobei sämtliche Symbole die oben genannten Bedeutungen haben).
Die üblichen nicht-steroiden,sauren, entzündungshemmenden Mittel weisen Nachteile auf, indem sie als Nebeneffekt die Entstehung einer Komplikation, insbesondere eines Magengeschwüres mit sich bringen. Als Ergebnis einer Studie konnte die Anmelderin feststellen, dass das erfindungsgemässe neue entzündungshemmende Mittel diesen Nachteil nicht aufweist. Die erfindungsgemässe Verbindung hat entzündungshemmende, analgetische, antipyretische, diuretische und Blutdruck senkende Wirkung. Sie kann zur Verhinderung und zur Heilung von Krankheiten verwendet werden, die durch Entzündung, ein Ödem oder durch einen Bluthochdruck etc. hervorgerufen werden.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein nicht-steroides, entzündungshemmendes Mittel zur Verfügung zu stellen, welches die Nebeneffekte^
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wie sie die üblichen entzündungshemmenden Mittel begleiten, im wesentlichen nicht aufweist.
Weiterhin ist es Aufgabe der Erfindung, eine Verbindung mit entzündungshemmender, analgetischer, antipyretischer, diuretischer und Blutdruck senkender Wirkung zur Verfügung zu stellen, welches zur Verhinderung und Heilung von Krankheiten infolge Entzündung, Wassersucht, Bluthochdruck etc. geeignet ist. Dabei ist es Aufgabe der Erfindung, eine Verbindung zur Verfügung zu stellen, die die oben genannten Wirkungen aufweist, jedoch frei an Nebenwirkungen, insbesondere Magengeschwüren, ist.
Weiterhin ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Synthese dieser Verbindung zur Verfügung zu stellen.
Die vorstehende Aufgabe wird durch die 2-Aminomethylphenol-Verbindung gemäss der Erfindung gelöst.
Die in der Formel (I) durch X dargestellten Halogenatome sind ._ Chlor, Brom, Fluor und Jod, wobei das Jodatom bevorzugt ist.
1 2 Beispiele für die C1-C.-Alkylgruppen, wie sie durch R , R , R
4
und R in der Formel (I) dargestellt werden, umfassen die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sec.Butyl-
12 3 4 und t-Butylgruppe. Die Reste R , R , R und R stellen bevorzugt jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe dar.
Beispiele für bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssal'ze der Verbindung der Formel (I) umfassen anorganische Säuresalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat, Nitrat etc., und organische Säuresalze, wie Acetat, Lactat, Tartrat, Citrat, Methansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Isothionat etc. .
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Gemäss der Erfindung wird ein 2-Aminomethyl-phenol-Derivat
2
der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom darstellt, und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Verbindung der Formel (IV):
(IV)
worin die Substituenten der Verbindung wie oben angegeben sind, durch Eliminierung der Gruppe R aus der Verbindung der Formel (V) hergestellt:
(V)
worin R eine Formylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Haloalkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine substituierte oder nicht substituierte Benzoylgruppe "mit mindestens einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt; und die anderen Symbole die oben genannten Bedeutungen haben. Beispiele für eine solche R -Gruppe umfassen eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Monochloracetylgruppe, eine Propionylgruppe, eine Trichloracetylgruppe, eine Benzoylgruppe etc..
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Die Eliminierung der R -Gruppe kann unter Verwendung einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure (1-1 ο Äquivalente), wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie eines niederen· Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, oder Essigsäure, vorzugsweise in Gegenwart von Äthanol bei einer Konzentration von 5 bis 2o % (Gewicht/Volumen) der Verbindung, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt werden.
Das erhaltene Produkt kann entweder durch Umkristallisierung oder durch Carbobenzoxidierung, der eine Reinigung mittels umkristallisierung oder Chromatografie folgt, gereinigt werden, worauf sicheine Eliminierung der Carbobenzoxigruppe anschliesst. Das Produkt wird in Form eines Säureadditionssalzes einer anorganischen Säure erhalten. Ein Säureadditionssalz einer anderen anorganischen Säure als der erhaltenen oder einer organischen Säure wird durch Zugabe einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure zu dem freien Amin erhalten.
Eine Verbindung der Formel (V) wird durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)
OH
(VI)
worin sämtliche Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben,
»r Das freie Amin wird in üblicher Weise durch Neutralisierung des Säureadditionssalzes erhalten.
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mit 1 bis 3 Äquivalenten einer Verbindung der Formel (VII)
HOCH9N (VII)
" X5
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,unter Verwendung einer starken anorgansichen Säure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, in Gegenwart eines riiederen.Älkanols, wie Äthanol, oder einer aliphatischen Säure, wie Essigsäure, bei einer Konzentration von 5 bis 2o % (Gewicht/Volumen) der Verbindung (VI) in der Regel bei Raumtemperatur erhalten.
Eine Verbindung der Formel (VI) wird durch Halogenierung einer Verbindung der Formel (VIII)
(VIII)
2yri
worin sämtliche Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhalten. Die Halogenierung wird entweder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Benzol, oder Essigsäure unter Verwendung eines Haiogenierungsmittels, wie Jodmonochiorid, Brom, Chlor oder Sulfurylchlorid, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur vis loo C durchgeführt oder durch Umsetzung der Verbindung der Formel (VIII) mit einer wässrigen Jodlösung oder einem Gemisch aus Kaliumjodid und Jod in Gegenwart eines
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aliphatischen Amins, wie einem primären oder sekundären Amin, ζ.·Β. Äthylendiamin, Morpholin etc. , unter Verwendung von Wasser, Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder eines wasserhaltigen Alkohols bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Eine Verbindung der Formel (V) kann ebenso aus einer Verbindung der Formel (IX) erhalten werden:
(IX)
worin sämtliche Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben und wobei die gleichen Bedingungen zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIII) zu einer Verbindung der Formel (VI) angewandt werden.
Eine Verbindung der Formel (IX) wird aus einer Verbindung der Formel (VIII) erhalten, indem die Bedingungen zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (VI) zu einer Verbindung der Formel (V) angewandt werden.
Ausserdem wird gemäss der Erfindung eine Verbindung der Formel
2
(I), worin R eine geradkettige oder verzweigte Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Verbindung der Formel (X)
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(X)
(CH0)
2 n
worin R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt,und die anderen Symbole die oben genannten Bedeutungen haben, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit 1 bis 5 Äquivalenten eines primären oder sekundären Amins der Formel (XI)
NH (XI)
worin R und R jeweils die vorstehend genannten Bedeutungen haben, und 1 bis 5 Äquivalenten Formalin oder einer wässrigen Formaldehydlösung in Gegenwart oder Abwesenheit eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 5o C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, erhalten. Beispiele für geeignete primäre oder sekundäre Amine sind Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, sek.-Buty.lamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Di-npropylamin, Di-n-butylamin, N-Äthyl-n-butylamin etc.. Besonders bevorzugte Amine stellen Dimethylamin und Diäthylamin dar. Das erhaltene Produkt kann gegebenenfalls nach einer bekannten Methode in die Form eines Säureadditionssalzes übergeführt werden.
Eine Verbindung der Formel (X) wird ebenso aus einer Verbindung
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der Formel (XII) hergestellt:
(XII)
worin sämtliche Symbole die oben genannten Bedeutungen haben, und wobei die Bedingungen zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIII) zu einer Verbindung der Formel (VI) angewandt werden.
Eine Verbindung der Formel (XII) wird aus einer Verbindung der Formel (VIII) unter Anwendung der Bedingungen zur Umwandlung einer Verbindung der Formel (VI) zu einer Verbindung der Formel (X) erhalten.
Zur Umwandlung aus einer Verbindung der Formel (VI) zu einer Verbindung der Formel (V), aus einer Verbindung der Formel (VIII) zu einer Verbindung der Formel (IX), aus einer Verbindung der Formel (VI) zu einer Verbindung der Formel (X) oder aus einer Verbindung der Formel (VIII) zu einer Verbindung der Formel (XII) oder aus einer Verbindung der Formel (VII) wird auf Organic Reactions, J_4, Seiten 52-269, John Wiley & Sons, Inc., USA, verwiesen.
Das Ausgangsmaterial der Formel (VIII) ist entweder bekannt oder es kann durch irgendeine der in den folgenden Publikationen beschriebenen Methoden hergestellt werden:
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2B5S064
1) Chemistry Letters, Nr. Λ, 59-62, 1974
2) Chemische Berichte, 93, 1774-1781, 196ο
3)· Travaux de la Societe de Pharmacie de Montpellier., 247 Nr. 1, 8-9-94,■ 1974.
Gemäss der Erfindung kann auch eine Verbindung der Formel <I) aus einer Verbindung der Formel (XIII) hergestellt werden, wobei die Umsetzung folgenden Verlauf nimmti
• (XIII)
(XIV)
NH
.GON'
(XVII)
Jn
(D
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280506*
worin R eine Niedrigalkylgruppe und R , R , R , R und η die vorstehend genannten Bedeutungen haben.
Genauer gesagt, eine Verbindung der Formel (XIII) wird unter üblichen Veresterungsbedingungen verestert, z.B. indem eine Lösung der Verbindung in einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder n-Propanol, vorzugsweise Methanol oder Äthanol, 1 bis 1o h lang bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffgas, Schwefelsäure oder Toluolsulfonsäure, gehalten wird, oder alternativ indem die in Benzol gelöste Verbindung in Gegenwart des vorstehend genannten Alkanols und der vorstehend genannten Säure unter Rückfluss gehalten wird, während das frei werdende Wasser eliminiert wird. Die erhaltene Verbindung der Formel (XIV) wird zu einer Verbindung der Formel (XVI) umgewandelt, indem diese entweder mit einem Amin der Formel (XV) in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylather, umgesetzt wird,oder unter sauberen Bedingungen bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels,oder indem das gleiche Reaktionssystem in einem Autoklaven bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 15o C gehalten wird. Beispiele von Aminen der Formel (XV) umfassen Ammoniak und primäre oder sekundäre Amine, wie Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Din-butylamin und N-Methyläthylamin. Die erhaltene Verbindung der Formel (XVI) wird zu einer Verbindung der Formel (XVII) umgewandelt, indem diese in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan in Gegenwart von 2 bis 1o Mol eines Reduktionsmittels, wie Lithiumciluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Diboran, Natriumaluminiumdimethoxyäthoxyhydrid, 1 bis 2o h bei einer Temperatur im Bereich von
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ORIGINAL INSPECTED
Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels gehalten wird. Eine Verbindung der Formel (I> wird dann durch Halogenierung der Verbindung der Formel (XVIl :) erhalten, wobei die gleichen Bedingungen wie für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (IX) zu einer Verbindung der Formel (V) angewandt werden.
Wenn in einer Verbindung der Formel (XVII ) sowohl R als auch R ein Wasserstoffatom darstellen, oder R eine geradkettige oder verzweigte Älkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
2
R ein Wasserstoffatom bilden, kann die Aminogruppe vor der Halogenierung geschützt werden, worauf sich dann eine Abspaltung der Schutzgruppe, wie im nachfolgenden Schema dargestellt, anschliesst:
CH2NH-R
OH
Schutz dor Aminogruppe
Halogenierung >
(XIX)
Eliminierung der
Aminos citu t ζ gruppe
(IV)
(XX)
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13 4
worin P einti Aminoschutzgruppe und R , R , R und η die vorstehend genannten Bedeutungen haben.
Die Arainogruppe der Verbindung der Formel (VIII) kann durch eine übliche Aminoschutzgruppe, wie eine Carbobenzyloxygruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, eine o-Nitro-phenylsulfonylgruppe, eine Formylgruppe, eine Acety!gruppe, eine Monochloracetylgruppe oder eine Triflüoracetylgruppe,.geschützt werden. Eine bevorzugte Aminoschutzgruppe stellt die Carbobenzyloxygruppe dar. Diese Aminoschutzgruppen können nach einer der üblichen Methoden an die Verbindung der Formel (XVIII) gebracht werden. Die erhaltene Verbindung der Formel (XIX) wird zu einer Verbindung der Formel (XX) unter den gleichen Halogenierungsbedingungen, wie sie oben beschrieben werden, umgesetzt, worauf von der letzteren Verbindung die Aminoschutzgruppe abgespalten wird, und eine Verbindung der Formel (IV) entsteht. Die Aminoschutzgruppe kann in geeigneter Weise nach einer üblichen Methode abgespalten werden: Die Carbobenzyloxygruppe kann mit einer 3o %-igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure bei O C bis Raumtemperatur behandelt v/erden, wohingegen die tert.-Butoxycarbonylgruppe mit einer Lösung von Trifluoressigsäure oder Salzsäure in Essigsäure bei Raumtemperatur behandelt wird.
Die Ausgangsverbindung der Formel (XIII) wird in J. Org. Chem.,14 S. 366-374 (1949) beschrieben.
2-Aminomethylphenol-Derivate und deren nicht-toxische pharmazeutisch annehmbare Salze haben eine entzündungshemmende, anaigetische, antipyretische, diuretische und blutdrucksenkende Wirkung und eignen sich daher in vorteilhafter Weise als entzündungshemmendes Mittel, als Analgetikum, Antipyretikum, Diruretikum
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oder harntreibendes Mittel sowie als blutdrucksenkendes Mittel. Die nachfolgend beschriebenen Laborexperimente zeigen die Wirkungen dieser Verbindung.
<1) Männlichen Wister-Ratten wurde oral 1-Jod-3-aminomethyl-5, 6,7,8-tetrahydro-2-napththol-hydrobromid, 1-Aminomethyl-3-jod-5, 6,7 , 8-tetrahydro-2-naphthol-hydrobroinid/ 4-Jod-6-aminomethyl-5-indanol-hydrochlorid'oder 1-Jod-S-aminomethyl-B,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol—hydrochlorid verabreicht, wobei den Ratten in ihren Pfoten ein durch Carrageentang induziertes Ödem inhibiert wurde.
1 h nach der oralen Verabreichung dieser Verbindungen wurde den Ratten subkutan o,1 ml einer 1 %-igen Carrageen-Suspension an der Haitaroberfläche ihres rechten Hinterfusses injiziert. Die Schwellung wurde zur dritten Stunde der Carrageeninjektion gemessen. Die entzündungshemmende Wirkung der genannten Verbindungen wurde als prozentuale Inhibierung der Schwellung bestimmt, wobei die Schwellung bei der Kontrollgruppe mit 1oo % gewertet wurde. Die Ergebnisse des Versuches sind in Tabelle 1 aufgeführt.
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Tabelle 1
Entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen gemäss der Erfindung auf ein durch Carrageen in Rattenpfoten induziertes ödem
Verbindung
% Inhibierung des Fussödems
1o mg/kg 3o rag/kg
1-Jod-B-aminomethyl-S,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrobromid 68,8 69,6
1-Aminomethyl-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrobromid 55,6 68,8
^Jod-e-aminomethyl-S-indanol-
hydrochlorid 41,1 55,8
1-Jod-3-aminomethyl-5,5-dimethyl-
5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-
hydrochlorid 44,1 66,3
Wie aus den Ergebnissen, die in Tabelle 2 aufgeführt sind, klar hervorgeht, inhibiert die erfindungsgemässe Erfindung ein durch Carrageen induziertes Ödem bei niederen Dosen sehr gut.
(2) Nach der oralen Verabreichung einer Dosis von 3 mg/kg (Körpergewicht) von jeweils 1-Jod-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrobromid, 1-Aininomethyl-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrobromid, 4-Jod-6-aminomethyl-5-indanol-hydrochlorid, 1-Jod-3-(N,N-dimethylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrochlorid und 1-Methyl-4-jod-6-aminomethyl-5-indanolhydrochlorid an männliche Wister-Ratten gaben diese erhöhte Mengen an Urin ab.
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Etwa 16h vor der oralen Verabreichung von 3 mg/kg der genannten Verbindungen wurde den Ratten die Nahrung entzogen, wobei diesen nur Wasser zur Verfügung stand. Das im Laufe von 5 h nach der Verabreichung abgegebene Harnvolumen wurde mit dem der Kontrollgruppe verglichen, wobei das Harnvolumen der letzteren als 1oo % gewertet wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
Tabelle 2
Diuretische Wirkungen der Verbindungen gemäss der Erfindung auf Ratten
% Zunahme des Harn-Verbindung Volumens
1-Jod-S-aminomethyl-S,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrobromid 226
1-Aminomethyl-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrobromid 142
4—Jod-6-aminomethy 1- 5- indanol-hydro-·
Chlorid · 138
1-Jod-3-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)-5,6,7, e-tetrahydro-a-naphthol-hydrochlorid 232
1-Methyl-4-jod-6-aminomethy 1-5-indanol-· hydrochlorid 2o8
Im folgenden werden Beispiele von 2-Aminomethylphenol-Derivaten der Formel (I) gemäss der Erfindung aufgeführt, die jedoch keine Beschränkung des Umfanges der vorliegenden Erfindung darstellen sollen:
3-Jod-5-aminomethyl-benzocyclobuten-4-ol; 3-Aminomethyl-5-jod-benzocyclobuten-4-ol; 3-Jod-5-(N-methylaminomethyl)benzocyclobuten-4-ol; 3-Jod-5- (NjN-äimethylaminomethyDbenzocyclobuten-4rol; 3-(N-MethylaminomethylJ-S-jod-benzocyclo-buten-i-ol;
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3-(N/N-Dimethylaminomethyl)-5-jod-benzocyclobuten-4-ol; 4-Jod-6-aminomethyl-5-indanol; 4-Aminometbyl-6-jod-5-indanol; 4-Jod-6-(N-methylaminomethyl)-5-indanol; 4-Jod-6-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)-5-indanol; 4-(N-Methylaminomethyl)-6-jod-indanol; 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-6-jod-5-indanol; 1-Methyl-4-jod-6-aminomethyl-5-indanol; 1-Methyl-4-aminomethyl-6-jod-5-indanol; "l-Methyl-4-jod-6-(N-Methylaminomethyl)-5-indanol; 1-Methyl-4-jod-6-(N,N-dimethy1-aminomethyl)-5-indanol; 1-Methyl-4-(N-methylaminomethyl)-6-jod-5-indanol; 1-Methyl-4-(N,N-dimethylaminomethyl)-6-jod-5-indanol; 1-Jod-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-Aminomethyl-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-Jod-3-(N-methylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-Jod-3-(N,N-dimethy1-aminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-(N-Methylaminomethyl ) -3- jod-5, 6, 7 ,S-tetrahydro-2-naphthol, 1-(N,N-dimethy1-aminomethyl)-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-Jod-3-aminomethyl-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-Aminomethyl-3-jod-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1 -Jod-3-(N-methylaminomethyl)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-Jod-3-(N,N-dimethylaminomethyl)-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1- (N-Methylaminomethyl)-3-jod-5-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-S-jod-S-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-Jod-3-aminomethyl-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-Aminomethyl-3-jod-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-Jod-3-(N-methylaminomethyl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-Jod-3-(N,N-dimethylaminomethyl ) -8-methy 1-5 , 6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-(N-Methylaminomethyl) -3-jod-8-methy1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-3-jod-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-Jod-S-aminomethyl-S,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-Aminomcthy1-3-jod-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-Jod-3-(N-methylaminomethyl)-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-Jod-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtho.l; 1- (N-Me thy laminomethyl) -3-jod-5, 5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol; 1-(N,N-Dimethylaminomethyl)-3-jod-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol;
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i-Jod-S-aminomethyl-ö,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-ol; 1-Aminomethyl-3-jod-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-ol; 1-Jbd-3-(N-methylaminomethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-ol; 1-Jod-3-(N,N-dimethylaminomethy1)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-ol; 1-(N-Methylaminomethy1)-3-jod-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-ol; 1-(Ν,Ν-Dimethylaminomethyl)-3-jod-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-ol; l-Jod-3-aminomethyl-5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-ol; 1-Aminomethyl-3-jod-5,5-dimethyl-6,7,8,g-tetrahydro-SH-benzocycloh'epten-2-ol; 1 -Jod-3- (N-methylaminomethyl) -5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-ol; 1 Jod-3-(Ν,Ν-dimethylaminomethyl)-5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-ol; 1-(N-Methylaminomethy1)-3-jod-5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-ol; und 1-(N,N-dimethylaminomethy1)-3-jod-5,5-dimethyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-ol.
Sowohl die orale als auch die parenterale Verabreichung erweist sich wirksam bei der Heilung und Verhinderung von Krankheiten infolge Entzündung, Ödem und Bluthochdruck. Eine Dosis von 5 bis 2oo mg kann gewünschtenfalls einmal am Tag oder häufiger verabreicht werden. Jedodisollten die exakten Dosen in Abhängigkeit vom Alter, dem Gewicht und der Kondition eines Patienten sowie in Abhängigkeit von der Art und Weise und der Häufigkeit der Verabreichung bestimmt werden.
Feste Präparationen zur oralen Verabreichung umfassen eine Tablette, Pille, Pulver und Granalien, wobei einer oder mehrere der wirksamen Bestandteile mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie zur Hälfte abgebaute Stärke, Kartoffelstärke, Algininsäure, Mannit oder Lactose vermischt werden. Die Präparation kann auch ein anderes Zusatzmittel als das Verdünnungsmittel enthalten, z.B. ein üblicherweise verwendetes Schmiermittel, wie Magnesiumstearat. Flüssige Präparationen zur Oralen Verabreichung umfassen eine pharmazeutisch annehmbare Emulsion, Lösung, Suspension, Sirup
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oder Elexir, welche ein üblicherweise verwendetes Verdünnungsmittel enthalten, z.B. Wasser oder flüssiges Paraffin. Die Präparation enthält ausser dem inerten Verdünnungsmittel Additive, wie Netzmittel, Suspensionshilfen, Süssungsmittel, Geschmacksstoffe, Aromatisiermittel oder antiseptische Mittel. Präparationen zur oralen Verabreichung umfassen auch Kapseln, die aus Gelatine und anderen verdaubaren Substanzen hergestellt sind, und welche einen oder mehrere der wirksamen Bestandteile und gewünschtenfalls ein Verdünnungsmittel oder ein Bindemittel enthalten.
Präparationen für die parenterale Verabreichung umfassen eine sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösung, Suspension oder Emulsion. Bei der Herstellung der nicht-wässrigen Lösungen oder Suspensionen können Propylenglycol, Polyäthylenglycol und Pflanzenöle, wie Olivenöl, und ein injizierbarer Ester einer organischen Säure, wie Äthyloleat7 verwendet werden. Diese Präparationen können Additive, wie ein Antiseptikum, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, welche sterilisiert werden können, z.B. mittels Filtration durch ein bakterienauffangendes Mittel, durch Compoundierung eines Bakterizide oder durch Bestrahlung mit ultraviolettem (radioaktiven) Strahlen, enthalten. Alternativ kann zuerst eine sterile, feste Präparation hergestellt werden, die dann unmittelbar vor Verwendung in einem sterilen, injizierbaren Lösungsmittel aufgelöst wird.
Die Erfindung wird im folgenden durch die Beispiele näher beschrieben. Diese Beispiele wiederum dienen zur Erläuterung der Erfindung und sollen keine Beschränkung des Erfindungsumfanges darstellen. In den Beispielen bedeuten die Abkürzungen "TLC", "IR", "NMR" und "MS" "Dünnschichtchromatografie", "Infrarot-Absorptionsspektrum", "kernmagnetisches Resonanzspektrum" und "Massenspektrum". Die Anteile an Lösungsmitteln, aus denen der für die Dünnschichtchromatografie verwendete Entwickler hergestellt wird, beziehen sich auf das Volumen.
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Beispiel
1-Jod-5,6,7y8-tetrahydro-2-naphthol und 3-Jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol
Eine 4,45 g 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthol enthaltende Lösung wurde in 25 ml Eisessig gelöst, mit 5,85 g Jodmonochlorid vermischt und unter Rückfluss 2 h auf 1oo°C erwärmt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 1oo ml Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit einer wässrigen Lösung von Natriumthiosulfat (hypo), Wasser und einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gemisch (1:2) aus Methylenchlorid und Cyclohexan verwendet wurde. Es wurden weisse Kristalle erhalten, die jeweils 2,11 g 1-Jod-5,6,7, 8-tetrahydro-2-naphthol und 2,84 g 3-Jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol mit den nachfolgend beschriebenen physikalischen Eigenschaften erhalten. ·
1-Jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol
Schmelzpunkt 89-9o°C
Dünnschichtchromatografie (Entwicklung mit Methylenchlorid):
Rf = o,6o
Infrarot-AbsorptionsspektrumiKBr-Tablectenmethode)' : ο = 33oo, 292o, 285o, 16oo, 1565, 148o, 144o, 141o, 135o, 128o, 126o, 117o, 112o, 1o7o, 1ooo, 945, 93o, 895, 87o, 83o, 8oo, 77o, 73o, 58o, 54o cm"
kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDClo-Lösung): S =6,9o (1H, d, J=8,o Hz), 6,71 (iH,d,J=8,o Hz), 5,3o (1H, s), 3,o-2,2 (4H, m) , 2,2-1 ,4 (4H, m)
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3-Jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol
Schmelzpunkt: 7o°C
TLC (Entwicklung mit Methylenchlor id): Rf = ο, 55
IR (KBr-Tablettenmethode) : \) = 322o, 292o, 285o, 177o, 174o,
1595, Ί-5ΟΟ, 145o, 141o, 137o, 135o, 133o, 131o, 1275, 1235, 1185,
1145, 1ooo,945, 935, 91o, 85o, 815, 745, 73o, 63o, 6o5, 55o cm"1.
NMR (CDC13-Lösung: ri = 7,23 (1H, s) , 6,6o (1H, s) , 5,oo (1H,S),
3,o-2,4 (4H, m), 2,o-1,5 (4H, m).
Beispiel 2
1-Jod-3-(N-chloracetylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol
1,26 g 1-Jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol, wie in Beispiel 1 hergestellt, wurden in 1o ml eines Gemisches (1o:1) aus Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure gelöst, und mit o,86 g N-Hydroxymethylchloracetamid bei 2o C unter Rühren vermischt, wobei das Rühren 1o Min. bei der gleichen Temperatur fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 5o ml Eiswasser ge- , gössen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wa&aer und gesättigter wässriger NaCl-Lösung gewaschen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt, wobei Methylenchlorid als Eluierungs-
eines mittel verwendet wurde. Es wurden 1,12 g weissenKristalls der Titelverbindung erhalten, d.er die folgenden physikalischen Eigenschaften aufweisen.
Schmelzpunkt: 133-143°C
TLC (Entwickler.-Methylenchlorid) Rf = o,3o IR_ (KBr--Tablettenmethode) : <] = 332o, 292o, 285o, 162o, 155o, 145o, 143o, 141o, 137o, 134o, 129o, 126o, 124o, 118o, 116o, 11oo, 1o2o, 91o, 83o, 78o, 75o, 62o, 595 cm" .
NMR (CDC13-Lösung:£ = 7,53 (1H, s), 7,5-6,9 (1H, m), 6,73(1H,s), 4,37 (2H,d,J=6,o Hz), 4,oo (2H, s), 3,o-2,4 (4h, m), 2,1-1,4 (4H,m)
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Beispiel 3
1-Jod^-aminomethyl-S/6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrochlorid
Eine Lösung aus 1,08 g N-Chloracetylamino-Verbindung (hergestellt in Beispiel 2) in 1 ο ml Äthanol wurde mit 2 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und unter Rückfluss 5 h lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus einem Lösungsmittel, welches ein Gemisch aus Methanol und Diäthyläther darstellt, umkristallisiert, wobei 680 mg eines weissen Kristalles der Titelverbindung mit den nachfolgend beschriebenen physikalischen Eigenschaften erhalten wurde.
Schmelzpunkt! Zersetzung bei einer Temperatur über 2oo°C. TLC (Entwickler: n-Butanol/Eisessig/Wasser 25:2:3): Rf = o,9o. IR_ (KBr-Tablettenmethode) : \) = 3ooo, 293o, 158o, 146o, 143o, 138o, 132o, 126o, 123o, 114o, 112o, 92o, 86o, 82o, 78o, 74o cm" . 'NMR (Dimethylsulfoxid-dg-Lösung) : £=9,6 (1H, breit s) , 8,15 (3H7 breit s), 7,1-6,4 (1H, m) , 4,2-3,6 (2H, m) , 2,8-2,3 (4H, m), 2,o-1,4 (4H,m).
Beispiel 4
1 -Jod-3- (N-carbobenzoxyaminomethyl) -5, 6,7, 8-tetrahydro--2-naphthol·
Eine Lösung aus 61 ο mg Aminhydrochlorid (hergestellt in Beispiel 3) in 4 ml warmem Wasser wurde mit 4,ο ml einer 1N wässrigen Natriumhydroxid lösung gemischt und weiterhin mit 4oo mg Carbobenzoxychlorid unter Rühren bei Zimmertemperatur vermischt, und das Gemisch 1o Min. bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigte
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wässriger NaCl-Lösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Silicagel gereinigt, wobei Methylenchlorid als Eluierungsmittel diente. Es wurden 473 mg eines weissen Kristalles der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten.
TLC (Entwickler: Methylenchlorid): Rf = o,4o IR_(KBr-Tablettenmethode): 0 = 33oo, 3o5o, 292o, 176o, 167o, 161o, 1545/ 1455, 138c, 136o, 129o, 125o, 118o, 114o, 1o9o, 1o3o, 99o, 92o, 88o, 825, 78o, 7357 695, 58o cm"1. NMR_ (CDC13-Lösung) : ί = 7, 2o (6H, s) , 6,73 (1H, s) , 5,4o (1H1. breit s), 5,oo (2H, s), 4,23 (2H, d, j=6,o Hz), 2,9-2,4 (4H,m), 2,o-1,4 (4H,m).
Beispiel
-S,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrobromid
Ein Gemisch aus 47o mg der N-Carbobenzoxiaminomethyl-Verbindung (hergestellt in Beispiel 4) und 1,o g einer 3o %-igen Lösung aus Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen, wobei gelegentlich gerührt wurde, bis sich kein Gas mehr entwickelte. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 3o ml Diäthyläther zugegeben, der ausfallende feste Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen und daraufhin getrocknet. Der erhaltene feste Stoff wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther umkristallisiert, wobei 226 mg eines weissen Kristalles der Titelverbindung erhalten wurden, die die folgenden physikalischen Eigenschaften aufwies.
Schmelzpunkt: 2o4 - 2o6°C.
TLC (Entwickler: n-Butanol/Eisessig/Wasser 5:2:3): Rf = o,7o
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IR (KBr-Tablettenmethode):ν?= 34οο, 315Ο-3ΟΟΟ, 293ο, 16οο-156ο, 147ο, 141ο, 138ο, 132ο, 124ο-121ο, 118ο-116ο, 112ο,78ο cnf1-NMR (Dimethylsulfoxid-dg-Lösung):O = 1ο,ο-8,5 (1Η, breit s), 8,5-7,5 (1Η, breit s) , 7,5-6,5 (1H, m), 4,o3 (2H, breit s), 2,9-2,3 (4H, m), 2,o-1,4 (4H, m).
MS: m/e = 3o3, 286, 177, 16o, 159, 132, 131, 117, 115, To4, 91, 82, 8o, 77.
Beispiel 6
1-(N-Chloracetylaminomethyl)-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol
Das in Beispiel 1 hergestellte 3-Jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol wurde gemäss dem Verfahren in Beispiel 2 behandelt, wobei ein weisser Kristall der Titelverbindung erhalten wurde (Ausbeute 45 %), wobei die Verbindung die folgenden physikalischen Eigenschaften aufwies.
Schmelzpunkt; 119-125°C.
TLC (Entwickler: .Methylenchlorid): Rf = o,3o IR (KBr-Tablettenmethode):\>= 337o, 293o, 286o, 163o, 155o, 1455, 1415, 134o, 126o, 1235, 119o, 116o, 78o, 76o und 590cm"1. NMR (CDC13-Lösung): ό= 7,93 (1H, s), 7,5-6,9 (1H, breit s), 7,35 (1H, s), 4,47 (2H, d, J-6,o Hz), 4,oo (2H,s), 3,o-2,5 (4H, m), 2,2-1,4 (4H,m).
Beispiel 7
1-Aminomethyl-3-jod-5y 6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrochlorid
Die N-Chloracetylaminomethyl-Verbindung (hergestellt in Beispiel 6) wurde gemäss dem Verfahren in Beispiel 3 behandelt, wobei mit 69 % Ausbeute ein weisser Kristall der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurde:
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2§55064
Schmelzpunkt: Zersetzung bei einer Temperatur über 180 C.
TLC (Entwickler: n-Butanol/Eisessig/Wasser 5:2:3): Rf = o,9o IR (KBr-Tablettenmethode):0 = 335o, 294o, I600, 157o, 146o, 143o, 138o, 132o, 1295, 128o, 126o, 124o, 122o, 1185, 112o, II00, 95o, 87o, 855, 76o, 74o cm .
(Dimethylsulfoxid-df--Lösung) : ό = 9,1o (1H, breit s) , 8,2o
(3H, breit s) , 7,4o (1H, s), 4,00 (2H, breit s), 2,o-2,4 (4H, m), 2,o - 1,5 (4H, m)
Beispiel 8
1-(N-Carbobenzoxi-aminomethyl)-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol
Das in Beispiel 7 hergestellte Aminhydrochlorid wurde gemäss dem Verfahren in Beispiel 4 behandelt, wobei mit 59 % Ausbeute ein weisser Kristall der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurde.
TLC (Entwickler: Methylenchlorid): Rf= o,5o IR (KBr-Tablettenmethode) : \) = 33oo, 3o5o, 292o, 176o, 167o, 158o, 154o, 146o, 1415, 138o, 136o, 134o, 128o, 124o, 1195, 1165, 1135, 1o9o, 1o7o, 1o3o, 975, 96o, 915, 87o, 83o, 78o,. 76o, 7oo, 62o, 59o, 58o, 54o, 46o cm
NMR (CDC13-Lösung): £ = 7,93 (1H, breit s), 7,3o (1H, s), 7,2o (5H, s), 5,45 (1H, breit s), 5,00 (2H, s), 4,3o (2H, d, J=6,o Hz), 2,8-2,4 (4H, m), 2,o-1,5 (4H, m).
Beispiel 9
1-Aminomethyl-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrobromid
Die N.-Carbobenzoxiaminomethyl~Verbindung (hergestellt in Beispiel 8) wurde gemäss dem Verfahren in Beispiel 5 behandelt, wobei mit 7o % Ausbeute ein weisser Kristall der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurde.
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Schmelzpunkt: 215 - 217°C
TLC (Entwickler: n-ButanolZEisessigZWasser 5:2:3): Rf = o,7o IR (KBr-Tablettenmethode): 0 = 336o, 3o5o, 294o, 16oo, 156o, 1465, 1455, 1435, 14o5, 1375, 132o, 13oo, 128o, 126o, 1245, 119o, 111o, 11oo, 95o, 895, 87o, 855, 76o, 735, 57o cm"1. NMR (Dimethylsulfoxid-dg-LösungO <f = 7,51 (1H, s) , 4,o4 (2H7 breit s), 2,9-2,4 (4H, m) , 2,o-1,4 (4H7 m). MS: m/e = 3o3, 286, 159, 13o,115, 1o3, 91, 82, 8o,77.
Beispiel Io 4-Jod-5-indanol
Das in Beispiel 1 gegebene Verfahren wurde mit 5-Indanol durchgeführt, wobei mit 46 % ,Ausbeute eine farblose, transparentey ölige Substanz der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurde.
TLC (Entwickler: MethylenchloridZCyclohexan 1:1): Rf = o,4o JER (Filmmethode) : \) = 347o, 295o, 285o, 175o, 16oo, 157o, 148o, 146o, 144o, 1375, 1335, 128o7 124o, 123o, 119o, 11oo, 1o2o, 96o, 9^o, 87o, 815 cm" .
NMR (CDC13-Lösung) : $= 7,5-6,6 (3H, m) , 5,26 (1H, s) , 3,3-1,8 (6H, mK
Beispiel 11
4-Jod-6-(N-chloracetylaminomethyl)-5-indanol
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde unter Einsatz der Jod-Verbindung von Beispiel 1o wiederholt, wobei mit 6 6 ο Ausbeute ein weisser Kristall der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurde.
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TLC (Entwickler: Methylenchlorid/Cyclohexan 1:1): Rf = o,1o IR'(KBr-Tablettenmethode): 0= 33oo, 31oo, 292o, 163o, 156o, 145o, 143o, 141o, 137o, 129o, 125o, 123o, 119o, 115o, 1o7o, 1o1o, 93o, 86o, 795, 72o, 63o, 58o, 54o, 44o cm .
NMR (CDClo-Lösung):S = 7,98 (1H, breit s), 7,6o-7,3o (1H, breit s), 6,95 (1H,s), 4,44 (2H, d, J=6,5 Hz), 4,o5 (2H, s), 3,15-2,7o (4H , m), 2,3o-1,85 (2H, m).
Beispiel 12 4-Jod-6■-aminomethyl-5-indanol-hydrochlorid
Die N-Chloracetylaminomethyl-Verbindung (hergestellt in Beispiel 11) wurde gemäss dem Verfahren in Beispiel 3 umgesetzt, wobei mit 65 % Ausbeute ein weisser Kristall der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurde.
Schmelzpunkt: Zersetzung bei 212-217°C TLC (Entwickler:n-Butanol/Eisessig/Wasser 5:2:3): Rf = o,73 IR (KBr-Tablettenmethode: 0 = 32oo, 295 16o5, 157o, 148o, 145o, 143o, 1375, 128o, 114o, 88o cm"1
NMR (Dimethyls ulf oxid-dg-Lösung) : ^ = 7,1 (1H, s) , 3,9 (211, s), 3,2-2,5 (4H, m), 2,3 - 1,7 (2H, m)
Beispiel 13
6-(N-Chloracetylaminomethyl)-5-indanol
Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei 5-Indanol anstelle der in Beispiel 1 hergestellten 1-Jod-Verbindung verwendet wurde. Mit einer Ausbeute von 32 % wurde ein weisser Kristall der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten.
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TLC (Entwickler: Methylenchlorid): Rf = o,2o NMR (CDCl3+Dimethylsulfoxid-d6-Lösung) : «J= 9,2 (1H, breit s) , 8,3 (1H, breit s) , 7,2o (1H, s), 6,9o (1H, s), 4,45 (2H, d, J=6,oHz), 4,15 (2H, s), 3,2-2,5 (4H, m) , 2,5-1,7 (2H, m) .
Beispiel 14
4-Jod-6-(N-chloracetylaminomethyl)-5-indanol
Die N-Chloracetylaminomethyl-Verbindung (hergestellt in Beispiel 13) wurde mit Hilfe des Verfahrens von Beispiel 1 jodiert, wobei mit 31 % Ausbeute die Titelverbindung erhalten wurde, die die gleichen physikalischen Eigenschaften wie die der in Beispiel 11 hergestellten Verbindung aufwies.
Beispiel 15
1-Jod-3-(H-acetyl-N-methyl)aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol
Das in Beispiel T hergestellte 1-Jod—5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol wurde entsprechend dem Verfahren in Beispiel 2 behandelt mit der Ausnahme, dass N-Hydroxymethylchloracetamid durch N-Methyl-N-hydroxymethylacetamid ersetzt wurde. Mit 5o % Ausbeute wurde ein weisser Kristall der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten.
Schmelzpunkt? 184-185°C
TLC (Entwickler: Methylenchlorid): Rf = o,13 IR (KBr-Tablettenmethode):^ = 16o5 cm"1 NMR (CDC13-Lösung):S = 6r7o (1H7 s), 4,35 (2H, s), 3,oo (3H, s), 2,9o-2,35 (4H, m), 2,o5 (3H, s), 2,oo-1,45 (4H, m).
Beispiel 16
1-Jod-3-(N-methylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid
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- 4ο -
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde unter Verwendung der (N~Acetyl-N-methyl)aminomethyl-Verbindung (hergestellt in Beispiel 15), wiederholt, wobei mit 85 % Ausbeute ein weisser Kristall der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurde.
TLC (Entwickler: Äthylacetat/Essigsäure/Wasser 3:1:1): Rf = o,58 IR (KBr-Tablettenmethode): 0= 294o, 27oo-225o, 161o, 1465, 1315 cm"1 NMR (CDCI3-Lösung): 6 = 9,35-8,oo (1H, breit s), 7,oo (1H, breit s), 7,1-6,15 (1H, m), 4,5-3,6 (2H, m), 3,3-2,ο (7H, m), 2,o-1,3 (4H,m),
Beispiel 17 1-Jod-3-(N,N-dimethylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol
Zu einem Gemisch, bestehend aus einer Lösung aus 513,1 mg 1-Jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol (hergestellt in Beispiel 1) in 1 ml Methanol und o,21o4 ml einer 4o %-igen wässrigen Diemthylamin-Lösung wurden" o,1515 ml 37 %-iges Formalin bei 0 bis 5 C zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt, wobei ein Eluierungsmittel aus einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan (1:4) verwendet wurde. Es wurden dabei 23o mg eines fahlbraunen öligen Produktes der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten. TLC (Entwickler:Äthylacetat und Cyclohexan 1:1): Rf = o,4o IR (Film-Methode) : \? = 2936, 289o, 287o, 284o, 2798, 1615, 1439, · 13oo, 1259, 1885 (1o85?), 1o18, 78o, 738 cm"1. NMR (CDC13-Lösung):^ = 8,5o (1H, breit s), 6,57 (1H, s), 3,53 (2H, s), 2,67 (4H,m), 2,3o (6H, s), 1,72 (4H, m) MS: m/e = 331, 286, 159.
Beispiel 18
1-Jod-3-(N,N-dimethylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid
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Eine Lösung aus 2 3o mg der N,N-Dimethylaminomethyl-Verbindung (wie in Beispiel 17 hergestellt) in 2o ml Methanol wurde mit o,2 ml konzentrierter Salzsäure unter Rühren vermischt. Das Lösungsgemisch wurde über Aktivkohle filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther umkristallisiert/ wobei 156 mg eines weissen Kristalles der Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden. Schmelzpunkt:3o-33 C
TLC (Entwickler: Äthylacetat und Cyclohexan 1:1 ): Rf = ο ,5 ο IR (KBr-Tablettenmethode): J = 33oo, 294o, 2855, 283o, 27oo, 163o, 146o, 1415, 131o, 128o, II60, 1o95, 78o cm"1.
NMR (CDCl,+D90-Lösung) : ^' = 77o9 (1H, breit s) , 4,16 (2H, s) , 2,76 (6Ή, S)7 2,7o (4H, m) , 1,76 (4H, m) ."
Beispiel 19
1-Methyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-5-i ndanol
Eine Lösung aus 85o mg 1-Methyl-5-indanol in 5 ml einer aus Essigsäure und Schwefelsäure (1o:1 gemäss dem Volumen)-Lösung hergestellten Lösung wurde mit 85o mg N-Hydroximethylchioracetamid bei Raumtemperatur unter 2-stündigem Rühren vermischt. Nach der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch in 2o ml Wasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatografie über I00 g Kieselgel gereinigt, wobei ein Eluierungsmittel aus einem Gemisch (2o:1 gemäss dem Volumen) aus Methylenchlorid und Äthylacetat verwendet wurde. Es wurden 59o mg der Titelverbindung erhalten.
TLC (Entwickler: Methylenchlorid und Äthylacetat in einem Volumenverhältnis von 1o:1): Rf = o,32"
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IR (KBr-Tablettenmethode): 0 = 33oo, 295o, 286o, 171o, 165o, 154o, 1495, 145o, 143o, 141o, 137o, 135o, 13oo, 127o, 117o, 115o, 1o9o, 1o45, 1o2o, 925 cm"1.
NMR (CDCl3): J = 7,35 (2H, breit, NH, OH), 6,82 (1H, s) , 6,67 (1H, s), 4,35 (2H, d, J=6 Hz), 4,oo (2H, s), 3,3o-2,6o (3H, m), 2,6o-2,oo (1H, m), 2,oo-1,2o (1H, m), 1,2o (3H, d, J=7 Hz).
Beispiel 2o
1-Methyl-4-jod-6-(N-chloracetylaminomethyl)-5-indanol
Eine Lösung aus 57o mg 1-Methyl-6-(N-chloracetylaminomethyl)-5-indanol, wie sie in Beispiel 19 erhalten wurde, in 3 ml Essigsäure wurde mit 57o mg Monochlorjod bei Raumtemperatur vermischt und daraufhin 2 h bei 1oo°C gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde in 5o ml Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Lösung aus Natriumthiosulfat (hypo) und dann mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gemisch (5o:1) aus Methylenchlorid und Äthylacetat verwendet wurde. Es wurden 41o mg der Titelverbindung
erhalten.
Schmelzpunkt: 117-12o°C.
IR (KBr-Tablettenmethode): 0= 33oo, 315o, 295o, 163o, 1545, 144o, 143o, 14o5, 1365, 133o, 129o, 1275, 1245, 1225, 12oo, 1165, I 15o cm"1 NMR (CDCl3) -.S= 7,92 (1H, -OH), 7,33 1H, -NH-), 6,80 (1H, s), 4,37 (2H, d, J=6 Hz), 4,00 (2H, s), 3,5o-3,oo (1H, m), 3,oo-2,6o (2H, m), 2,60-2,00 (1H, m), 1,93-1,2o (1H, m), 1,2o (3H, d,J=7 Hz).
Beispiel 21 i-Methyl^-jod-o-aminomethyl-S-indanol-hydrochlorid
Eine Lösung aus 38o mg 1-Methyl-4-jod-6-(N-chloracetylaminomethyl)-5-indanol, das in Beispiel 2o erhalten wurde, in 4 ml Äthanol
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wurde mit 2 ml konzentrierter Salzsäure vermischt und 8 h unter Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen und in einer kleinen Menge Methanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit Diäthyläther gemischt, wobei Kristalle präzipitierten, die dann filtriert und getrocknet wurden. Es wurden 18o mg der Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt; 168-17o°C (Zersetzung)
TLC (Entwickler: Gemisch aus n-Butanol, Essigsäure und Wasser im Volumenverhältnis von 5:3:2): Rf = o,76 IR (KBr-Tablettenmethode?.: 0= 34oo, 32oo, 3o2o, 295o, 16o5, 1495, 145o, 143o, 138o, 1335, 13oo, 1275, 124o, 115o cm"1.
NMR (CD3OD):6 = 7,OO (1H, s), 4,67 (4H, -OH, -NH3), 2,80 (3H, m), 2f2o (1H, m), 1,55 (1H, m), 1,2o (3H, d, J=7 Hz).
Beispiel 22
1-Jod-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2~naphthol
Eine Lösung aus 3,97 g 5,5-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol in 12 ml Äthanol wurde mit 744 mg Äthylendiamin vermischt. Zu der erhaltenen Mischung wurde tropfenweise eine wässrige Lösung von 6,3 g Jod und 5,3 g Kaliumjodid in 8 ml Wasser innerhalb von 1,5 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in loo ml Wasser gegossen, mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatografie über 4oo g Silicagel gereinigt, wobei als Eluierungsmittel ein Gemisch aus Methylenchlorid und Cyclohexan (1:1 nach dem Volumen) verwendet wurde. Es wurden 2,18 g weisse Kristalle der Titelverbindung erhalten. Schmelzpunkt: 65 - 680C
TLC (Entwickler: Methylenchlorid): Rf = o,7o
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IR (KBr-Tablettenmethode): ^ = 34oo, 316ο, 296ο, 294ο, 287ο, 1665, 16οο, 156ο, 148ο, 146ο, 143ο, 1415, 1345, 1295, 128ο, 1255,
9 35 cm"1.
NMR (CDC13-Lösung): £ = 7,ο3 (1Η, d), 6,69 (1Η, d), 5,2-4,7 (1Η, _0Η), 2,77-2,5ο (2Η, m), 2,οο-1,43 (4Η, m), 1,23 (6Η, s).
Beispiel 23
1-Jod-3-(M-chloracetylaminomethyl)-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol
Eine Lösung aus 2,o8 g 1-Jod-5,5 -dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol in 15 ml eines Gemisches aus Essigsäure und Schwefelsäure (1o:1 Volumen) wurde mit 1,4o g N-Hydroxymethylchloracetamid bei Raumtemperatur unter 3-stündigem Rühren vermischt. Daraufhin wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde aus dem Extrakt abdestilliert und der Rückstand mittels Säulenchromatografie über 2oo g Silicagel gereinigt, wobei Methylenchlorid als Eluierungsmittel verwendet wurde. Es wurden 1,89 g weisse Kristalle der Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 66-7o C
IR (KBr-Tablettenmethode): ν = 34oo, 33oo, 3o2o, 296o, 286o, 164o, 154o, 146o, 144o, 126o, 114o, 1o8o cm"1.
(CDC13-Lösung): ö = 7,53 (1H, s, -OH) r 7,43-7,oo (1H, _NH-), 7,49 (1H, s), 4,17 (2H, d), 4,oo (2H, s), 2,77-2,5o (2Hf m), 2,oo-1,33 (4H, m), 1,23 (6H, s).
Beispiel 24
1-Jod-3-aminomethyl-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtholhydrochlorid
Eine Lösung aus 1,78 g 1-Jod-3-(N-chloracetylaminomethyl)-5,5-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol (hergestellt in Beispiel 23) in Io ml Äthanol wurde mit 3 ml konzentrierter Salzsäure
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gemischt und 4 h auf 1oo° C erwärmt und anschliessend im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurde zur Ausfällung der Kristalle Diäthyläther zugegeben. Die Kristalle wurden filtriert und aus einem durch Mischung aus Äthanol und Diäthyläther hergestellten Lösungsmittel umkristallisiert. Es wurden 55o mg weisse Kristalle der Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 12o-122°C
TLC (Entwickler: Äthylacetat 3: Essigsäure 1 : Wasser 1) (Volumen/Volumen): Rf = o,7o
IR (KBr-Tablettenmethode):0 = 338o, 3o4o, 296ο, 287ο, 161ο, 147o, 1415, 13oo, 122o, 1145 cm"1.
NMR (CD3OD-Lösung) : S = 7,23 (1H, s) , 4,o9 (2H, s) , 2,,83-2,49 (2H,m) , 2,o9-1,43 (4H, m), 1,27 (6H, s).
Beispiel 25
1-Jod-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrobromid
(1) Herstellung von -3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoesäuremethylester.
Eine Probe von 281 g 3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoesäure wurde in 1,4 1 Methanol gelöst. Unter Zufuhr von Chlorwasserstoffgas wurde die Lösung zuerst 2 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann 4 h auf 6o bis 7o C erwärmt. Das Methanol wurde im Vakuum abdestilliert, Wasser wurde zu dem Rückstand zugegeben, der dann mit Äthylacetat extrahiert wurde. Die Äthylacetatschicht wurde mit Natriumbicarbonat gewaschen bis diese neutral war und daraufhin entwässert und konzentriert. Das zurückbleibende ölige Produkt wurde im Vakuum destilliert, wobei 279 g der Titelverbindung (1) mit den_folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten wurden.
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Siedepunkt: 115-116°C/o,o7-o,o8 mmHg
NMR (CDCl3-LOSUrIg) : £ = 7,4o (1H, s) , 657 (1H, s) , 4,17 (3H, s), 2,87-2,17 (4H, m), 2,oo-1,3o (4H, m).
(2) Herstellung von 3-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoesäureamid.
Zu 3oo ml Methanol, welches bei O°C mit Ammoniakgas gesättigt wurde, wurden 122 g 3-Hydroxy-5 , 6, 7 , 8-tetrahydro-2-naphthoesäur&Tiethylester zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven 5 h auf 1oo°C gehalten. Nach dem Abkühlen wurde der ausfallende feste Niederschlag abfiltriert, mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen und getrocknet. Es wurden 96 g blass-gelbe Kristalle mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten.
Schmelzpunkt; über 2oo°C.
IR (KBr-Tablettenmethode): J = 324o, 319o, 294o, 166o, 164o, 1585,
15oo, 1425, 1.365, 127o, 11oo cm"1.
NMR (Dimethylsulfoxid-dg-Lösung): h = 7,43 (1H, s), 6,48 (1H, s), 8,3-6,5 (breit -CONH2, -OH), 2,85-2,15 (4H, m), 1,98-1,33 (4H,m).
(3) Herstellung von 3-Aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol-hydrochlorid
Zu 2,5 1 trockenem Tetrahydrofuran wurden zuerst 57 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben, daraufhin langsam 82 g des in Schritt (2) hergestellten Amids. Das Gemisch wurde 2o h unter Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wurde Äthylacetat langsam zu dem Gemisch zugegeben, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 1 2N wässriger NaOH-Lösung gegossen und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, entwässert und im Vakuum konzentriert. Da eine teilweise Acetylierung der Aminogruppe auftrat, wurde der Rückstand in 1 1 Äthanol gelöst und unter Erwärmen 15o ml konzentrierte Salzsäure zugegeben,
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2855Q64
worauf 15h unter Rückfluss gehalten wurde. Nach dem Abkühlen wurde der ausfallende feste Niederschlag abfiltriert, die Mutterlauge zu einem kleinen Volumen konzentriert und anschliessend der ausgefallene feste Niederschlag abfiltriert. Insgesamt wurden 5o g der Titelverbindung (3) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten.
Schmelzpunkt: 216-128°C
IR (KBr-Tablettenmethode: 0 = 31oo, 294o, 28oo-23oo, 156o, 151o,
_i
144o, 12oo. 112o cm .
NMR (Dimethylsulfoxid-dg) : <f = 9,6 (1H, breit ),'8,1 (3H, breit ), 7,87 (IH, s), 6,53 (1H, s), 4,1-3,5 (2H, m), 2,9-2,2 (4H, m), 2,o-1,4 (4H, m).
(4) Herstellung von 3-Carbobenzyloxy-aminomethyl~5,6,7,8—tetrahydro-2-naphthol
In 45o ml Wasser wurden 49,5 g des in Schritt (3) erhaltenen Aminhydrochlorids suspendiert und unter Kühlen 14o ml 2N wässrige NaOH-Lösung zu der Suspension zugegeben. Zu dem Gemisch wurden gleichzeitig tropfenweise 135 ml wässrige 2N NaOH-Lösung und 17o ml einer 3o %-igen Lösung von Carbobenzyloxychlorid in Toluol unter Rühren innerhalb von 3o Min. zugegeben. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3o Min. lang gerührt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, entwässert und auf ein kleines Volumen konzentriert. Der ausgefallene feste Niederschlag wurde abfiltriert, dann mit Cyclohexan, das etwa 5 % Äthylacetat enthielt, gewaschen, und getrocknet. Es wurden 52 g der Titelverbindung (4) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten.
Schmelzpunkt; 113,5 -115°C
IR (KBr-Tablettenmethode: ν= 33oo, 294o, 285o, 167o, 1555, 15o5, 1295, 11oo, 1ooo, 74o cm" .
NMR (CDC13-Lösung): 6n = 8,1-7,63 (1H, -OH), 7,22 (5H, s), 6,7o (1H, s), 6,57 (1H, s), 5,67-5,25 (1H, -NH-CO-), 5,o3 (2H, s )
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4,17 (2H, d, J=6Hz), 2,93-2,35 (4H, m), 2,o-1,72 (4H, m).
(5) Herstellung von i-Jod-3-carbobenzyloxy-aminomethy1-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol
In 75o ml Äthanol wurden unter Erwärmen 5o g der Verbindung (4) gelöst und 7,5 g (8,35 ml) Äthylendiamin zu der Lösung zugegeben. Ein Gemisch aus 5o,8 g Jod und 41,5 g Kaliumjodid wurde in 5oo ml Wasser gelöst und die erhaltene wässrige Lösung tropfenweise zu der vorher bereiteten Lösung innerhalb von 3o Min. unter Rühren bei 3o C zugegeben. Es wurde eine weitere Stunde gerührt, der ausgefallene feste Niederschlag abfiltriert, der dann mit 5o %-igem Äthanol gewaschen und daraufhin getrocknet wurde. Es wurden 59 g der Titelverbindung (5) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten.
Schmelzpunkt; 116 - 117°C.
IR und NMR stimmten genau mit den für die Verbindung in Beispiel 4 erhaltenen überein.
(6) Herstellung von 1-Jod-3-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahyrdo-2-naphthol-hydrobromid
Zu 5o g der Verbindung (5) wurden 12o ml einer 3o %-igen Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure zugegeben und das Gemisch 3o Min. lang auf Raumtemperatur gehalten. Nach Zugabe von 3 1 Äther wurde das erhaltene Gemisch stehen gelassen. Der ausgefallene feste Niederschlag wurde abfiltriert, dann mit Äther gewaschen und getrocknet. Eine Probe von 28 g des Feststoffes wurde in 1oo ml Methanol gelöst, über Aktivkohle filtriert und das Filtrat mit 2oo ml Äther vereint. Daraufhin Hess man das Gemisch abkühlen und stehen. Der ausgefallene feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden 19 g der Titelverbindung (6) mit den folgenden physikalischen Eigenschaften
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erhalten.
Schmelzpunkt: 2o4-2o6°C Die Daten für IR, NMR und TLC stimmten genau mit denen überein, wie sie für die Verbindung in Beispiel 5 erhalten wurden.
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Claims (13)

  1. HOFFMANN ■ EITL.1J & PAIiXNER
    PAT Ii N TAN W AtT 13
    DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . DIPL.-I NG. W. EITLE · DP.. RER. NAT. K. HOFFMANN · DIPL. -ING. W. LEHN
    DIPL.-ING. K. FOCHSLE · DR. RER. NAT. B. HANSEN ARAOEILASTKASSE 4 (STERNHAUS) · D-8000 MDNCH EN 81 . TELEFON (OE?) 911087 . TELEX 05-29519 (PATH E)
    31 49o m/fg
    ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD., Osaka / Japan
    2-Aminomethyl-phenol-Derivat und Verfahren zur dessen Herstellung
    Patentansprüche
    2-Aminomethyl-phenol-Derivat der Formel (I):
    OH
    (I)
    12 3 4 worin X ein Halogenatom darstellt; R , R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; und η die Zahl 2,3,4 oder 5 darstellt, sowie ein pharmazeutisch annehmbares Säureaddi-
    tionssalz derselben.
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    2855Q6*
  2. 2. Verbindung gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , dass das 2-Aminomethyl-phenol-Derivat 4-Jod-6-aminomethyl-5-indanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben darstellt.
  3. 3. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das 2-Aminomethyl-phenol-Drivat 4-Aminomethyl-6-Jod-5-indanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben darstellt.
  4. 4. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das 2-Aminomethyl-phenol-Derivat 4-Jod-6-(N-methylamino-methyl)-5-indanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben d arstellt.
  5. 5. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das 2-Aminomethyl-phenol-Derivat 4-Jod-6-(Ν,Ν-dimethylamino-methyl)5-indanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditonssalz desselben darstellt.
  6. 6. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, dass das 2-Aminomethyl-phenol-Derivat 4--(N-Methylaminomethyl)-6-jod-5-indarxol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben darstellt.
  7. 7. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das 2-Aminomethyl-phenol-Derivat ein 4- (N,N--Dimethylaminomethyl) -6-jod-5-indanol oder ein pharmazeutsich annehmbares Säureadditionssaxz desselben darstellt.
    909828/0681
  8. 8. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 2-Aminomethyl-phenol-Derivat ein ■3-Jod-3~aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol oder ein
    pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben darstellt.
  9. 3. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das 2-Aminomethyl-phenol-Derivat ein 1-Ajninomethyl-3-jod-5/6,7,8-tetrahydro-2-naphtriol· oder ein
    pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben darstellt.
  10. 10. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 2-Aminomethyl-phenol-Derivat ein i-Jod-3-(N-methylamino-mehty1)-5,6,7,8-tetrahydro~2-naphthol
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben darstellt.
  11. 11. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch g e k e η η - ν. e i c h η e t , dass das 2-Aminomethyl-phenol-Derivat ein 1-Jod-3- (N.,N-dimethylaminomethyl) -5,6,7, 8-tetrahydro-2-naphthol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben darstellt.
  12. 12. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das 2-Aminomethyl-phenol-Derivat ein 1-(N-MethylaminomethylJ-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben darstellt.
  13. 13. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 2-Aminomethyl-Phenol-Derivat ein 1-(N,N-Dimethylaminomethyl jΪ-3-jod-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben darstellt.
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    14. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassdas 2-Aminomethyl-phenol-Derivat ein 1-Jod-3-aminomethyl-5,5-dimethyl-5/6,7,8-tetrahydro-2-naphthol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben darstellt.
    15. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 2-Aminomethyl-phenol-Derivat ein 1-Methyl-4-jod-6-aminomethyl-5-indanol oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben darstellt.
    16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IV):
    OH
    (IV)
    13 Λ worin X ein Halogenatom bedeutet; R , R und R", die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; und η die Zähl 2, 3, 4 oder 5 darstellt, gekennzeichnet entweder durch Halogenierung einer Verbindung der Formel (VIII):
    (VIII)
    CH2Vn
    909828/0681
    3 4
    worin R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI),
    (VI)
    3 4
    worin X, R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, und Umsetzung dieser Verbindung mit einer Verbindung der
    Formel (VII ):
    R1
    HOCH9N
    N . (VII)
    worin R eine Formylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Haloalkylcarbonylgruppe mit
    2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Benzoylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann mit mindestens einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe oder einem Halogenatom, bedeutet; R die oben angebenen Bedeutungen hat; oder
    durch Umsetzung der genannten Verbindung der Formel (VIII) mit der Verbindung der Formel (VII), Halogenierung des
    Reaktionsprouuktes unter Bildung einer Verbindung der Formel (V):
    (V)
    (CH2Tn
    909828/0681
    1 4
    worin X, R bis R und η die oben angegenen Bedeutungen haben, und aus der erhaltenen Verbindung die R -Gruppe eliminiert wird.
    17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (X):
    (X)
    13 4 worin X ein Halogenatom/ R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; und η die Zahl 2, 3, 4 oder 5 darstellt und R eine lineare oder verwzeigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, gekennzeichnet durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI)
    (VI)
    3 4
    worin X, R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel (XI):
    R1
    *** NH (XI)
    „6 -s
    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, und mit Formalin.
    18. Verfahren gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , dass die genannte Verbindung der Formel (X) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII):
    OH
    (VIII)
    3 4
    worin R , R und η die oben angebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der Formel (XI)
    R1
    ^ NH (XI)
    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, und Formalin unter Bildung der Verbindung der Formel (XII)
    909828/0681
    2355064
    (XII)
    worin R , R , R und R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, und anschliessende Halogenierung der erhaltenen Verbindung, hergestellt wird.
    19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) geraäss Anspruch 1 , gekennzeichnet durch Veresterung einer Verbindung der Formel (XIII)
    .COOH
    (XIII)
    3 4
    worin R , R und η die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zum Erhalt einer Verbindung der Formel (XIV)
    COOR1
    (XIV)
    9 09828/0681
    7 3 4
    worin R eine Niedrigalkylgruppe darstellt und R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, welche dann mit einer Verbindung der Formel (XV)
    NH
    (XV)
    1 2
    worin r und R jeweils die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 haben, umgesetzt wird, unter Bildung einer Verbindung der Formel (XVI)
    (XVI)
    (CH2)n
    12 3 4
    worin R , R , R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, welche dann reduziert wird zur Verbindung der Formel (XVII)
    R 0lI2<R2
    (XVII)
    909828/0681
    - 1ο -
    12 3 4 worin R , R , R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, die dann halogeniert wird.
    2o. ■ Verfahren gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung der Formel (IV) durch Schützen der Aininogruppe einer Verbindung der Formel (XVIII) :
    OH
    k(CH2)n
    (XVIII)
    13 4 worin R , R , R und η jeweils die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt wird, wobei eine Verbindung der Formel (XIX)
    (XIX)
    erhalten wird, worin P eine Aminoschutzgruppe darstellt; R ,
    R , R und η jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, welche dann halogeniert wird zur Verbindung der Formel (XX)
    (XX)
    (CH2)n
    909828/0681
    13 4 worin X ein Halogenatom darstellt, R , R , R , η und P die oben angebenen Bedeutungen haben, und anschlxessend die Aminoschutzgruppe abgespalten wird.
    909828/0681
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