AT205037B - Verfahren zur Herstellung eines neuen Thioxanthen-Derivates - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung eines neuen Thioxanthen-Derivates 
Es wurde gefunden, dass gewisse, geeignet basisch substituierte, neue Thioxanthen Derivate eine intensive, therapeutisch auswertbare Antiparkinson-Wirkung aufweisen. 



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Darstellung des 9- (l'-Methyl-   piperidin-3'-methyl)-thioxanthens   der Formel : 
 EMI1.1 
 
Zur Einführung der basischen Seitenkette in das Thioxanthen wird dieses in 9-Stellung mit einer Alkalimetall übertragenden Verbindung metallisiert und anschliessend die gebildete 9Thioxanthyl-Metallverbindung mit   l-Methyl-pi-   peridin-3-methyl-ester der allgemeinen Formel : 
 EMI1.2 
 umgesetzt, worin X Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, und auch Arysulfonsäureester, insbesondere   Benzol- und p- Toluolsulfonsäureester,   bedeutet. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Dioxan, Anisol durchgeführt.

   Als Alkalimetall übertragende Verbindung kommen hauptsächlich Natriumverbindungen in Frage, wie Arylnatrium und Natriumamid, oder auch Lithiumverbindungen, wie Aryllithium und Alkyllithium. Für eine technische Synthese sind Arylnatrium, speziell Phenyl- und Tolylnatrium und Natriumamid, infolge ihrer Wirtschaftlichkeit und leichten Zugänglichkeit, vorzuziehen. 



   Die Kondensation kann simultan durchgeführt werden, d. h. die 3 Komponenten, das Thioxanthen, die Alkalimetall übertragende Ver- bindung und der   l-Methyl-piperidin-3-methyl-   ester, können zusammen zur Reaktion gebracht werden. 



   Das   9- (1' -Methyl-piperidin-3'-methyl) -thioxan-   then ist eine Base, die mit anorganischen Säuren, wie z. B.   Salzsäure,. Schwefelsäure,   Phosphorsäure oder organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, wasserlösliche Salze bildet, die auch für die parenterale Therapie geeignet sind. 



   Thioxanthene sind bis heute pharmazeutischchemisch wenig bearbeitet worden. Die USAPatentschrift Nr.   2, 368, 006   erwähnt neben Xanthenderivaten auch 9- (y-Dialkyl-amino-alkyl)thioxanthene ohne nähere Angaben ihrer physikalischen Eigenschaften und ohne spezielle Ausführungsbeispiele. Als Kondensationsmittel wird, verglichen mit Phenylnatrium oder Natriumamid, das schwerer zugängliche Butyllithium verwendet. Für diese Substanzen wird als therapeutisches Indikationsgebiet ganz allgemein Spasmolyse angegeben. 



   Die USA-Patentschrift Nr.   2, 676, 971   beschreibt quaternäre Ammonium-Derivate von Aminoalkyl-thioxanthenen, die vasodilatorisch auf die Herzgefässe wirken und den Blutdruck senken sollen, d. h. Substanzen, die ebenfalls eine spasmolytische Wirkung aufweisen, wie dies allgemein von quaternären Basen erwartet werden kann. Bei dem Verfahren zur Herstellung dieser Substanzen handelt es sich dementsprechend um eine Quaternisierung von tertiären Basen mit Alkylhalogeniden. 



   In der deutschen Patentschrift Nr. 815346 schliesslich, ist die Herstellung des Thioxanthenderivates   10- (2'- Diäthylaminoisopropyl) -thioxan-   then, das parasympathicolytische Eigenschaften besitzen soll, beschrieben. 



   Die für das neue Thioxanthenderivat, 9- (1'Methyl-piperidin-3'-methyl)-thioxanthen gefundenen pharmakologischen Wirkungen sind qualitativ und quantitativ von den oben erwähnten verschieden. Im Tierversuch besitzt es eine deutliche stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem, mit sehr geringer Beeinflussung des Blutdruckes. Therapeutische Dosen hemmen zentrale spastische Effekte an der Muskulatur und besitzen eine intensive Wirkung gegen- über parkinsonartigem Verhalten, d. h. sie 

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 zeigen eine starke Antitremorinwirkung (siehe G. M. Everett, Nature 177, 1238 [1956]). Die pharmakologische Wirkung ist sehr strukturspezifisch ; so weist z. B. das 9- (3'-Piperidino-   propyl)-thioxanthen   nur noch eine sehr geringe, therapeutisch nicht mehr auswertbare Antitremorinwirkung auf. 



   Das   9- (1'-Methyl-piperidin-3'-methyl)-thioxan-   then soll als Antiparkinson-Mittel und bei depressiven Zuständen therapeutische Verwendung finden. 



   Beispiel :
9-   (l'-Methyl-pipsridin-3'-methyl)-thioxanthcn.   



  Zu 4, 9 g fein pulverisiertem Natrium in 50   cm-   abs. Benzol werden unter Rühren 12 g Chlorbenzol in 50   cm-'abs.   Benzol zugetropft. Sobald die exotherme Reaktion einsetzt, wird durch Kühlen die Temperatur zwischen 30 und   350 C   gehalten und 2-3 Stunden weiter gerührt. 



   Zum gebildeten Phenylnatrium lässt man 19, 8 g Thioxanthen in 120   cm3 abs.   Benzol zutropfen. 



  Die schwach exotherme Reaktion ist nach zirka 1-1, 5 Stunden beendet. 



   Zum neu gebildeten   9-Thioxanthyl-natrium   lässt man unter Rühren und Kühlen 13, 1 g   N-Methyl-3-chlormethyl-piperidin   in 30-40 cm3 abs. Benzol zutropfen ; darauf wird 1, 5 Stunden bei zirka 25   C weiter gerührt und anschliessend 1 Stunde auf   400   C erwärmt. Die Reaktionsmischung zersetzt man vorsichtig mit wenig Wasser, worauf die neu gebildete Base mit verd. 



  Salzsäure der Benzollösung entzogen wird. Die salzsaure, wässerige Lösung macht man anschliessend mit verd. Natronlauge alkalisch und isoliert die Thioxanthenbase durch Ausschütteln mit Äther. Man erhält 22 g einer schwach gelblichen, viskosen Base vom Sdp.   171-175 J Cf     0, 07 mm.    



   Die Base wird mit alkoholischer Salzsäure angesäuert und mit Äther (1 : 2) versetzt, worauf ihr Hydrochlorid in farblosen Blättchen vom Smp.   211-213'C   auskristallisiert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung eines neuen, therapeutisch wirksamen, basisch substituierten Thioxanthen-Derivates der Formel : EMI2.1 dadurch gekennzeichnet, dass man Thioxanthen mit einer Alkalimetall übertragenden Verbindung und N-Methyl-3-halogenmethylpiperidin gleichzeitig oder anschliessend in einem inerten Lö- sungsmittel, das zur Gruppe der aromatischen Kohlenwasserstoffe gehört, umsetzt.