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Verfahren zur Darstellung von Alkylaminoalkyläthern des Apochinins
Es wurde gefunden, daß den bisher unbekannten Alkylaminoäthern des Apochinins eine
hervorragende Wirkung gegen Pneumococceninfektion zukommt.
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Alkyläther des Apochinins wurden ebenso wie Alkyläther und Oxy alkyläther
des Hydrocupreins schon zur Bekämpfung der Pneumonie vorgeschlagen. Die Verbindungen
dieser Klasse erfüllen aber am lebenden Organismus nicht die Erwartungen, die man
an sie auf Grund ihrer Wirkung gegen Pneumococcen in vitro knüpfen zu dürfen glaubte.
Demgegenüber entfalten die erfindungsgemäß darzustellenden Alkylaminoäther des Apochinins
nicht nur in vitro, sondern auch in vivo eine ganz außerordentliche und überraschende
Wirksamkeit. So kann man mit einer einmaligen Injektion der dosis tolerata von z.
B. Diäthylaminopropylapochinin, also mit o,z bis 0,25 mg pro Gramm Versuchstier,
mit Pneumococcen infizierte Mäuse in roo°Jo der Fälle heilen, während selbst bei
mehrmaliger Injektion der dosis tolerata von z. B. Äthylhydrocuprein (o,25 bis
0,5 mg pro Gramm Versuchstier) unter sonst gleichen Bedingungen noch mehr
als die Hälfte der Versuchstiere der Infektion erliegt.
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Man erhält die neuen Verbindungen, deren Alkylgruppen im übrigen verzweigt
oder nicht verzweigt und auch durch andere Gruppen substituiert sein können, indem
man Apochinin bzw. dessen Salze oder Alkyläther nach üblichen Arbeitsweisen in Aminoalkyläther
überführt. Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, daß man Apochinin in Gegenwart
von basischen Mitteln mit Aminoalkylhalogeniden oder Estern der entsprechenden Aminoalkohole
umsetzt oder umsetzungsfähige Alkyläther des Apochinins, wie insbesondere seine
Halogenalkyläther, mit aliphatischen Aminen behandelt. Die Aminogruppe kann dabei
einmal oder doppelt durch Alkylreste substituiert sein; in letzterem Fall können
wiederum die Alkylreste gleich oder auch verschieden. sein. Beispiele r. 4,6 g Natrium
werden in 5o g Alkohol gelöst und zu einer alkoholischen Lösung von 31 g Apochinin
(über das kristallisierte Bioxalat gereinigt nach Journal of the Chemical Society,
London, 1934, S. 1923) gegeben. Es werden dann -r7 g Diäthylaminochloräthylhydrochlorid
zugegeben, worauf die Lösung 5 bis 6 Stunden zum Kochen erhitzt wird. Der Alkohol
wird abdestilliert und der Rückstand mit der erforderlichen Menge Salzsäure versetzt.
Dann wird mit Tierkohle geschüttelt und das ß-Diäthylaminoäthylapochinin mit verdünntem
Alkali ausgefällt. Durch Ausschütteln oder Extrahieren mit organischen
Lösungsmitteln
wird die neugewonnene Base von überschüssigem Apochinin befreit. Die mit Kaliumcarbonat
getrocknete Lösung . wird mit der berechneten Menge Salzsäure versetzt und bei Unterdruck
zur Trockne ein-. gedampft. Es hinterbleibt das Trihydrochlorid des Diäthylaminoäthylapochinins
als amorphes, gelbliches Pulver, das in Wasser und Alkohol äußerst leicht löslich
ist. Analyse 3,044 mg Sbst.: 0;2=4 ccm N, (22', 750 mm).
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Berechnet auf: CZ,H3sO.,N.Cl3 N - 8=ogo/o Gefunden = K03' ,1o 2. 3,6
g Natrium werden in 4o g Alkohol aufgelöst und zu einer alkoholischen Lösung von
50 g Apochinin gegeben. Dann werden 30 g Diäthylaminopropylchlorid
zugefügt und gemäß Beispiel i zur Umsetzung gebracht. Die Aufarbeitung erfolgt,
wie in Beispiel i beschrieben. Das Trihydrochlorid des Diäthylaminopropylapochinins
wird als fast farbloses Pulver erhalten.
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3. Zu 34,6 g Apochininhydrochlorid vom F. 236°, welche in 8o g Alkohol
gelöst sind, wird unter guter Kühlung eine Lösung von 4,6 g Natrium in Alkohol zugegeben.
Nach Abfiltrieren des ausgeschiedenen Natriumchlorids wird mit 18,6 g Diäthylaminopropylchlorid
versetzt und das Umsetzungsgemisch 5 bis 6 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Das
entstandene Diäthylaminopropylapochinin wird, wie in Beispiel i beschrieben, aufgearbeitet
und als Trihydrochlorid erhalten.
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4. 37 g Chloräthylapochiriin werden in Zoo ccm Äthylalkohol gelöst;
zu dieser Lösung werden 18 g Methyläthylamin gegeben, worauf das Umsetzungsgemisch
18 Stunden auf ioo° erhitzt wird. Nach Erkalten werden i2o ccm io°foige Natronlauge
zugegeben; der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand in iooo ccm Ätheraufgenommen,
die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen und mit Kaliumhydroxyd getrocknet. Beim
Abdestillieren des Äthers hinterbleibt nach Trocknen bei 1o5° das Methyläthylaminoäthylapochinin
als ein Harz, welches sich zu einem feinen Pulver zerreiben läßt.
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Berechnet auf: C,4H33NaO, N = io,63 °/o Gefunden - zo,2o °/o 5. In
150 ccm Alkohol werden 4,6 g Natrium gelöst; man gibt 31 g Apochinin und
30,7 g salzsaures Diäthylaminoätliyltoluolsulfonat (hergestellt gemäß amerikanischer
Patentschrift 1 752 617) dazu und kocht io Stunden am Rückflußkühler. Dann wird
der Alkohol abdestill.iert und der Rückstand mit verdünnter Natronlauge ausgekocht.
Das Umsetzungsgut wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen und die saure Lösung
mit Äther geschüttelt. Man fällt mit überschüssiger Natronlauge, nimmt in Äther
auf, wäscht die ätherische Lösung mit verdünnter ;-Läuge, trocknet sie mit Kaliumhydroxyd,
°.tlest111iert den Äther ab und trocknet den '_ Rückstand bei ioo°. Man erhält so
das Diäthylaminoäthylapochinin als helles Harz, welches zu einem feinen Pulver zerrieben
werden kann.
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Berechnet auf: C,5 H3, N3 O N = xo,24 °/o Gefunden = 9,»7o'/" 6. 6,7
g Apochininnatrium werden mit wenig Alkohol und i,6 g Glycolchlorhydrin 2o Stunden
lang im Bombenrohr auf go° erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom entstandenen Natriumchlorid
abgetrennt. Nach Abdampfen des Alkohols erhält man 7,o g rohes Oxyäthylapochinin,
welches durch Um_kristallisieren gereinigt wird.
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3,5 g dieser Verbindung werden in Alkohol gelöst und mit 2,2 g Dirnethylamin
2 Stunden auf i2o° im Bombenrohr erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird mit
Natronlauge versetzt und das Dimethy lamin durch Wasserdampfdestillation entfernt.
Der Rückstand enthält das Dimethylaininoäthylapochi-' nin, welches, wie in Beispiel
4 beschrieben, abgesondert wird.
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7. 3,7 g Chloräthylapochinin werden in 2o ccm Alkohol gelöst und mit
3,6 g Methylbenzylamin im Autoklaven i8 Stunden auf ioo° erhitzt. Nach Erkalten
werden 12 ccin io°foige Natronlauge zugegeben und dann der Alkohol sowie das Methylbenzylamin
durch Destillation, zuletzt im Vakuum, entfernt. Der Rückstand wird in einem organischen
Lösungsmittel aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen und mit Alkalihydroxyd
getrocknet. Beim Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das Benzylmethylaminoäthylapochinin
in Form eines zu einem Pulver zerreibbaren, hellen Harzes.
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B. 31 g Apochinin werden mit 30 g Äthylalkohol und
30 g 3o°foigem Wasserstoffperoxyd zusammengebracht, das Gemisch wird bei
einer Temperatur von 4o° C sich selbst überlassen. Dann setzt man Wasser zu bis
zur beginnenden Trübung. Das entstandene Apochininoxyd wird abfiltriert, in 240
ccm Alkohol, dem 4 g Kaliumhydroxyd zugefügt sind, gelöst und mit 20 g Äthylenchlorid
im Autoklaven 20 Stunden auf 1o5° erhitzt. Nach dem Erkalten fügt man 6o g N atriumsulfit
zu, macht mit Schwefelsäure kongosauer und erwärmt im Autoklav en 2 Stunden auf
8o°. Man läßt erkalten, destilliert den Alkohol ab und extrahiert das Chloräth)#lapochinin
mit Äther. Dieses wird dann mit Methyläthylamin gemäß Beispiel 4 zu Methyläthylaminoäthylapochinin
umgesetzt.
9. 7,5 g Chlöräthylapochinin werden in 30 ccm
Athylalkohol gelöst und mit 3,6 g Äthylamin versetzt. Hierauf wird das Umsetzungsgemisch
im Autoklaven 8 Stunden auf ioo° erhitzt. Nach dem Erkalten werden zu dem Umsetzungsprodukt
15 ccm io°roige Natronlauge gegeben. Dann werden der Alkohol und das überschüssige
Äthylamin durch Destillation entfernt. Der Rückstand wird mehrmals mit Äther ausgezogen;
die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen und mit Kaliumhydroxyd
getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers erhält man das Äthylaminoäthylapochinin als
helles, sprödes Harz, welches in verdünnter Salzsäure leicht löslich ist.