AT264911B - Verfahren zur Behandlung von Bandwurminfektionen bei Haustieren - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Behandlung von Bandwurminfektionen bei Haustieren 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Behandlung von Bandwurminfektionen beiHaustieren. 



   In der brit.   Patentschrift Nr. 679. 1l9 sind substituierte Amidine beschrieben, welche anästhetische   Eigenschaften besitzen und die nachstehende Formel 
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 aufweisen, worin R und R'Alkylgruppen mit zusammen 4 bis 10   C -Atomen   und R"eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist. 



   Es wurde nun gefunden, dass die neuen höheren Homologen dieser Amidine (wie in untenstehende Formel I angeführt) gegen   eine Vielzahl von Bandwurminfektionen bei Säugetieren wirksam sind.   Beispielsweise erwiesen sich die neuenAmidine   alswirksam gegeninfektionen durchBandwtirmer   (Cestoden) Hymenolepis nana bei Mäusen und Taenia pisiformis bei Hunden ; weiters sind gewisse Verbindungen wirksam gegen Dipylidium caninum und Ecchinococcus granuloses bei Hunden, Monieza expansa bei Schafen und Oöchoristica symmetrica bei Mäusen. Die neuen Amidine sind auch im wesentlichen frei von pharmakologischen und toxischen Effekten, wenn sie dem Wirt in therapeutischen Dosen verabreicht werden. 
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   Erfindungsgemäss wird daher ein Verfahren zur Behandlung von Bandwurminfektionen bei Haustiere vorgesehen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass diesen ein Amidin der Formel (I) oder   einSaure-   additionssalz hievon, in welcher Formel R und R'gleich sind und jeweils eine Alkylgruppe bedeuten und   R"eine   Alkylgruppe darstellt, welche zusammen mit R oder   R'eine   Gesamtsumme von wenigstens
9 Kohlenstoffatomen aufweist, verabreicht wird.

   Die vorzugsweise verwendeten Verbindungen der For- mel (I) sind solche, worin die Alkylgruppe   R" zusammen   mit R oder R'eine Gesamtsumme von 9 bis
12 Kohlenstoffatomen besitzt ; besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin   RundR'Butyl-,  
Hexyl- oder Heptylgruppen bedeuten und solche, worin R"Butyl-, Amyl-oder Hexylgruppen bedeutet.
Amidine der Formel (I), worin   R, R' und R"Alkylreste   bedeuten und eine Gesamtsumme von 16 bis 19 Kohlenstoffatomen aufweisen, sind wirksam gegen den sehr resistenten Bandwurm Oochoristica sym- metrica bei Mäusen. 
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 taeniaformis bei Katzen,   T. hydatigena   oder   T. pisiformis   bei Hunden. 



   Die anthelmintische Wirksamkeit der Amidin-Säureadditionssalze liegt im Amidinteil des Mole- küls und die Säure kann jede beliebige Säure sein, welche   mit der Amidinbase zur Herstellung eines   therapeutisch verträglichen Säureadditionssalzes reagiert. Beispielsweise können die Säureadditionssalze Embonat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Lactat, Zitrat, Sulfat, Succinat, Oxalat, p-Toluolsulfonat,   2-Hydroxy-3-naphthoat   oder   p-Chlorbenzolsulfonat sein.   



   Besonders bevorzugte Salze sind die Halogenwasserstoffsalze, wie die Hydrochloride und die 2-Hy-   droxy-3-naphthoat- und p-Toluolsulfonatsalze   der Verbindungen der Formel (I), insbesondere N. N-Di- - n-butyl-4-hexyloxy-a-naphthamidin. 



   Obwohl die Amidine der Formel (I) in gewissen Fällen als Base isoliert werden können, stellen sie reichlich starke Basen mit einem pKa im Bereich von 11 bis 12 dar und werden daher unter allen physio- logisch interessanten Bedingungen positiv geladen sein (d. h. als Kationkomponenten der Salze vorlie- gen). Werden sie als Basen verabreicht, so ist zu erwarten, dass die sauren gastrischen Abscheidungen sie in die Salze überführen. Da darüber hinaus die Salze sehr beständig sind, die freien Basen hingegen weit weniger, werden die Amidine der Formel   (I)   in Praxis als Säureadditionssalze sowohl gehandelt, gelagert als auch verabreicht. 



   Ein Amidin der Formel (I) kann nach einem Verfahren hergestellt werden, welches ähnlich den in der brit. Patentschrift Nr. 619,659 beschriebenen Methoden ist, nämlich durch Reaktion eines Halogenmagnesiumdialkylamins der Formel RR'NMgX (X = Halogenatom) mit dem geeigneten   4-Alkoxy-a-   naphthonitril und Hydrolyse des Produktes. 



   DasHalomagnesiumradikal wird aus einemGrignardreagens und dem   geeignetensek. Amingebildet.   



  Jedes beliebige Grignardreagens kann verwendet werden, da das Grignardkohlenwasserstoffradikal als inerter Kohlenwasserstoff bei der Bildung des   Halogenmagnesium-sek. Amins eliminiert   wird. Das Halogen kann Chlor, Brom oder Jod sein, jedoch wird Brom vorgezogen und als zweckmässiges Reagens hat sich Äthylmagnesiumbromid erwiesen. 



   Das Halogen-Magnesiumdialkylamin kann mit einem   4-Alkoxy-a-naphthonitril   unter Rückfluss in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, umgesetzt werden, wobei die Reaktionsdauer von den Alkyl- und Alkoxygruppen in den Reaktionspartnern abhängt ; in manchen Fällen ist ein Zeitraum bis zu 2 Tagen erforderlich, um die Reaktion zu Ende zu führen, obwohl oft 1 bis 4 h ausreichen, um das gewünschte Endprodukt zu ergeben. 



   Das Anfangsprodukt der Reaktionsmischung ist das Halogen-Magnesiumderivat des Amidins. Dieses wird hydrolysiert, beispielsweise durch eine mit Eis versetzte wässerige Lösung von Ammoniumchlorid, und das Halogenmagnesiumradikal durch Wasserstoff ersetzt und so das gewünschte Amidin in Freiheit gesetzt. Gewöhnlich ist das Hydrolyseprodukt mit sek. Amin verunreinigt, welches durch Vakuumdestillation oder durch andere herkömmliche Mittel (wie Kristallisation der Salze) entfernt wird. 



   In der Praxis kann das Amidin zur Behandlung einer Bandwurminfektion inFormeineroral einnehmbaren pharmazeutischen Zusammensetzung konfektioniert werden, die ein Amidin oder ein Salz davon zusammen mit einem therapeutisch verträglichen Träger enthält. Ein Amidin in der aus der chemischen Synthese resultierenden Form oder dessen Lösungen und Suspensionen in den bei der Herstellung verwen-   detenFlüssigkeiten   ist nicht als solches eine pharmazeutische Zusammensetzung im Sinne der vorliegenden Beschreibung.

   Das Amidin oder ein Salz davon wird vorteilhaft in Form diskreter Einheiten, wie 

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<tb> 
<tb> GranulatN, <SEP> N <SEP> -Dibutyl-4-hexyloxy-a-naphthamidin-hydrochlorid <SEP> 90mg <SEP> 
<tb> Stärke <SEP> (Kartoffel) <SEP> 90 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> 
 
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<tb> 
<tb> igem <SEP> Starkeschleim,N, <SEP> N-Dibutyl-4-hexyloxy- < x-naphthamidin-hydrochlorid <SEP> 346 <SEP> mg
<tb> Stärke <SEP> (Kartoffel) <SEP> 50 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Lactose <SEP> 100 <SEP> =1= <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 
<tb> 
 
Das Hydrochloridsalz wurde mit der Lactose und 2/3 der Stärke vermischt und die Mischung mit einer   ausreichendenMenge     21obigem   Stärkeschleim, hergestellt aus dem Rest der Stärke, granuliert.

   Die feuchte Masse wurde durch ein 20+Sieb gesiebt und bei   500C   getrocknet. Die getrocknete Masse wurde durch ein 16 &num;sieb gesiebt und zum Rest der Stärke und dem durch ein   100 +Sieb   gesiebten Magnesiumstearat hinzugefügt. Ein   Aquivalent   von 346 mg des Hydrochloridsalzes wurde in einer Form zu Tabletten gepresst. 



    Bei s pie I 3 : Eilmü berzogene Tablette   
Ein Äquivalent von 250 mg N,   N-Dibutyl-4-hexloxy-&alpha;-naphthamidin-hydrochlorid   (hergestellt nach Beispiel 2) wurde auf einer Zuckerüberzugsform verpresst. Die erzeugten Tabletten wurden durch ein   sieb   gesiebt, um Staub soweit als möglich zu entfernen und die staubfreien Tabletten in eine Überzugspfanne gegeben. Die Tabletten wurden dann mit einer äthanolischen Lösung einer Mischung von   Methyl-und Âthylzellulose uberzogen,   wodurch ein Filmüberzug auf den Tabletten entstand, der nachfolgend in einer eingewachsten Überzugspfanne geglänzt wurde. 



   Beispiel 4 : Nach dem in den Beispielen 1, 2 und 3 beschriebenen Verfahren wurden aus den 
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Tabletten hergestellt. 



   B   eis piel 5 : Herstellung von N, N-Di-n-butyl-4-hexyloxY-cl. -naphthamidin-hydrochlorid  
4 Mole Magnesium und 3,6 Mole Äthylbromid wurden in   5000   ml Äther zu Äthylmagnesiumbromid umgesetzt. 4, 32 Mole Di-n-butylamin, gelöst in 4400 ml Äther, wurden unter Aufrechterhaltung des
Rückflusses in die gerührte Reaktionsmischung einlaufen gelassen und das Ganze während einer weiteren
1/2 h am Rückfluss erhitzt. Zu dieser unter Rückfluss stehendenMischung wurden 3 Mole 4-Hexyloxy-   - fx-naphthonitril, gelöst   in 2250 ml trockenem Benzol, hinzugefügt und die gerührte Mischung während weiterer 44 h am Rückfluss erhitzt. 



   Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und gekühlte Chlorwasserstoffsäure (200 ml konz. Säureauf 1000 ml verdünnt) langsam einlaufen gelassen, wodurch das Produkt ausgefällt wurde. Schliesslich wur- den noch 400 ml gekühlte konz. Chlorwasserstoffsäure langsam hinzugefügt und die Reaktionsmischung filtriert. Der Niederschlag wurde nacheinander mit kalter konz. (6n) Chlorwasserstoffsäure und Äther gewaschen und danach in etwa 2000 ml Methanol gelöst. 



   Die Base wurde durch Zugabe von 5000 ml Benzol in Freiheit gesetzt und danach mit 5000 ml Na- triumhydroxyd   (500/0   W/V Lösung), wobei Äther zur Unterstiitzung der Abscheidung zugesetzt wurde, extrahiert. Nach Trocknen der organischen Schicht über Natriumsulfat wurden die Lösungsmittel auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck entfernt. Unverändertes Di-n-butylamin wurde schliesslich durch einstündiges Erhitzen des Rückstandes auf einem Dampfbad abdestilliert. 



   Das Hydrochlorid wurde durch Auflösen des Rückstandes in   Petrol äther (60 bis 800C) und Durch-   leiten von Chlorwasserstoff durch die gerührte Lösung wieder gefällt. Schliesslich wurde das Produkt aus
Wasser umkristallisiert und ergab einen weissen Festkörper mit einem Fp. 203 bis   206 C.   



   Beispiel 6 : Die Aktivität der Verbindungen der   Formel (I) gegen Bandwürmer kann durch fol-   
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Hiebei wurdenHunde über Nacht fasten gelassen, dann wurde ihnen die Verbindung verabreicht und 3 h später wurden sie gefüttert. Die Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben. 



    Tabelle I    
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<tb> 
<tb> Anzahl <SEP> der <SEP> Hunde, <SEP> welche <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> von <SEP> Bunamidinhydrochlorid <SEP> in <SEP> Kapseln
<tb> völlig <SEP> von <SEP> T. <SEP> pisiformis <SEP> befreit <SEP> wurden.
<tb> 



  Verabreichte <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> geheilten <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> behandelten
<tb> Körpergewicht <SEP> Hunde <SEP> Hunde
<tb> 6, <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 12, <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> 25 <SEP> 12 <SEP> 13
<tb> 50 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> 
 
Die Verbindung erwies sich in einer Dosierung von 25   mg/kg Körpergewicht als   sehr wirksam ; zwölf der dreizehn Hunde wurden völlig geheilt, beim dreizehnten Hund wurde bei der Sektion nur einBandwurmkopf gefunden. 



   Bei einem andernVersuch wurden sechs infizierteKatzen mit der Verbindung behandelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben. 

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  Tabelle II 
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<tb> 
<tb> Die <SEP> Wirksamkeit <SEP> verschiedener <SEP> Formulierungen <SEP> von <SEP> Bunamidinhydrochlorid <SEP> gegen <SEP> H. <SEP> taeniaformis
<tb> bei <SEP> Katzen
<tb> Verabreichungsform <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> geheilten <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> behandelten
<tb> Körpergewicht <SEP> Katzen <SEP> Katzen
<tb> Puder <SEP> in <SEP> Kapsel <SEP> 12,5 <SEP> 0 <SEP> 2
<tb> Puder <SEP> in <SEP> Kapsel <SEP> 25 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Puder <SEP> in <SEP> Kapsel <SEP> 55.

   <SEP> 60 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Tabletten <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> 7 <SEP> min <SEP> lange <SEP> Auflösung <SEP> 27 <SEP> -39 <SEP> 2 <SEP> 6
<tb> Tabletten <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> 2 <SEP> min <SEP> lange <SEP> Auflösung <SEP> 30-41 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 
 
Die Ergebnisse zeigen, dass mit einer schnell zerfallenden Tablette ein besseres Ergebnis erzielt wurde als mit einer langsam zerfallenden Tablette. 



     PATENT ANSPRÜCHE   : 
1. Verfahren zur Behandlung von Bandwurminfektionen bei Haustiere dadurch gekenn-   ze ichne t, dass diesen ein Amidin der Formel    
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 oder ein Säureadditionssalz hievon, in welcher Formel R und R'gleich sind und jeweils eine Alkylgruppe bedeuten und   R" eine Alkylgruppe darstellt,   welche zusammen mit R und R'eine Gesamtsumme 
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Claims (1)

1. <Desc/Clms Page number 6>

   10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Amidin das Hydrochlorid von N, N-Di-n-butyl-4-n-hexyloxy-a-naphthamidin verwendet wird.

   11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Amidin das 2-Hydroxy-3-naphthoat von N, N-Di-n-butyl-4-n-hexyloxy-a-naphthamidin verwendet wird.