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Verfahren zur Behandlung von Bandwurminfektionen bei Haustieren
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Behandlung von Bandwurminfektionen beiHaustieren.
In der brit. Patentschrift Nr. 679. 1l9 sind substituierte Amidine beschrieben, welche anästhetische Eigenschaften besitzen und die nachstehende Formel
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aufweisen, worin R und R'Alkylgruppen mit zusammen 4 bis 10 C -Atomen und R"eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist.
Es wurde nun gefunden, dass die neuen höheren Homologen dieser Amidine (wie in untenstehende Formel I angeführt) gegen eine Vielzahl von Bandwurminfektionen bei Säugetieren wirksam sind. Beispielsweise erwiesen sich die neuenAmidine alswirksam gegeninfektionen durchBandwtirmer (Cestoden) Hymenolepis nana bei Mäusen und Taenia pisiformis bei Hunden ; weiters sind gewisse Verbindungen wirksam gegen Dipylidium caninum und Ecchinococcus granuloses bei Hunden, Monieza expansa bei Schafen und Oöchoristica symmetrica bei Mäusen. Die neuen Amidine sind auch im wesentlichen frei von pharmakologischen und toxischen Effekten, wenn sie dem Wirt in therapeutischen Dosen verabreicht werden.
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Erfindungsgemäss wird daher ein Verfahren zur Behandlung von Bandwurminfektionen bei Haustiere vorgesehen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass diesen ein Amidin der Formel (I) oder einSaure- additionssalz hievon, in welcher Formel R und R'gleich sind und jeweils eine Alkylgruppe bedeuten und R"eine Alkylgruppe darstellt, welche zusammen mit R oder R'eine Gesamtsumme von wenigstens
9 Kohlenstoffatomen aufweist, verabreicht wird.
Die vorzugsweise verwendeten Verbindungen der For- mel (I) sind solche, worin die Alkylgruppe R" zusammen mit R oder R'eine Gesamtsumme von 9 bis
12 Kohlenstoffatomen besitzt ; besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, worin RundR'Butyl-,
Hexyl- oder Heptylgruppen bedeuten und solche, worin R"Butyl-, Amyl-oder Hexylgruppen bedeutet.
Amidine der Formel (I), worin R, R' und R"Alkylreste bedeuten und eine Gesamtsumme von 16 bis 19 Kohlenstoffatomen aufweisen, sind wirksam gegen den sehr resistenten Bandwurm Oochoristica sym- metrica bei Mäusen.
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taeniaformis bei Katzen, T. hydatigena oder T. pisiformis bei Hunden.
Die anthelmintische Wirksamkeit der Amidin-Säureadditionssalze liegt im Amidinteil des Mole- küls und die Säure kann jede beliebige Säure sein, welche mit der Amidinbase zur Herstellung eines therapeutisch verträglichen Säureadditionssalzes reagiert. Beispielsweise können die Säureadditionssalze Embonat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Lactat, Zitrat, Sulfat, Succinat, Oxalat, p-Toluolsulfonat, 2-Hydroxy-3-naphthoat oder p-Chlorbenzolsulfonat sein.
Besonders bevorzugte Salze sind die Halogenwasserstoffsalze, wie die Hydrochloride und die 2-Hy- droxy-3-naphthoat- und p-Toluolsulfonatsalze der Verbindungen der Formel (I), insbesondere N. N-Di- - n-butyl-4-hexyloxy-a-naphthamidin.
Obwohl die Amidine der Formel (I) in gewissen Fällen als Base isoliert werden können, stellen sie reichlich starke Basen mit einem pKa im Bereich von 11 bis 12 dar und werden daher unter allen physio- logisch interessanten Bedingungen positiv geladen sein (d. h. als Kationkomponenten der Salze vorlie- gen). Werden sie als Basen verabreicht, so ist zu erwarten, dass die sauren gastrischen Abscheidungen sie in die Salze überführen. Da darüber hinaus die Salze sehr beständig sind, die freien Basen hingegen weit weniger, werden die Amidine der Formel (I) in Praxis als Säureadditionssalze sowohl gehandelt, gelagert als auch verabreicht.
Ein Amidin der Formel (I) kann nach einem Verfahren hergestellt werden, welches ähnlich den in der brit. Patentschrift Nr. 619,659 beschriebenen Methoden ist, nämlich durch Reaktion eines Halogenmagnesiumdialkylamins der Formel RR'NMgX (X = Halogenatom) mit dem geeigneten 4-Alkoxy-a- naphthonitril und Hydrolyse des Produktes.
DasHalomagnesiumradikal wird aus einemGrignardreagens und dem geeignetensek. Amingebildet.
Jedes beliebige Grignardreagens kann verwendet werden, da das Grignardkohlenwasserstoffradikal als inerter Kohlenwasserstoff bei der Bildung des Halogenmagnesium-sek. Amins eliminiert wird. Das Halogen kann Chlor, Brom oder Jod sein, jedoch wird Brom vorgezogen und als zweckmässiges Reagens hat sich Äthylmagnesiumbromid erwiesen.
Das Halogen-Magnesiumdialkylamin kann mit einem 4-Alkoxy-a-naphthonitril unter Rückfluss in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther, umgesetzt werden, wobei die Reaktionsdauer von den Alkyl- und Alkoxygruppen in den Reaktionspartnern abhängt ; in manchen Fällen ist ein Zeitraum bis zu 2 Tagen erforderlich, um die Reaktion zu Ende zu führen, obwohl oft 1 bis 4 h ausreichen, um das gewünschte Endprodukt zu ergeben.
Das Anfangsprodukt der Reaktionsmischung ist das Halogen-Magnesiumderivat des Amidins. Dieses wird hydrolysiert, beispielsweise durch eine mit Eis versetzte wässerige Lösung von Ammoniumchlorid, und das Halogenmagnesiumradikal durch Wasserstoff ersetzt und so das gewünschte Amidin in Freiheit gesetzt. Gewöhnlich ist das Hydrolyseprodukt mit sek. Amin verunreinigt, welches durch Vakuumdestillation oder durch andere herkömmliche Mittel (wie Kristallisation der Salze) entfernt wird.
In der Praxis kann das Amidin zur Behandlung einer Bandwurminfektion inFormeineroral einnehmbaren pharmazeutischen Zusammensetzung konfektioniert werden, die ein Amidin oder ein Salz davon zusammen mit einem therapeutisch verträglichen Träger enthält. Ein Amidin in der aus der chemischen Synthese resultierenden Form oder dessen Lösungen und Suspensionen in den bei der Herstellung verwen- detenFlüssigkeiten ist nicht als solches eine pharmazeutische Zusammensetzung im Sinne der vorliegenden Beschreibung.
Das Amidin oder ein Salz davon wird vorteilhaft in Form diskreter Einheiten, wie
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<tb>
<tb> GranulatN, <SEP> N <SEP> -Dibutyl-4-hexyloxy-a-naphthamidin-hydrochlorid <SEP> 90mg <SEP>
<tb> Stärke <SEP> (Kartoffel) <SEP> 90 <SEP> mg <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 1 <SEP> mg
<tb>
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<tb>
<tb> igem <SEP> Starkeschleim,N, <SEP> N-Dibutyl-4-hexyloxy- < x-naphthamidin-hydrochlorid <SEP> 346 <SEP> mg
<tb> Stärke <SEP> (Kartoffel) <SEP> 50 <SEP> mg <SEP>
<tb> Lactose <SEP> 100 <SEP> =1= <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 4 <SEP> mg <SEP>
<tb>
Das Hydrochloridsalz wurde mit der Lactose und 2/3 der Stärke vermischt und die Mischung mit einer ausreichendenMenge 21obigem Stärkeschleim, hergestellt aus dem Rest der Stärke, granuliert.
Die feuchte Masse wurde durch ein 20+Sieb gesiebt und bei 500C getrocknet. Die getrocknete Masse wurde durch ein 16 #sieb gesiebt und zum Rest der Stärke und dem durch ein 100 +Sieb gesiebten Magnesiumstearat hinzugefügt. Ein Aquivalent von 346 mg des Hydrochloridsalzes wurde in einer Form zu Tabletten gepresst.
Bei s pie I 3 : Eilmü berzogene Tablette
Ein Äquivalent von 250 mg N, N-Dibutyl-4-hexloxy-α-naphthamidin-hydrochlorid (hergestellt nach Beispiel 2) wurde auf einer Zuckerüberzugsform verpresst. Die erzeugten Tabletten wurden durch ein sieb gesiebt, um Staub soweit als möglich zu entfernen und die staubfreien Tabletten in eine Überzugspfanne gegeben. Die Tabletten wurden dann mit einer äthanolischen Lösung einer Mischung von Methyl-und Âthylzellulose uberzogen, wodurch ein Filmüberzug auf den Tabletten entstand, der nachfolgend in einer eingewachsten Überzugspfanne geglänzt wurde.
Beispiel 4 : Nach dem in den Beispielen 1, 2 und 3 beschriebenen Verfahren wurden aus den
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Tabletten hergestellt.
B eis piel 5 : Herstellung von N, N-Di-n-butyl-4-hexyloxY-cl. -naphthamidin-hydrochlorid
4 Mole Magnesium und 3,6 Mole Äthylbromid wurden in 5000 ml Äther zu Äthylmagnesiumbromid umgesetzt. 4, 32 Mole Di-n-butylamin, gelöst in 4400 ml Äther, wurden unter Aufrechterhaltung des
Rückflusses in die gerührte Reaktionsmischung einlaufen gelassen und das Ganze während einer weiteren
1/2 h am Rückfluss erhitzt. Zu dieser unter Rückfluss stehendenMischung wurden 3 Mole 4-Hexyloxy- - fx-naphthonitril, gelöst in 2250 ml trockenem Benzol, hinzugefügt und die gerührte Mischung während weiterer 44 h am Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und gekühlte Chlorwasserstoffsäure (200 ml konz. Säureauf 1000 ml verdünnt) langsam einlaufen gelassen, wodurch das Produkt ausgefällt wurde. Schliesslich wur- den noch 400 ml gekühlte konz. Chlorwasserstoffsäure langsam hinzugefügt und die Reaktionsmischung filtriert. Der Niederschlag wurde nacheinander mit kalter konz. (6n) Chlorwasserstoffsäure und Äther gewaschen und danach in etwa 2000 ml Methanol gelöst.
Die Base wurde durch Zugabe von 5000 ml Benzol in Freiheit gesetzt und danach mit 5000 ml Na- triumhydroxyd (500/0 W/V Lösung), wobei Äther zur Unterstiitzung der Abscheidung zugesetzt wurde, extrahiert. Nach Trocknen der organischen Schicht über Natriumsulfat wurden die Lösungsmittel auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck entfernt. Unverändertes Di-n-butylamin wurde schliesslich durch einstündiges Erhitzen des Rückstandes auf einem Dampfbad abdestilliert.
Das Hydrochlorid wurde durch Auflösen des Rückstandes in Petrol äther (60 bis 800C) und Durch- leiten von Chlorwasserstoff durch die gerührte Lösung wieder gefällt. Schliesslich wurde das Produkt aus
Wasser umkristallisiert und ergab einen weissen Festkörper mit einem Fp. 203 bis 206 C.
Beispiel 6 : Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) gegen Bandwürmer kann durch fol-
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Hiebei wurdenHunde über Nacht fasten gelassen, dann wurde ihnen die Verbindung verabreicht und 3 h später wurden sie gefüttert. Die Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben.
Tabelle I
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<tb>
<tb> Anzahl <SEP> der <SEP> Hunde, <SEP> welche <SEP> nach <SEP> Verabreichung <SEP> von <SEP> Bunamidinhydrochlorid <SEP> in <SEP> Kapseln
<tb> völlig <SEP> von <SEP> T. <SEP> pisiformis <SEP> befreit <SEP> wurden.
<tb>
Verabreichte <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> geheilten <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> behandelten
<tb> Körpergewicht <SEP> Hunde <SEP> Hunde
<tb> 6, <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 12, <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> 25 <SEP> 12 <SEP> 13
<tb> 50 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb>
Die Verbindung erwies sich in einer Dosierung von 25 mg/kg Körpergewicht als sehr wirksam ; zwölf der dreizehn Hunde wurden völlig geheilt, beim dreizehnten Hund wurde bei der Sektion nur einBandwurmkopf gefunden.
Bei einem andernVersuch wurden sechs infizierteKatzen mit der Verbindung behandelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben.
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Tabelle II
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<tb>
<tb> Die <SEP> Wirksamkeit <SEP> verschiedener <SEP> Formulierungen <SEP> von <SEP> Bunamidinhydrochlorid <SEP> gegen <SEP> H. <SEP> taeniaformis
<tb> bei <SEP> Katzen
<tb> Verabreichungsform <SEP> Dosis <SEP> mg/kg <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> geheilten <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> behandelten
<tb> Körpergewicht <SEP> Katzen <SEP> Katzen
<tb> Puder <SEP> in <SEP> Kapsel <SEP> 12,5 <SEP> 0 <SEP> 2
<tb> Puder <SEP> in <SEP> Kapsel <SEP> 25 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Puder <SEP> in <SEP> Kapsel <SEP> 55.
<SEP> 60 <SEP> 2 <SEP> 2
<tb> Tabletten <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> 7 <SEP> min <SEP> lange <SEP> Auflösung <SEP> 27 <SEP> -39 <SEP> 2 <SEP> 6
<tb> Tabletten <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> 2 <SEP> min <SEP> lange <SEP> Auflösung <SEP> 30-41 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP>
<tb>
Die Ergebnisse zeigen, dass mit einer schnell zerfallenden Tablette ein besseres Ergebnis erzielt wurde als mit einer langsam zerfallenden Tablette.
PATENT ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Behandlung von Bandwurminfektionen bei Haustiere dadurch gekenn- ze ichne t, dass diesen ein Amidin der Formel
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oder ein Säureadditionssalz hievon, in welcher Formel R und R'gleich sind und jeweils eine Alkylgruppe bedeuten und R" eine Alkylgruppe darstellt, welche zusammen mit R und R'eine Gesamtsumme
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.