AT281009B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-[2-Phenyl-2-(2'-hydroxy-1'-naphthyl)-äthyl]-isopropylaminen und deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen    N-[2-Phenyl-2- (2' -hydroxy-l'-naphthyl) -äthyl]-   isopropylaminen und deren Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen im Phenylrest gegebenenfalls substi-   tuieren     N-P-Phenyl-2- (2'-hydroxy-l'-naphthyl)-äthyl]-isopropylaminen   und ihren Salzen. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der X Wasserstoff, Hydroxy- oder Niedrigalkoxy bedeutet, und deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere besitzen diese Verbindungen der Formel I die Fähigkeit,   Unregelmässigkeiten   im Rhythmus des Herzschlages zu normalisieren und sind deshalb geeignet, eine Normalisierung bei verschiedenen Arrhythmiezuständen herbeizuführen. Ausserdem weisen diese Verbindungen auch hypotensive und   lokalanästhetische   Eigenschaften auf.

   Die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I festgestellten pharmakologischen Eigenschaften zeigen an, dass sie besonders nützlich sind bei der Behandlung primärer Arrhythmien, sowohl derjenigen, die durch Medikamente hervorgerufen werden, beispielsweise auf Grund einer Überdosis von Adrenalin oder Herzglykosiden, wie z. B. Digitalis oder Ouabain, als auch derjenigen, die bei bestimmten Herzkrankheiten auftreten. 



   Der verwendete   Ausdruck "Niedrigalkoxy" bedeutet Alkoxygruppen,   die nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, demnach die Methoxy-, Äthoxy-,   Propoxy- und Isopropoxygruppe.   



   Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man ss-Naphthol mit einem l-Phenyl-   2-isopropylaminoäthanol   der allgemeinen Formel 
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 in der X'Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkanoyloxy bedeutet, oder einem Salz desselben in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels kondensiert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure umwandelt. 



   Die Umsetzung wird zweckmässig in einer niedrigen Alkancarbonsäure, vorzugsweise Essigsäure, durchgeführt. Obwohl jedes saure Kondensationsmittel, das die Hydroxygruppe in den Verbindungen der Formel II protonisieren kann, zur Durchführung der Kondensation geeignet ist, wurde es als vorteilhaft gefunden, als Kondensationsmittel   p-Toluolsulfonsäure   zu verwenden, obwohl z. B. auch Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure verwendet werden kann. Verbindungen der Formel I, in der X die Hydroxygruppe bedeutet, werden in einem Einstufenverfahren aus Verbindungen der Formel II erhalten, in der   X'eine Niedrigalkanoyloxygruppe   bedeutet, die als bequeme Schutzgruppe dient, weil die Alkanoyloxygruppe in dem Verfahren in die Hydroxygruppe umgewandelt wird. 

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   Beispiele für niedrige Alkancarbonsäuren sind ausser   Essigsäure Propionsäure   und   Buttersäure ;   niedrige   Alkanoyloxygruppen   sind definiert als   Acetoxy- und Propionoxygru. ppen,   wobei die Acetoxygruppe bevorzugt ist. 



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 



   Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und treten deshalb in optisch aktiven, enantiomorphen Formen auf, die aus den Reaktionsmischungen als Racemate isoliert werden. Diese Racemate können nach dem wohlbekannten Verfahren der Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise   d-oder 1-Weinsäure,   und fraktionelle Kristallisation der dabei erhaltenen diastereoisomeren Salze voneinander getrennt werden. Sowohl die racemischen als auch die optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel I gehören in den Bereich der vorliegenden Erfindung. 



   Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze. Besonders nützliche Säureadditionssalze sind diejenigen, die pharmazeutisch verträglich und nichttoxisch sind. Diese Salze umfassen diejenigen, die von anorganischen oder organischen   Säuren,   beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,   Phosphorsäure, Methansulfonsäure,   Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure,   Akonitsäure, Phthalsäure   und Weinsäure, abgeleitet werden. 



   Zum Zweck der Verabreichung werden die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen in Zusammensetzungen eingearbeitet, die zur oralen Verabreichung an Säugetiere in festen und flüssigen Einheitsdosierungsformen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Pudern, Granulaten, Syrupen oder Elixieren, geeignet sind. Der hier verwendete Ausdruck   Einheitsdosierungsform   bedeutet die physikalisch diskreten Einheiten, die als einheitliche Dosierungen für Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des aktiven Stoffs, berechnet zur Lieferung des gewünschten therapeutischen Effekts in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger- oder Hilfsstoff enthält. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen näher im einzelnen erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel   l :   Eine Mischung aus 5 g N-Isopropyl-2-(4'-acetoxyphenyl)-2-hydroxyäthylamin-oxalat, 
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 dampfbad erhitzt. Nach der Entfernung der   Essigsäure   bei vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Der wässerige Anteil wurde mit wässerigem Ammoniak basisch gemacht und dann mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wurde in Äthanol gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt.

   Die Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt, filtriert und mit Äther bis zum   Trübungspunkt verdünnt.   Die Aufbewahrung   bei-25'   führte zu N-Isopropyl-2-(2'-hydroxy-1'-naphthyl)-2-(4"-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid, F. 



    246    (Zersetzung). 
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 a) 28 ml einer 10% igen wässerigen Natriumhydroxydlösung wurden zu einer gekühlten Lösung von 10 g p-Acetoxybenzaldehyd und 11 g Nitromethan in 50 ml Äthanol mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur nicht über 0  stieg. Nach Beendigung der Zugabe wurden 236 ml 2% ige wässerige   Essigsäure   zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 4 h lang bei 0'gehalten. 



  Die Reaktionsmischung wurde mit Äther extrahiert, und diese ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ergaben   2- (4'-Acetoxyphenyl)-2-hydroxynitroäthan   als ein schweres Öl. b) Eine Lösung von   12,   5   g 2- (4'-Acetoxyphenyl)-2-hydroxynitroäthan   in 450 ml Aceton, die 5% Palladium-auf-Aktivkohle enthielt, wurde 49 h lang bei Zimmertemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 61, 5 at geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und es wurden 5 g Oxalsäure zu dem Filtrat zugegeben.

   Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Temperatur unterhalb   380 gehalten   wurde, und man erhielt N-Isopropyl-2-(4'-acetoxyphenyl)-2-hydroxyäthylaminoxalat als weissen Feststoff, F.   212-214 o.   



   Beispiel 2 : Rechtsdrehendes und linksdrehendes   N-Isopropyl-2- (4'-hydroxyphenyl)-2- (2"-hydroxy-   
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 freie Base hatte einen F.   162,     5 o.   



   Eine Mischung aus 22, 1 g der freien d, l-Base und 10, 4 g   1-Weinsäure   in 1000 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab 35,5 g des   d, I-Amin-1-tartrats   als dunkelgelben Feststoff,   ( < x]     = -8, 90 (c = 0, 993   in Methanol).   35, 4   g des   d, I-Amin-1-tartrats wuIden   in einem Extraktor mit heissem Aceton extrahiert. Die Extrakte wurden heiss filtriert und ergaben 9, 8 g weisse Kristalle,   [ < x] c =+58, 2  (c=0, 99   in Methanol).

   Zwei Weitere Umkristallisationen aus Aceton, wie oben beschrieben, ergaben 7, 2 g reines   d-Amin-l-tartrat,   F. 180  (Zersetzung),   [OC]D = +60, 30   (c = 1, 44 in Methanol). Das   d-Amin-l-tartrat   wurde in Wasser suspendiert, und der pH-Wert wurde 

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 durch Zugabe von wässerigem Natriumhydroxyd auf 4, 5 eingestellt. Dann wurde die Lösung durch Zugabe von   Chlorwasserstoffsäure   stark sauer gemacht, und das sich ausscheidende   d-AminhydrocMorid   wurde gesammelt. Die Umkristallisation aus   Äthanol/Äther   ergab weisse Kristalle, F.   249 ,     [&alpha;]D=+52,2    (c = 1, 045 in   CHgOH).   



   Die Mutterlaugen und Rückstände aus den obigen fraktionierten Extraktionen und Kristallisationen bestanden aus   Amintartraten,   die mit 1-Amin-l-tartrat angereichert waren. Dieses Material wurde durch Zugabe von wässerigem Natriumhydroxyd in die (mit 1-Amin angereicherte) freie Base und dann in das angereicherte   l-Amin-d-tartrat   umgewandelt.   15, 8   g dieses angereicherten   l-Amin-d-tartrats   wurden in einem Extraktor wie oben beschrieben aus heissem Aceton umkristallisiert, bis reines 1-Amin-d-tratrat,   [iX]D = -60, 7 0 Cc   = 0, 961 in   CHgOH)   erhalten wurde. 5 g des reinen 1-Amin-d-tartrats in 300 ml Wasser wurden mit 22 ml n-wässerigem Natriumhydroxyd und dann mit 30 ml n-Chlorwasserstoffsäure behandelt. 



  Aus der Lösung   fielen beim Kühlen 3, 4   g reines   1-Aminhydrochlorid   in   Form kremfarbiger Plättchen   aus, F. 250 ,   [iX]D = -53, 90 Cc = l, l   in   CHgOH).   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-[2-Phenyl-2-(2'-hydroxy-1'-naphthyl)-äthyl]-isopropylaminen der allgemeinen Formel 
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 in der X Wasserstoff, Hydroxy oder Niedrigalkoxy bedeutet, und ihren Säureadditionssalzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man ss-Naphthol mit einem 1-Phenyl-2-isopropylaminoäthanol der Formel 
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 in der X' Wasserstoff, Hydroxy, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkanoyloxy bedeutet, oder einem Salz desselben in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz mit einer organischen oder anorganischen Säure überführt bzw. aus einem solchen freimacht und/oder in die optischen Antipoden auftrennt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Kondensationsmittel p-Toluolsulfonsäure und als Lösungsmittel Essigsäure verwendet.