<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 2-Phenyl-2- (2t -hy- droxy-1'-naphthyl)-äthylaminen der allgemeinen Formel
EMI1.2
EMI1.3
organischen oder organischen Säuren. Die Verbindungen der Formel I besitzen die Fähigkeit, Unregelmässigkeiten im Rhythmus des Herzschlages zu normalisieren, und sind deshalb geeignet, eine Nonnalisierung bei verschiedenen Arrhythmiezuständen herbeizuführen. Ausserdem weisen die Verbindungen auch hypotensive und lokalanästhetische Eigenschaften auf.
Die bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I festgestellten pharmakologischen Eigenschaften zeigen an, dass sie besonders nützlich sind bei der Behandlung primärer Arrhythmien, sowohl derjenigen, die durch Medikamente hervorgerufen werden, beispielsweise auf Grund einer Überdosis von Adrenalin oder Herzglykosiden, wie z. B.
Digitalis oder Quabain, als auch derjenigen, die bei bestimmten Herzkrankheiten auftreten.
EMI1.4
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
in der Z'Wasserstoff, die Hydroxylgruppe, die Carboxyl- oder eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe bedeutet und W, X, Y, 1\, R, R,, R, R ; und Rg die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Hydrid-liefemdenAgens reduziert und das erhaltene Amin gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz mit einer organischen oder anorganischen Säure überführt.
Als Hydrid-liefemdes Agens verwendet man vorteilhaft Boran, Diboran oder ein komplexes Metallhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis-Säure. Als inertes Lösungsmittel verwendet man zweckmässig ätherartige Lösungsmittel, wie niedrige Dialkyläther, z. B. Diäthyläther, oder auch cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran.
EMI2.2
in Gegenwart einer Lewis-Säure. Diboran und Lithiumaluminiumhydrid sind bevorzugt. Die Reduktion mit Hilfe dieser Reduktionsmittel wird zweckmässigerweise in einem wasserfreien, ätherähnlichen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Die Vermischung der Reaktionsteilnehmer wird vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen (in dem Bereich von-10 bis-15 C) und in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt, insbesondere wenn Diboran verwendet wird, um die dann auftretende Umsetzung bequem kontrollieren zu können, die in den Endstufen des Verfahrens im allgemeinen bei der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung vervollständigt wird. Jede in einer Verbindung der Formel II vorhandene Carboxyl-oder Niedrigalkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxy-oder Äthoxycarbonylgruppe, wird in dem Verfahren zu der Hydroxymethylgruppe reduziert.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten neuen Amide der Formel
EMI2.3
EMI2.4
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
in der W, X, Y und Z'die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Amin der allgemeinen Formel
EMI3.2
in der R, R , R R, und 1) ; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt werden.
Die Umsetzung kann unter Verwendung eines ausreichenden Überschusses des Amins der Formel IV, das als Lösungsmittel fungiert, durchgeführt werden. Alternativ kann als Lösungsmittel ein Niedrigalkanol, z. B. Äthanol, verwendet werden, wobei in diesem Falle die Menge an verwendetem Amin beträchtlich vermindert werden kann, z. B. auf 1, 1 bis 10 Moläquivalente, bezogen auf die Verbindungen der Formel III. Die bei dieser Umwandlung angewendeten Umsetzungstemperaturen liegen in dem Bereich von 150C bis zur Rückflusstemperatur.
Die neuen Amide der allgemeinen Formel
EMI3.3
EMI3.4
mel II angegebenen Bedeutungen besitzen, können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
EMI3.5
<Desc/Clms Page number 4>
in der W, X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines Säure-bindenden Mittels mit einem Amin der Formel IV umsetzt. Ein Aminüberschuss kann als Säure-bindendes Mittel dienen.
Die Säurechloride der Formel V können ihrerseits hergestellt werden, indem man die ihnen entsprechende Carbonsäure mit einem Chlorierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid, behandelt.
Die den Säurechloriden der Formel V entsprechenden Carbonsäuren können aus Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI4.1
in der W, X und Y die in der Formel IIb angegebenen Bedeutungen besitzen, erhalten werden, indem man diese mit einem Niedrigalkylierungsmittel in Gegenwart einer Base, beispielsweise mit Dimethylsulfat in Gegenwart von Natriumhydroxyd, behandelt.
Eine Anzahl der von den Formeln III und VI umfassten Verbindungen ist bekannt. Andere können
EMI4.2
2-oxo-l, 2-dihydronaphtho[2, I-bHuraness -Naphthol oder einem substituierten ss -Naphthol mit Mandelsäure, einem Ester davon oder irgendeinem substituierten Derivat davon bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und treten deshalb in optisch aktiven, enantiomorphen Formen auf, die aus den Reaktionsmischungen als Racemat isoliert werden. Diese Racemate können nach dem wohlbekannten Verfahren der Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise d- oder l-Weinsäure, und fraktioneller Kristallisation der dabei erhaltenen diastereoisomeren Salze voneinander getrennt werden. Sowohl die racemischen als auch die optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel I gehören in den Bereich der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren Säureadditionssalze. Besonders nützliche Säureadditionssalze sind diejenigen, die pharmazeutisch verträglich und nichttoxisch sind. Diese Salze umfassen diejenigen, die von anorganischen oder organischen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Akonitsäure, Phthalsäure und Weinsäure, abgeleitet werden.
Zum Zweck der Verabreichung werden die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen in Zusammensetzungen eingearbeitet, die zur oralen Verabreichung an Säugetiere in festen und flüssigen Einheitsdosierungsformen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Pudern, Granulaten, Sirupen und Elixieren, geeignet sind. Der hier verwendete Ausdruck Einheitsdosierungsform bedeutet die physikalisch diskreten Einheiten, die als einheitliche Dosen für Säugetiere geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des aktiven Stoffes, berechnet zur Lieferung des gewünschten therapeutischen Effektes in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger- oder Hilfsstoff enthält.
Die folgenden Beispiele sollen die Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen näher im einzelnen erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken. Die Temperaturen sind in C angegeben.
Beispiel 1: Eine Lösung von 51, 4 g N-Isopropyl-a- (2-hydroxy-l-naphthyl)-a- (4'-hydroxyphe- nyl) -acetamid [F. 1780 (Zers.) ] in 500 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 462 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen 1m - Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 h lang am Rückfluss gekocht, die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 1800 ml 3n-wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt.
Der aus der wässerigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab N-Isopropyl-2- (2'-hydroxy-l'-naph- thyl)-2- (4"-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid, F. 248 (Zers.). Die aus diesem Hydrochlorid mit wässerigem Natriumhydroxyd hergestellte freie Base schmolz bei 162, 50. Das in der obigen Reduktion als Ausgangsmaterial verwendete Acetamidderivat wurde folgendermassen hergestellt :
<Desc/Clms Page number 5>
a) Eine Mischung aus 25 g Äthyl-p-methoxymandelat, 34,3 g (3 -Naphthol und 1, 5 g p-Toluolsulfonsäure wurde 75 min lang auf 1800 un. dann 45 min lang auf 2000 erhitzt.
Die gekühlte Masse wurde unter 25 ml Äthanol zerstossen, und der unlösliche Anteil wurde gesammelt und mit etwas eisgekühltem
EMI5.1
b) Eine Mischung aus 25, 7 1-(p-Methoxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydronaphtho[2,1-b]furan, 274 ml Eisessig und 103 ml 48%igem wässerigem Bromwasserstoff wurde 4 h lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 00 wurde der Niederschlag gesammelt und mit ein wenig verdünntem Äthanol gewaschen und ergab 1- (p-Hydroxyphenyl) -2-oxo-1, 2-dihydronaphtho[ 2, 1-bHuran in Form grauweisser Kristalle, F. 220 bis 2210. c) Eine Lösung von 47,6 g 1- (p-Hydroxyphenyl)-2-oxo-1, 2-dihydronaphtho [2, 1-blfuran in 350 ml Isopropylamin wurde 2, 75 h lang am Rückfluss gekocht.
Das überschüssige Amin wurde durch Destillation entfernt, die letzten Spuren unter vermindertem Druck. Der ölige Rückstand wurde in 11 Äthylacetat gelöst, und diese Lösung wurde zweimal mit 200 ml-Portionen 3n-wässeriger Chlorwasserstoffsäure und dann einmal mit 200 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in Benzol gelöst, und beim Stehen der Lösung schieden sich grauweisse Kristalle von N-Isopropyl-a- (2-hydroxy-l-naphthyl)-a- (4'-hydro- xyphenyl)-acetamid ab, F. 1780 (Zers.).
Beispiel 2 : Eine Lösung von 14, 0 g N-Isopropyl-a- (2-hydroxy-l-naphthyl)- (X- (4'-methoxyphe- nyl)-acetamid [F. 138 (Zers.)] in 200 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 120 ml einer 00 unter Stickstoff gehaltenen 1m-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 12 h lang am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 480 ml 3n-wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wurde dann durch Destillation entfernt. Der sich aus der wässerigen Phase abscheidende weisse Feststoff wurde gesammelt und durch azeotrope Destillation mit Äthanol/Benzol getrocknet.
Der so erhaltene grauweisse Feststoff F. 2280 (Zers.) wurde zweimal aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab N-Isopropyl-2- (2'-hydroxy-1'-naphthyl)-2- (4"-methoxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F. 2360 (Zers. ).
Beispiel 3 : Eine Lösung von 7, 1 g N-Isopropy1-a- (4-chlorphenyl) -a- (2-hydroxy-1-naphthyl) - - acetamid [F. 1650 (Zers.) ] in 44 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 61 ml einer bei 00 unter Stickstoff gehaltenen 1m-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Zugabe und vierstündigem Kochen am Rückfluss wurde die gekühlte Reaktionsmischung durch vorsichtige Zugabe von 260 ml 3n-wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, und der aus der wässerigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab N-Isopropyl-2- (2'-hydroxy-1'-naphthyl)-2- (4"-chlorphenyl)-äthylaminhydrochlorid, F. 222 (Zers.).
Beispiel 4 : Eine Lösung von 10,1g N-Isopropyl-a-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-a-(2-hydroxy- -1-naphthyl)-acetamid [F. 172 (Zers.)] in 150 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 82 ml einer bei 00 unter Stickstoff gehaltenen 1m-Lösung vonDiboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Zugabe und 3,5stündigem Kochen am Rückfluss wurde die gekühlte Reaktionsmischung durch vorsichtige Zugabe von 320 ml 3n-wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, der aus der wässerigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und zweimal aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab N-Isopropyl-2- (2'-hydroxy-l'-naphthyl)-2- (3"-chlor- - 4"-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F. 2580 (Zers.).
EMI5.2
: Eine Lösung von N-Isopropyl- < x- (3-chlor-4-metboxyphenyl)- (x- (2-hydroxy-l-naph-thyl)-acetamid in 105 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 140 ml einer bei 00 unter Stickstoff gehaltenen 1m-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 h lang am Rückfluss gekocht, gekühlt und durch vorsichtige Zugabe von 612 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, der aus der wässerigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mehrere Male aus Äthanol/
EMI5.3
(2"-hydroxy-l"-naph-thyl)-äthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F. 254, 50 (Zers.).
Beispiel 6 : Eine Lösung von 14,8 g N-tert. Butyl-a- (2-hydroxy-1-naphthy1) -a- (4-hydroxyphe- nyl)-acetamid [F. 178, 50 (Zers.)] in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 130 ml einer bei 00 unter Stickstoff gehaltenen 1m-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach vierstündigem Kochern am Rückfluss wurde die gekühlte (00) Reaktionsmischung durch vorsichtige Zugabe von
<Desc/Clms Page number 6>
570 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Tetrahydrofuran wurde abdestilliert, und der aus der wässerigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt. Nach vier Umkristallisationen aus Äthanol/ Äther erhielt man dunkelgelb gefärbte Kristalle von N-tert.
Butyl-2- (2'-hydroxy-l'-naphthyl)-2- (4"-hy- droxyphenyl)-äthylanünhydrochlorid, F. 261, 5 (Zers.).
EMI6.1
von 400 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, der aus der wässerigen Phase abgeschiedene weisse Feststoff wurde gesammelt und aus Äthanol/Äther
EMI6.2
(4'-Hydroxyphenyl)-l- (2"-hydroxy-l"-naphthyl)-2- (4'"-hydroxyphenäthyl-00 unter Stickstoff gehaltenen 1m-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach vierstündigem Kochen am Rückfluss wurde die gekühlte (00) Reaktionsmischung durch vorsichtige Zugabe von 300 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt,
EMI6.3
Übergangnyl)-acetamid [F. 69 bis 1080 (Zers.)] in 150 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 124 ml einer bei 00 unter Stickstoff gehaltenen 1m-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 3, 5stün- digem Kochen am Rückfluss wurde die gekühlte (00) Reaktionsmischung durch vorsichtige Zugabe von 320 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert.
Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, der aus der wässerigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und mehrere Male aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab N- (2-Butyl)-2- (2'-hydroxy-l'-naphthyl)-2- (4"-hydroxyphenyl)-äthylamin- hydrochlorid in Form grauweisser Kristalle, F. 2290 (Zers.).
EMI6.4
stoff gehaltenen 1m-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Zugabe und 3,5stündigem Kochen am Rückfluss wurde die Reaktionsmischung gekühlt und durch vorsichtige Zugabe von 400 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, der
EMI6.5
weisser Kristalle, F. 2500 (Zers.).
Beispiel 11 : Eine Lösung von 11,8 g N-Isobutyl-α-(2-hydroxy-1-naphtyl)-α-(4-hydroxyphe- nyl)-acetamid (F. 154 bis 1590) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 105 ml einer bei 00 unter Stickstoff gehaltenen 1m-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach vierstündigem Kochen am Rückfluss wurde die Reaktionsmischung gekühlt (0 ) und durch vorsichtige Zugabe von 420 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, und der aus der wässerigen Phase abgeschiedene klebrige weisse Feststoff wurde durch azeotrope Destillation
EMI6.6
Beispiel 12 : Eine Lösung von 13, 1 g N-tert. Butyl-a- (4-fluorphenyl) -a- (2-hydroxy-l-naph- thyl)-acetamid [F.147 (Zers.)]in75mlTetrahydrofuranwurdetropfenweisezu110mleinerbei0 unter Stickstoff gehaltenen Im-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach vierstündigem Kochen der Reaktionsmischung am Rückfluss wurde sie gekühlt (00) und durch vorsichtige Zugabe von 300 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt, und der abgeschiedene klebrige weisse Feststoff wurde gesammelt und durch azeotrope Destillation mit Äthanol/Benzol getrocknet. Der getrocknete Feststoff wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab N-tert. Butyl-2- (4'-fluorphenyl)-2-(2"-hydroxy-1"-naphthyl)-äthylaminhydrochlorid in Form wei- sser Kristalle, F. 256 (Zers.).
Beispiel 13 : 16 g N,N-Diäthyl-α-(2-hydroxy-1-naphthyl)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamid [F. 1340 (Zers.)] wurden portionsweise zu 138 ml einer bei 0 unter Stickstoff gehaltenen Im-Lösung
<Desc/Clms Page number 7>
von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 h lang am Rückfluss gekocht, gekühlt, durch vorsichtige Zugabe von 355 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt. Die wässerige Phase wurde abdekantiert, und der zurückbleibende Feststoff wurde durch azeotrope Destillation mit Äthanol/Benzol getrocknet.
Die Umkristallisation aus Äthanol/Äther ergab N, N-Diäthyl-2- (2'-hydroxy-l'-naphthyl)-2- (4"-hydroxy- phenyl)-äthylaminhydrochlorid (als Monoäthanolat) in Form weisser Kristalle, F. 165 bis 1700 (nach dem Verlust des Äthanols bei 102 ). Diese Verbindung wurde durch Behandeln mit wässerigem Natriumhydroxyd in die freie Base umgewandelt, die in Form eines weissen Pulvers erhalten wurde, F. 1980 (Zers.).
Beispiel 14 : Eine Lösung von 15 g N-tert. Butyl-a- (2, 3-dihydroxy-l-naphthyl)-a- (4-hydroxy- phenyl)-acetamid E F. 94 bis 970 (Zers. 1 in 150 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 124 ml einer bei 00 unter Stickstoff gehaltenen Im-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 h lang am Rückfluss gekocht, gekühlt, durch vorsichtige Zugabe von 525 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wurde abdestilliert.
Der aus der wässerigen Phase ausgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, durch azeotrope Destillation mit Äthanol/Benzol getrocknet und ergab einen dunkelgelben kristallinen Feststoff, der sich nicht umkristallisieren liess. Dieses feste Hydrochlorid wurde mit Ammoniak in die freie Base umgewandelt, und die freie Base wurde an Siliciumdioxyd-Adsorbens (Anasil Typ B) chromatographiert. Die Elution mit Äthanol/Benzol (1 : 10) ergab ein hellgelbes Pulver, das an Siliciumdioxyd-Adsorbens (Anasil Typ B) chromatographiert wurde.
Bei der Elution mit Benzol wurde das Amin als dunkelgelbes Pulver erhalten, das in das Hydrochlorid umgewandelt wurde, das aus Äthanol/Äther umkristallisiert wurde, und ergab
EMI7.1
Butyl-2- (2', 3'-dihydroxy-l'-naphthyl)-2- (4"-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid00 unter Stickstoff gehaltenen 1m-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 h lang am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 525 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt. Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und durch
EMI7.2
Destillation mit Äthanol/Benzol getrocknet. MehrmaligesForm weisser Kristalle, F. 199, 50 (Zers.).
Beispiel 16 : Eine Lösung von 9, 0g N-Isopropyl-α-(6-brom-2-hydroxy-1-napthyl-α-(4-hy- droxyphenyl)-acetamid [F. 219 bis 221 (Zers. J) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 66 ml einer bei 00 unter Stickstoff gehaltenen 1m-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4,5 h lang am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde dann durch vorsichtige Zugabe von Chlorwasseistoffsäure (280 ml, 3n) angesäuert, und das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt. Der aus der wässerigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und durch azeotrope Destillation mit Äthanol/Benzol getrocknet.
Mehrere Umkristallisationen aus Äthanol/Äther ergaben N-Isopropyl-2- (2'-hydroxy-6'-brom-1'-naph- thyl)-2-(4"-hydroxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F. 244, sO (Zeis.).
Beispiel 17 : Eine Lösung von 12, 0 g N-Isopropyl-α-(3-carboxy-2-hydroxy-1-naphthyl)- -α-(4-methoxyphenyl0-acetamid [F. 90 (Zers.)] in 130 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 98 ml einer bei 00 unter Stickstoff gehaltenen Im-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 3,5 h lang am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 410 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wurde durch Destillation entfernt. Der aus der wässerigen Phase abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, durch azeotrope Destillation mit Äthanol/Benzol getrocknet und ergab blassgelbe Kristalle. Diese wurden aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergaben N-Isopropyl- -2-(2'-hydroxy-3'-hydroxymethyl-1'-naphthyl)-2-(4"-methoxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F. 1790 (Zers.).
Beispiel 18 : Eine Lösung von 16, 7g N-Isopropyl-α-(2,8-dihydroxy-1-naphthyl)-phenylacet- amid [F. 80 bis 900 (Zers.)] in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 150 ml einer bei 00 unter Stickstoff gehaltenen 1m-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 3,5 h lang am Rückfluss gekocht, gekühlt, durch vorsichtige Zugabe von 500 ml 3n-wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das Tetrahydrofuran wurde durch
<Desc/Clms Page number 8>
Destillation entfernt. Die wässerige Phase wurde von dem abgeschiedenen gelben klebrigen Feststoff abdekantiert.
Der Feststoff wurde durch azeotrope Destillation mit Äthanol/Benzol getrocknet und dann aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab N-Isopropyl-2- (2', 8'-dihydroxy-l'-naphthyl)-2-phen- äthylaminhydrochlorid in Form eines grauen Pulvers, F. 2380 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete Acetamidderivat wurde folgendermassen hergestellt : a) Eine Mischung aus 52 g 1, 7-Dihydroxynaphthalin und 30,4 g Mandelsäure wurde 3,5 h lang auf 2100 erhitzt, gekühlt und mit 50 ml heissem Äthanol behandelt. Die aus der Lösung abgeschiedenen Kristalle wurden, nachdem sie über Nacht zum Abkühlen stehengelassen wurden, gesammelt und mit ein wenig eisgekühltem Äthanol gewaschen. Die Umkristallisation aus wässeriger Essigsäure ergab 9-Hy- droxy-1-phenyl-2-oxo-1, 2-dihydronaphtho[2, 1-b]furan in Form eines grauen Pulvers, F. 223,5 bis 2280. b) Eine Mischung aus 11,9 g 9-Hydroxy-1-phenyl-2-oxo-1, 2-dihydronaphtho[2, 1-bJfuran und 100 ml Isopropylamin wurde 3 h lang am Rückfluss gekocht. Das überschüssige Amin wurde durch De-
EMI8.1
Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 h lang am Rückfluss gekocht. Die gekühlte (00) Reaktionsmischung wurde mit 305 ml 3n-wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und dann wurde das Tetrahydrofuran abdestilliert. Die wässerigen Flüssigkeiten wurden von dem ausgefallenen halbfesten Stoff abdekantiert, und der halbfeste Stoff wurde azeotrop mit Äthanol/Benzol getrocknet.
Zwei Umkristallisationen aus Äthanol/Ätherergaben N- (n-Propyl)-2- (4'-hydroxyphenyl)-2- (2"-hydro- xy-l"-naphthyl)-äthylaminhydrochlorid in Form grauweisser Kristalle, F. 2240 (Zers.).
EMI8.2
bei 00 unter Stickstoff gehaltenen 1m-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 h lang am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Reaktionmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 366 ml 3n-wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und dann wurde das Tetrahydrofuran abdestilliert. Der sich aus den wässerigen Flüssigkeiten abscheidende weisse Feststoff wurde gesammelt und mit 3n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen.
Zwei Umkristallisationen des Feststoffes aus Äthanol/Äther ergaben N-Äthyl-2- (4'-hydroxyphenyl)-2- (2"-hydroxy- - l"-naphthyl)-äthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F. 2370 (Zers.).
Beispiel 21: Eine Lösung von 21,8 g N-tert. Butyl-α-(2-methoxy-1-naphthyl)-phenylacetamid (Kp. 1650/10-3 Torr) in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 76 ml einer bei 00 unter Stickstoff gehaltenen 1m-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 h lang am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 300 ml 3n-wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und dann wurde das Tetrahydrofuran abdestilliert. Der aus den wässerigen Flüssigkeiten ausgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und durch azeotrope Destillation von Äthanol/Benzol getrocknet.
Zwei Umkristallisationen aus Äthanol/Äther ergaben N-tert. Butyl-2- (2'-methoxy-1' -naphthyl)-2-phenäthylamin- hydrochlorid in Form weisser Kristalle, F. 2280.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Acetamidderivat wurde folgendermassen hergestellt : a) Eine Mischung aus 7,2 g 1-Phenyl-2-oxo-1, 2-dihydronaphtho[ 2, 1-b] furan und 120 ml 3n-wässerigem Natriumhydroxyd wurde 30 min lang auf 1000 erhitzt. Zu der heissen Lösung wurden abwechselnd mit 200 ml n-wässeriger Natriumhydroxydlösung über einen Zeitraum von 45 min 18 ml Dimethylsulfat zugegeben. Nach der letzten Zugabe wurde die basische Reaktionsmischung am Rückfluss gehalten, bis alles gelöst war.
Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und das ausgefällte Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergab α-(2-Methoxy-1-naphthyl)-phenylessigsäure in Form eines weissen Pulvers, F. 980 (Zers.). b) Eine Lösung von 5,2 g α-(2-Methoxy-1-naphthyl)-phenylessigsäure in 125 ml Benzol wurde mit 5 ml Thionylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 30min lang bei Zimmertemperatur gehalten und dann 2 h lang am Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zu 5,8 g eines dunkelgelben Feststoffes eingeengt, der dann in 100 ml Äther aufgenommen und mit 10 ml tert. Butylamin behandelt wurde.
Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang bei Zimmer-
<Desc/Clms Page number 9>
temperatur und dann 10 min lang am Rückfluss gehalten. Die filtrierte Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde viennal bei 165 /10 Torr destilliert und ergab 3,1 g N-tert. Butyl-a- (2-methoxy-1-naphthyl) -phenylacetamid in Form eines bernsteinfarbenen Glases.
Beispiel 22 : Eine Lösung von 9, 95 g N-Isopropyl-a- (2-hydroxy-1-naphthyl) -a- (4- hydroxy- - 3-methoxyphenyl)-acetamid [F. 179 (Zers.)] in 80 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 82 ml einer bei 00 unter Stickstoff gehaltenen gerührten 1m-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 h lang am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtigte Zugabe von 320 ml 3n-wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und dann wurde das Tetrahydrofuran abdestilliert. Der aus den wässerigen Flüssigkeiten abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und mit 3n-Chlorwasserstoffsäure gewaschen.
Zwei Umkristallisationen aus Äthanol ergaben N-Isopropyl-2- (2'-hydroxy-l'-naphthyl)- - 2- (4"-hydroxy-3"-methoxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F. 2000 aufwärts (Zers.).
Beispiel 23 : Eine Lösung von 19, 1g N-Isopropyl-cx- (2-hydroxy-l-naphthyl)-phenylacetamid [F. 170, 50 (Zers.) ] in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zu 120 ml einer bei & unter Stickstoff gehaltenen 1m-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 h lang am Rückfluss gekocht. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde durch vorsichtige Zugabe von 380 ml 3n-wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und dann wurde das Tetrahydrofuran abdestilliert.
Der aus den wässerigen Flüssigkeiten abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, im Vakuum getrocknet und aus Methanol/Äther umkristallisiert und ergab N-Isopropyl-2-(2'-hydroxy-1'-naphthyl)-2-phenyläthylaminhydrochlorid in Form weisser Kristalle, F.
2250 (Zers.).
Beispiel 24 : Rechtsdrehendes und linksdrehendes N-Isopropyl-2- (4' -hydroxyphenyl)-2- (2"-hy- droxy-l"-naphthyl)-äthylaminhydrochlorid :
Durch Behandlung mit wässerigem Natriumhydroxyd wurde N-Isopropyl-2- (4'-hydroxyphenyl)- -2-(2"-hydroxy-1"-naphthyl)-äthylaminhydrochlorid in die entsprechende freie Base umgewandelt. Die freie Base hatte einen F. 162, 50. a) Eine Mischung aus 22, 1 g der freien d, 1-Base und 10, 4 g l-Weinsäure in 1000 ml Methanol wurde bei Zimmertemperatur gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde.
Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und ergab 35, 5 g des d, l-Amin-l-tartrats als dunkel-
EMI9.1
trakte wurden heiss filtriert und ergaben 9, 8 g weisse Kristalle, [a]D = +58, < JO (c = 0,99 in Methanol).
Zwei weitere Umkristallisationen aus Aceton, wie oben beschrieben, ergaben 7,2 g reines d-Amin- -l-tartrat, F. 1800 (Zers.), [a] D = +60, 30 (c = 1, 44 in Methanol).
Das d-Amin-l-tartrat wurde in Wasser suspendiert, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von wässerigem Natriumhydroxyd auf 4,5 eingestellt. Dann wurde die Lösung durch Zugabe von Chlorwasser- stoffsäure stark sauergemacht, und das sich ausscheidende d-Aminhydrochlorid wurde gesammelt. Die Umkristallisation aus Äthanol/Äther ergab weisse Kristalle, F. 2490, [a]D = +52, 2 (c = 1,045 in CH, OH). b) Die Mutterlaugen und Rückstände aus den obigen fraktionierten Extraktionen und Kristallisationen bestanden aus Amintartraten, die mit 1-Amin-l-tartrat angereichert waren. Dieses Material wurde durch Zugabe von wässerigem Natriumhydroxyd in die (mit 1-Amin angereicherte) freie Base und dann
EMI9.2
300 ml Wasser wurden mit 22 ml n-wässerigem Natriumhydroxyd und dann mit 30 ml n-Chlorwasserstoffsäure behandelt.
Aus der Lösung fielen beim Kühlen 3, 4 g reines 1-Aminhydrochlorid in Form kremfarbiger Plättchen aus, F. 2500, [a]D = -53, 90 (c = 1, 1 in ClOH).
Beispiel 25 : Eine Lösung von 5,4g N-isopropyl-α-(2-hydroxy-1-naphthyl)-α-(4-hydroxyphe- nyl)-acetamid in 50 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 45 min zu einer bei Zimmertemperatur gehaltenen Suspension von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach der Zugabe und einer weiteren Stunde bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionsmischung 2,5 h lang zum Rückfluss erhitzt. Es wurden 15 ml Äthanol vorsichtig zu der gekühlten Reaktionsmischung zugegeben und anschliessend 170 ml 3n-Chlorwasserstoffsäure.
Die organi-
<Desc/Clms Page number 10>
sehen Lösungsmittel wurden durch Destillation entfernt, und der aus der wässerigen Phase abgeschiedene klebrige dunkelgelbe Feststoff wurde gesammelt und durch azeotrope Destillation mit Äthanol/Benzol getrocknet. Der getrocknete Feststoff wurde mit Äther extrahiert, und das in Äther unlösliche Material wurde aus Äthanol/Äther umkristallisiert und ergab N-Isopropyl-2- (2'-hydroxy-1'-naphthyl)-2- (4"-hy- droxyphenyl)-äthylaminhydrochlorid, das mit dem nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch war.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 2-Phenyl-2- (2'-hydroxy-1'-naphthyl)- - äthylaminen der allgemeinen Formel
EMI10.1
in der W Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Hydroxy, X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff,
EMI10.2
dadurch gekennzeichnet, dassmaneunx- (l-Naphthyl)-- phenylacetamid der allgemeinen Formel
EMI10.3
in der Z'Wasserstoff, die Hydroxygmppe, die Carboxyl- oder eine Niedrigalkoxycarbonylgmppe bedeutet und X, X, Y, R, Rus, %, % und R die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Hydrid-liefemdenAgens reduziert und das erhaltene Amin gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.