DE2245467A1

DE2245467A1 - Benzoesaeurederivate

Info

Publication number: DE2245467A1
Application number: DE19722245467
Authority: DE
Inventors: Nikolaus R Hansl
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1972-09-15
Filing date: 1972-09-15
Publication date: 1974-03-21
Also published as: ATA792872A; AU482956B2; AU4683172A; NL7214095A; FR2199458A1; FR2199458B1; AT330157B; LU66088A1; BE788850A; GB1382606A

Description

Or. ;JiC A. «,ir; !* T^

A N vy ii. L i fi

.2245467 5_C Sep. 1872 ' "

RAN 4083/2

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

B enz ο e s ätrrerivat e

Die -vorliegende Erfindung betrifft Benzoesäure-Derivate, und zwar substituierte Aminoäthyl-m-benzoesäureester und deren Salze, welche Verbindungen als Spasmolytika, Psychotherapeutika und Mittel zur Erleichterung des Lernens verwendbar sind. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Substanzen der allgemeinen Formel

COOR.

(D

h-ch-n·

worin R₁ Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R, niederes Alkyl, Aralkyl oder As/8.8.72 409812/1238

nieder-Alkylaryl, R. Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl, nieder-Alkylaryl und nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Rp- niederes Alkyl, Aralkyl, nieder-Alkyl-aryl oder nieder-Alkoxy-nieder-alkyl bedeutet oder

R. und R_ zusammen mit dem benachbarten 4 5

Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring darstellt, welcher gegebenenfalls zusätzlich noch Sauerstoff oder die Gruppierung -NR,-enthalten kann, worin R,- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,
sowie deren Säureadditionssalze.

Unter "nieder" werden Gruppen verstanden, welche 1-7 Kohlenstoffatome enthalten. Der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich aufgeradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, wie beispielsweise Methyl, Aethyl, n-Propyl, t-Butyl, Hexyl, Heptyl und dgl.

Dementsprechend bezieht sich der Ausdruck "Alkoxy" auf Alkylaetherreste, wie beispielsweise Methoxy, Aethoxy, Butoxy und dgl. Unter "Aralkyl" sind Phenyl-nieder Alkylreste, insbesondere Benzyl, Phenäthyl und dgl., zu verstehen. Die Bezeichnung "nieder Alkylaryl" betrifft z.B. nieder Alkylphenyl-Gruppen, insbesondere Tolyl, Xylyl und dgl. Unter "nieder Alkoxy-nieder Alkyl" sind Gruppen wie Methoxymethyl, Methoxyäthyl, Aethoxymethyl, Aethoxyäthyl und dgl. zu verstehen. Beispiele von geeigneten heterocyklischen Resten, welche die Substituenten R. und R_c zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom darstellen können, sind Morpholino, Piperidino, Piperazino und K-nieder Alkyl-piperazino.

Die Verbindungen der Formel I bilden eine Vielzahl von anorganischen und organischen Säureadditionssalze. Geeignete anorganische Säuren sind z.B. Halogenwasserstoffsäuren, bei-

409b W/ Ί 238

spielsweise Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, SuIfaminsäure und dgl. Geeignete organische Säuren sind Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Zuckersäure und dgl. Diejenigen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, weiche sich·von pharmazeutisch nicht verträglichen Säuren ableiten, können in üblicher Weise, z„B. durch Ionenaustausch-Prozesse, in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden»

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R-, Wasserstoff oder nieder-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Rp Wasserstoff, R- niederes Alkyl, R. Wasserstoff oder niederes Alkyl und R^ niederes Alkyl, Aralkyl, vorzugsweise Benzyl oder p-Chlorbenzyl oder nieder Alkoxy-nieder Alkyl, vorzugsweise Methoxyäthyl bedeutet.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I ist diejenige, worin R-. und R„ Wasserstoff und R~ niederes Alkyl bedeutet. Weiter ist jene Gruppe von Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R. Wasserstoff und Rp und R, niederes Alkyl bedeuten»

Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden:

m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl]benzoesäure-Methylester m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl]benzoesäure-Aethylester m-(2-Morpholino-äthyl)-benzoesäure-Methylester m-[2-(N-Methylpiperazino)äthyl]benzoesäure-Methylester m-(2-Piperidinoäthyl)-benzoesäure-Methylester m-[ 2-(Benzyläthylamino)-äthyl]benzoesäure-Methylester m-[2-(N-Benzyl-N-(2-methoxyäthyl)amino)-äthyl]benzoesäure-Methylester

m-(2-Diäxhylaminoäthyl)-benzoesäure-Methylester m-[(2-Methyl)(2-isopropylamino)-äthyl]benzoesäure-

408812/1238

Methylester

m-[2-(Methylisopropylamino)-äthyl]benzoesäure-Methylester m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl]benzoesäure-n-Propylester m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl]benzoesäure-t-Butylester m-[l-Methoxy-2-(benzylmethylamino)-äthyl]benzoesäure-

Methylester

m-[l-Methoxy-2-(benzylamino)-äthyl]benzoesäure-Methylester m-[(2-Methyl)(2-benzylmethylamino)-athyl]benzoesäure-

Methylester.

Die Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel

/4

ch-ch-n: ^

worin X die Carboxygruppe oder ein in die Gruppe -COOR, überführbares Derivat davon darstellt,

oder in einem Säureadditiönssalz einer Verbindung der Formel II, die Gruppe X in die Gruppe -COOR- überführt, oder dass man die Aminogruppe einer Verbindung der Formel

COOR,

(III) CH-CH-NH₀

ι i ²

R₁R₂

Ü ΰ ö i 2 / \2i

mit einer Gruppe R. und bzw. oder Rp. substituiert und dass man eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.

Ein zweckmässiges Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I besteht in der Veresterung einer entsprechend substituierten m-Benzoesäure der Formel

COOH

(Ha)

worin R.., Rp, R. und haben,
mit einem Alkohol der Formel

die obige Bedeutung

R3OH

worin R, die obige Bedeutung hat.

(IV)

Die Veresterung kann in Gegenwart einer starken Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure, insbesondere konzentrierter Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise einer Arylsulfonsäure oder Alkylsulfonsäure, z.B. loluolsulfonsäure oder Methylsulfonsäure, bei einer Temperatur zwischen etwa 4O⁰C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Es können hierbei, falls erwünscht, überschüssige Mengen des Alkohols als Lösungsmittel verwendet werden. Ferner ist es möglich_vbei dieser Veresterung anstelle von Säure ein Kondensationsmittel zu verwenden. Geeignete Kondensations-

U0 9 8 12 /12 3 8

mittel sind beispielsweise Carbodiimide, insbesondere Dicyclocarbodiimid.

Zur Herstellung der Ester der Formel I aus den Säuren der Formel II können jedoch auch andere Verfahren angewandt werden, beispielsweise können für die Veresterung mit den Alkoholen der Formel III funktioneile (aktivierte) Derivate der Carboxy1-Gruppe verwendet werden, beispielsweise Säurehalogenide, z.B. Säurechloride, Säureanhydride oder Säureimidazole. Diese funktionellen Derivate können aus den Benzoesäuren der Formel II in üblicher Weise erhalten werden. Weiters kann als funktionelles Derivat der Carboxyl-Gruppe die Carbonsäureester-Grappe selbst verwendet werden,,welche dann in eine andere Carbonsäurester-Gruppe durch übliche Umesterungsmethoden übergeführt wird· So kann beispielsweise eine Methoxycarbony1-Gruppe X in der Formel II mit n-Propanol zum entsprechend n-Propylester d.h. zu einer Verbindung der Formel I worin R, n-Propyl bedeutet, umgeestert werden.

Ferner können die unter die Formel I fallenden nieder Alkylester, beispielsweise Methylester, durch Umsetzung der Benzoesäuren der Formel II mit einem Diazo-nieder Alkyl, beispielsweise mit Diazomethyl erhalten werden.

DL· Benzoesäure-Verbindungen der Formel II leiten sich von den entsprechend substituierten Trifluormethyl-Verbindungen der Formel

R,
H

(VI)

409812/1238

worin R-,, Rp, R. und Rj- die obige Bedeutung haben,

ab und zwar durch Hydrolyse in Gegenwart einer starken Mineralsäure, wie beispielsweise Schwefelsäure oder Fluorwasserstoffsäure oder einer Kombination dieser beiden Säuren oder einer Kombination einer der beiden Säuren mit einer anderen Säure, wie Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, einer Alkylsulfonsäure, vorzugsweise Methylsulfonsäure, oder einer Arylsulfonsäure, vorzugsweise Toluolsulfonsäure. Diese Hydrolyse kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa 20⁰C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise etwa bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt werden.

Verbindungen der Formel II, worin Rp, R. und R₁- Wasserstoff bedeuten, können aus den entsprechend m-Cyanmethylbenzoesäuren durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff und Raney nickel in der in Chemical Abstracts 52, 6403 (g) beschriebenen Weise erhalten werden. Die Reduktionsprodukte können dann zu den entsprechenden erfindungsgemässen Verbindungen durch die oben beschriebenen Veresterungsreaktionen übergeführt werden, worauf dann das in Esterform erhaltene primäre Amin in üblicher Weise mit R. und bzw. oder R₁. substituiert wird, beispielsweise durch Alkylierung des primären Amins mit einem Alkylhalogenid. Geeignete Halogenide sind beispielsweise Benzylchlorid, Methyljodid und dgl. Die Alkylierung kann aber auch unter Verwendung des entsprechend Aldehyds einer R .-und bzw. oder R,--Verbindung, beispielsweise mit Formaldehyd, Benzaldehyd usw. und durch darauffolgende Reduktion durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel VI können, soweit sie nicht bekannt sind, aus einer m-Trifluormethylphenyl-iiagnesium-G-rignard-Verbindung durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylenoxid oder substituierten Alkylenoxide z.B. Aethylenoxid, Propylenoxid und dgl., und darauffölende Halogenierung des erhaltenen Alkohols

£ G 9 S 12/1238

und Umsetzung des Kalogen-Derivates mit einem Amin der Formel

NH (V)

erhalten werden.

Beispiele von geeigneten Aminen der Formel V sind: Piperazin, N-Methylpiperazin, Pyrrolidin, 2-Methy!pyrrolidon, 3-Methylpyrrolldin, Piperidin, 2-Methylpiperidin, 3-Methylpiperidin, 4-Methylpiperidin, Morpholin, Benzyl-nieder Alkylamine, vorzugsweise Benzyl-methyl-amin, Benzyl-äthyl-amin und Benzyl-propylamin, sowie Dibenzylamin, wobei die Benzylgruppe durch eine oder mehrere, nicht-interferierende Gruppen in Stellung 2, 3, 4 oder alpha substituiert sein kann. Geeignete nichtinterferierende Gruppen sind beispielsweise niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl, nieder Alkoxy-Gruppen, insbesondere Methoxy, Halogen, insbesondere Chlor, Nitro, Sulfato, Phenyl und dgl.

Gemäss einer anderen Ausführungsform kann die obige Grignard-Verbindung mit Aethylenimin oder einem substituierten Homologen umgesetzt und das erhaltene primäre Amin alkyliert werden, wobei man eine Verbindung der Formel VI erhält oder aber es kann die Alkylierung erst nach der Hydrolyse der Trifluormethylgruppe und nach der Veresterung durchgeführt werden.

Gemäss einer anderen Ausführungsform kann man m-Trifluormethylacetophenon an dem der Ketogruppe benachbarten Kohlenstoffatom halogenieren. Das erhaltene Halogenketon kann dann mit einem Amin der Formel V umgesetzt und das erhaltene Aminoketon mit einem chemischen Reduktionsmittel, beispielsweise einem Metallhydrid, z.B. Natriumhydrid, oder einem komplexen

4Ü9Ö i 2 / Ί z! J 8

Metallhydrid, z.B. Lithium-aluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, reduziert werden, wobei man die erwünschte Verbindung der Pormel VI erhält, worin R₁ die Hydroxygruppe bedeutet.

Die Substitutionsreaktion, d.h,·. die Substitution der Aminogruppe einer Verbindung der Pormel III mit R. und bzw. oder Rj- kann gemäss üblicher Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung des primären Amins der Pormel III unter üblichen Bedingungen mit dem geeigneten R.- und bzw. oder R₁--Derivat, beispielsweise einem Halogenid wobei der Substituent R. und bzw. oder R₁- eingeführt wird. Geeignete Halogenide sind beispielsweise Benzylchlorid, Methyljodid und dgl. Die Einführung von R. und bzw. oder R₁. kann aber auch durch Umsetzung des primären Amins der Pormel III mit dem entsprechenden Aldehyd, z.B. Formaldehyd, Benzaldehyd und dgl., und darauffolgende Reduktion erreicht werden.

Die erfindungsgemässen Benzoesäureester können nach den oben beschriebenen Reaktionen hergestellt werden, wobei deren einfache Herstellung deshalb möglich ist, weil die Trifluormethylgruppe relativ inert ist und bei der Herstellung der Grignard-Verbindung nicht interferiert.

Die obigen Reaktionen können durch die folgenden Reaktionsschemata wiedergegeben werden:

Hi-CP₃-C₆H -Br + Mg >m-CP,-C₆H -MgBr

m-CF,-C_cH.-MgBr + CH₀-CH₀ > m-CP,-C,-H,-CH₀-CH₀OH

3 ο 4 v 2 / 2 564 22

m-CP,-C .H.-CH₀-CH₀OH + SOCl₀ >m-CP„-C_rH,-CH₀-CH₀Cl

5 Ό l\ ά ά ά $ b 4 c- c.

m-CP -C₆H₄-CH₂-CH₂Cl + HKR R₃-^m-CP -CgH -CH₂-CH₂KR R

m-CF,-CJi.-CH₀-CH₀KR,R_c ^H"?° ) m-HOOC-CA-CH₀-CH₀KR^ 3642 245 642 245

U Ü 9 b 1 11 Ί 2 'J 8

m-HOOC-C.H. -CH₀-CH₀-NR. R_C+R,OH—^m-R-OOC-C ,H.-CH₀-CH₀-NR. R_c 6422453 3 642245

m-CF_-C,H.-CO-CH- + Br₀—»m-CF,-C ,H- -CH₀-CH₀Br 364 3 2 36422

m-CF-n H.-C0-CH_oBr + NHR.R_c >m-CF_-C JBL-COCH₀NR-R₁-

3 ο 4 c. 4? 3v>4 c. 4 0

m-CF_-C,H,-CO-CH₀NR.R₁- + LiAlH. »m-CF_-C ,H .-CHOH-CH₀NR .R₁.

364 245 4 364 245

H-O⁺

m-CF--C,H,-CHOH-CH₀NR.R_K —i-* m-HOOC-CJi.-CHOH-CH₀NR-Rp 364 245 64

m-HOOC-C ,H, -CHOH-CH₀NR. R_C+R,OH -^m-R-OOC-C .H. -CHOH-CH₀NR. R_c 64 2453 3 64 245

m-CF_-C,H.-MgBr + Br-CH-CH₀Br Vm-CF--C _CE.-CH-CH₀Br "

364 2 364 2

OCH- OCH-

m-CF_-C.H,-CH-CH₀Br + HNR.R,- *m-CF_-C.H.-CH-CH_oNR.R_ir

364 2 45 364 245

OCH,

.-CH-C

m-CF,-C₆H -CH-CH₂NR₄R₅ —^-» m-HOOC-C^₄-CH-CH₂NR R

OCH- OCH_

I 3 _t ^

m-HOOC-C^H.-CH-CH₀NR.R-+R-OH »m-R-OOC-C^H. -CH-CH₀NR-R,-

₂
-CN —-—»m-HOOC-C₆H₄-CH₂-CH₂-NH₂

111-HOOC-C₆H₄-CH₂-CH₂-NH₂ ^Alkyliervxn^ m-HOOC-CgH -CH₂-CH₂-NR R

m-HOOC-C _CYL. -CH₀-CH₀-NR „R_C+R_OH —♦m-R-OOC-C.H,, -CH₀-CH₀-NR .R_c 6422453 3 64224^

m-HOOC-C,H.-CH_O-CH_O-NH_O+R_ OH—) Ib-R-OOO-O^H₄-CH₀-CH₀-NH₀ ο 4 t c. c. $ 5 ο 4 c- c- <-

m-R,OOC-C.H,-CH₀-CH₀NH₀ m-R-OOC-C.H₄-CH₀-CH₀-NR^R,-3 64222 3 642245

Die Verbindungen der Formel I können asymmetrische Kohlenstoffe enthalten und dementsprechend umfasst die Formel I sowohl racemische Gemische als auch die optischen Antipoden. Racemische Gemische können in üblicher Weise gespalten werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise Weinsäure, Kampfersulfonsäure und dgl, oder durch chromatogra-

Ü y b ι / /' Ί 2 6 8

phisehe Verfahren»

Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliehe Säureadditionssalze können verwendet" werden, um gewisse Parameter der geistigen Leistung beim Versuchstier und beim Menschen zu erleichtern, beispielsweise das Lernvermögen und das Gedächtnis zu verbessern,, Ferner sind die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze eholinergisch und spasmolytisch wirksam* Diese Verbindungen können während längerer Zeitperioden verabreicht werden^ ohne dass durch übliche pharma=- kologische Tests wahrnehmbare, unert-ränsehte Nebenwirkungen auftreten. .

Die spasmolytische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen zeigt sich durch ihre Wirkung auf das durch Acetylcholin, Bariuiachlorid, Histamin und dgl. gereizte, isolierte Ileum. Die folgende Tabelle zei&t diedabei gefundenen Aktivitäten, wobei Papaverin als Standard-Substanz verwendet wurde.

Spasmolytische Wirkung am isolierten Kaninchen-Ileum

Papaverin 100 %

m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl] benzoesäure-Methylester " 300 %

m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl] benzoesäure-Aethylester 300 $

m-(2-Morpholinoäthyl)benzoesäure-Methylester 30 %

m-[2-(N-Methylpiperazino)äthyl} be.nzoesäure-Methylester 80 %

m-(2-Piperidinoäthyl)benzoesäure-Methylester 50 i»

m-[2-(Benzyläthylamino)äthyl] benzoesäure-Methylester 300 $'

m-[2-(N-Benzyl-N-2-methoxyäthylamino)-äthyl]-benzoesäure-Methylester 100 %

2/1238

-Xd-

2 2 4 5 A 6 7

Sowohl das Erlernvermögen als auch das Erinnerungsvermögen werden beim Versuchstier nach Behandlung mit den erfindungsgemässen Verbindungen verbessert. Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden an Ratten getestet und zwar mit den üblichen Standardmethoden Avoidanceresponsetest (Elektroschock) und Labyrinth-Test (Belohnung mit Wasser). Bei Verwendung von m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl]benzoesäure-Methylester als Testsubstanz wurde gefunden, dass sich das Erlernvermögen und das Erinnerungsvermögen der Ratten wesentlich erhöht hat.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen ferner eine sehr geringe Toxizität und geringe Nebenwirkungen auf. Beispielsweise hat eine bevorzugte Verbindung aus der Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen, nämlich der Methylester von m-[2-(Benzylmethyl·amino)-äthyl]benzoesäure bei oraler Verabreichung an Mäuse eine LD_₀ ^{von e}^^wa 500-700 mg/kg.

Ueber zwei Nachfolgegenerationen durchgeführte Reproduktions-Untersuchungen liessen keine Anzeichen von Missbildungen nach der Behandlung mit den erfindungsgemässen Verbindungen erkennen. Ferner liess auch die pathologische Untersuchung von Hirn, Leber und anderen Organen von Ratten nach Beendigung der chronischen Toxisitätsprüfung keine pathologischen "Veränderungen erkennen. Es wurden Toleranzetudien am Hund und am Affen ausgeführt, wobei sich zeigte, dass die erfindungsgemässen Verbindungen in Dosen bis zu 50mg/kg gut vertragen werden.

Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen zur Erhöhung der geistigen Leistung von höheren Säugetieren verwendet werden, so können diese Verbindungen in oralen Dosen im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 4 mg/kg, vorzugsweise im Bereich von 0.01 bis etwa 2 mg/kg, und insbesondere im' Bereich von 0,05 bis etwa 1,2 mg/kg verabreicht werden. Bei Versuchstieren werden Dosierungen etwa 10- bis 100-facher Menge bei parenteraler Applikation bevorzugt.

i* 0 b b i *' / i ι j 8

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden vorzugsweise in Form Ihrer nicht-toxischen Säureadditionssalze verwendet, und zwar können diese als Reinsubstanzen verabreicht werden. Zweckniässigerweise werden jedoch die erfindungsgemässen Verbindungen vor Verabreichung mit pharmazeutischen Trägermaterialien vermischt, beispielsweise mit Wasser zur Herstellung von flüssigen Präparaten. Zur Herstellung von festen Präparaten können pharmazeutische Trägermaterialien wie beispielsweise Stärke, Zucker, Talk, Mannit und dgl. verwendet werden. Diese festen Präparate können in Pulverform, in Tablettenform oder in Form von Suppositorien vorliegen. >

Beispiel 1

20 g N-Benzyl-ii-methyl-3-trifluormethyl-phenäthylamin-hydrochlorid werden in 40 g konzentrierter Schwefelsäure gelöst und die erhaltene Lösung wird auf einem Wasserbad 3 Stunden lang erhitzt, wobei die Trifluormethylgruppe zur Carboxygruppe hydrolysiert wird. Das Reaktionsgemisch wird hierauf abgekühlt und mit 50 ml Methylalkohol vermischt. Diese Lösung wird 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt, nach welcher Zeit der grösste Teil des überschüssigen Methylalkohols abdestilliert ist. Das zurückbleibende Gemisch wird abgekühlt und langsam in 200 ml kaltes Wasser gegossen. Die saure wässrige Lösung wird sorgfältig alkalisch gestellt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird getrocknet und mit einem Gemisch von wasserfreier Salzsäure und Aether versetzt. Es fällt rohes Hydrochlorid aus, welches aus einem Gemisch von Methylalkohol und Aether und dann aus einem Gemisch von Isoamylalkohol und Aether kristallisiert wird. Man erhält 11,2 g m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl]-benzoesäure-Methylester-Hydrochlorid in Form von weissen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 150-151⁰C.

4098 12/12 3

Durch. Zugabe von Alkalihydroxid zur wässrigen Lösung dieses Hydrochloride wird dieses in die freie Base übergeführt, welche mit Aether extrahiert wird.

Analyse: Berechnet für C Ji₂₁NO₂: Neut. Aquiv., 283

Gefunden : Neut. Squiv., 287

Die oben genannte Trifluormethyl-Verbindung kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung der aus 100 g (0,444 Mol) m-Trifluormethylbrombenzol und 12 g (0,5 Mol) Magnesium hergestellten Grignard-Verbindung in 400 ml wasserfreiem Aether wird am Rückfluss erhitzt und kräftig gerührt und mit einer ätherischen Lösung von 40 g (0,89 Mol) Aethylenoxyd versetzt. Durch die exotherme Reaktion werden die Rückflussbedingungen weiter aufrechterhalten und nach Zugabe des Aethylenoxyds wird das Erhitzen am Rückfluss 4 Stunden fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, kurz gewaschen, getrocknet und destilliert. Der Rückstand liefert 59 g 3-Trifluormethyl~phenäthylalkohol mit einem Siedepunkt von 73-76°C/Q,4 mm.

Einem am Rückfluss siedendes Gemisch von 95 g (0,8 Mol) Thionylchlorid in 300 ml Chloroform und 0,5 g Pyridin werden tropfenweise und unter kräftigem Rühren 135 g (0*71 Mol) 3-Trifluormethyl-phenäthyl Alkohol zugesetzt. Hierauf wird 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und das überschüssige Thionylchlorid und der Chlorwasserstoff werden unter vermindertem Druck abgedampft. Die Chloroformlösung wird hierauf kurz mit Wasser, Bicarbonatlösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet und destilliert. Man erhält 140 g 3-Trifluormethyl-phenäthylchlorid mit einem Siedepunkt von 98-110°C/25 mm.

409B12/1238

Ein Gemisch von 20 g (0,1 Mol) J-Trifluormethyl-phenäthyl chlorid und 25 g (0,2 Mol) Benzylmethylamin wird 12 Stunden lang bei 100⁰G erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Der ätherlösliche Anteil wird gekühlt, mit Alkalihydroxid alkalisch gestellt und die freigesetzte Base wird mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird getrocknet und destilliert, wobei man lT-3enzyl-N-meth.yl-3--trif luormethyl-phenäthylamin in ' Form einer farblosen Flüssigkeit erhält. Ausbeute: 24 g, Siedepunkt 1O9-11O°C/O,3 mm.

Analyse: Berechnet für C₁₇H F N: Heut. Xquiv., 295

Gefunden: Neut. Ä'quiv.,-'204

Beispiel 2 -

In Analogie zu dem Verfahren nach Beispiel 1 erhält man durch Veresterung von m-[2-(BenzylmethylaminQ)-äthyl]benzoesäure (erhalten durch Hydrolyse von N-Benzyl-N-methyl-3-trifluormethylphenäthylamin mit Schwefelsäure) mit Aethlalkohol m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl]benzoesäure-Aethylester.

Analyse: Berechnet für C_1CJI_„NO„: Neut. A'quiv., 297

Gefunden: Neut. Ä'quiv., 301

Beispiel 3

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man durch Veresterung- · von m-[2-~(Benzylmethylamino)-äthyl]benzoesäure (erhalten durch Hydrolyse von H,N-Diäthyl-3-trifluormethyl-phenäthylamin mit Schwefelsäure) mit MethylaJJcohol m-[2-(Diäthylamino)-äthylj ■ benzoesäure-Kethylester. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 116⁰C. : ^Λ '

Analyse: Berechnet für C₁-H₂₀IOp: Neut. Äquiv., 271

Gefunden: Neut. Äquiv., 270

Die oben genannte Trifluormethy!-Verbindung kann wie

folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 15 g (0,0685 Mol) 3-Trifluoraethylphenäthylahlorid und 12 g (0,167 Mol) Diäthylamin in Isopropyl-Alkohol wird in einer Druckflasche 12 Stunden auf 110⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben aufgearbeitet. Nach Destillation erhält man 7,5 g N,K-Diäthyl-3-trifluormethyl-phenäthylamin mit einem Siedepunkt von 118-120°C/25 mm.

Analyse: Berechnet für C₁-H JJ: Neut. ftquiv., 245

Gefunden: Neut. A'quiv., 242

Beispiel 4

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man durch Veresterung von m-[2-(4-Chlorbenzylmethylamino)-äthyl]benzoesäure (erhalten durch Hydrolyse von N-(p-Chlorbenzyl)-N-methyl-3-trifluonnethylphenäthylamin mit Schwefelsäure) mittels Methylalkohol den Methylester von m-[2-(4-Chlorbenzylmethylamino)-äthyl]benzoesäure,

Analyse: Berechnet für C₁₇H₁₈ClNO₂: Neut. £quiv.,

Gefunden: Neut. ftquiv.,

Das aus dieser Base gewonnene Hydrochlorid schmilzt bei 228⁰C.

Die oben genannte Trifluormethy1-Verbindung kann wie

folgt hergestellt werden:

A 0 a b i 2 / 1 2 3 8

8 g (0,038 Mol) 3-Trifluormethyl-phenäthylchlorid und 6 g (0,038 Mol) N-(p-Chlorph.enyl)-N-methylainin in 20 ml Isopropylalkohol, welcher6 g (0,043 Mol) Kaliumcarbonat enthält, werden 14 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird entsprechend den Angaben in Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man nach Destillation 4,7 g N-(p-Chlorbenzyl)~N-methyl-3-trifluormethyl-phenäthylamin mit einem Siedepunkt von 132-134°C/0,5 mm erhält. "

Analyse: Berechnet für C ,Ji₁₇CIP N: Neut. A'quiv., 328

Gefunden: Neut. Xquiv., 324

Beispiel 5

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man durch Veresterung von m-[(2-Methyl)(2-isopropylamino)-äthyl]benzoesäure (erhalten durch Hydrolyse von N-Isopropyl-ar-methyl-3-trifluormethyl-phenäthylamin mit Schwefelsäure) mittels Methylalkohol den Methylester von m-[(2-Methyl)(2-isopropylamino)-äthyl] benzoesäure,dessen Hydrochlorid bei 211⁰C schmilzt.

Analyse: Berechnet für C₁₄H₂₀ITO₂: Neut. Äquiv., 234

Gefunden: Neut. Äquiv., 236

Die oben genannte Trifluormethyl-Verbindung kann wie folgt erhalten werden:

3-Trifluormethyl-phenäthylmagnesiumbromid und Propylenoxyd werden in Analogie zu Beispiel 1 miteinander umgesetzt. Der erhaltene flüssige a-Methyl-3-trifluormethyl-phenäthylalkohol hat einen Siedepunkt von 80°C/l mm.

Einem am Rückfluss erhitzten Gemisch von 77,3 g (0,65 Mol) Thionylchlorid in 350 ml Chloroform und 0,5 g Pyridin werden tropfenweise und unter kräftigem Rühren 120,4 g (0,589

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Mol) a-Methyl-3-trifluormethyl-phenäthylalkohol zugesetzt. Das Erhitzen am Rückfluss wird noch 2 Stunden fortgesetzt. Hierauf wird der Ueberschuss an Thionylchlorid und Salzsäure unter vermindertem Druck abgedampft. Die Chloroformlösung wird hierauf kurz mit Wasser, Bicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und destilliert, wobei man 110 g a-Methyl-3-trifluormethyl-phenäthylchlorid mit einem Siedepunkt von 103-1Ο9·°Ο/25 mm erhält. Aus diesem Chlorid wird in Analogie zu dien entsprechenden Angaben in Beispiel 1 das N-Isopropyl-a-methyl-3-trifluormethyl-phenäthylamin erhalten.

Beispiel 6

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man durch Veresterung von m-[ (2-Methyl)(2~benzyliaethylamino)-äthyl]benzoesäure (erhalten durch Hydrolyse von N-Benzyl-N-methyl-a-methyl^- trifluormethyl-phenäthylamin mit Schwefelsäure) mittels Methanol den Methylester von m-[(2-Methyl)(2-benzylmethylamino)-äthyl] benzoesäure-.-

Die oben genannte Trifluormethyl-Verbindung kann in Analogie zu den entsprechenden Angaben in Beispiel 1 durch Umsetzung von a-Methyl-3-trifluormethyl-phenäthylchlorid mit Benzylmethylamin erhalten werden. Diese Verbindung siedet bei 115*0/0,5 mm.

Analyse: Berechnet für . 0,gH₂₀F,N: Neut. Äquiv., 307

Gefunden: Neut. Xquiv., 307

Beispiel 7

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man durch Veresterung von m-(2-Morpholinoäthyl)-benzoesäure (erhalten durch Hydrolyse von 3-Trifluormethyl-phenäthyl-morpholin mit Schwefelsäure)

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Analyses Ssrsetorst für C^^H^lO^g lento 'A'cpiiv. ₉ 429

n? Heut_o l°quiv_O9 250

Die obige Sriflaosaethjl^Yerbindtang kann dui'oh Umsetzung ■von 3-Trifluometliyl^piianäthjlelalorid mit Morpholin erhalten werden. Siedepunkt 80^sC/ö_P3

jggisgial 8

In Analogie su Beispiel 1 erhält man durch. Veresterung von m-(2-Piperidinoäthyl^benzoesäure {erhalten dureh Hydrolyse von 3-irifluormetliyl-phenäthylpiperidin mi't Schwefelsäure) mittels Methylalkohol den Sfethylester iron m-(2-Piperidinoäthyl)-benzoesäure.

Analyses Bsreeiaet für ^τμ^οχ^®?* -^ETeu'ⁱ'· "A'quiv., 247

Gefundene iieu-bo l'quiv., 251

Die obige Trifluonüethyl-Yerbindung kann durch Umsetzung von 3-TrifluormethyX-phenäthylchlorid mit Piperidin erhalten werden. Siedepunkt 78^oC/ö_p4 mm_o ·

Beispiel 9

Ein Gemisch won A g des Methylesters Von m-[2-(Benzylmethylamino)-ätliyl]l3ensoesäü.Te_£> 10 g n~Propanol und 4 g konzentrierterScliwafelsäure wird auf Hückflusstemperatur erhitzt, lach üblieiier 'Aufarbeitung erhält man.den n-Propylester von m—[ 2-(Bensjlaetiiylamiae)=-äthyl]benzoesäure, dessen Hydrochlorid bei 108^sC s

Analyse; Bsreclinet für ^cpo^H2^ti^2^: ^⁶^· 'A'quiv., 311

Sefundens Neut. 'A'quiv., 312

Beispiel 10

Durch Umsetzung von 5 g (0,0163 Mol) m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl]benzoesäure und 6 g Thionylchlorid erhält man das entsprechende rohe Säurechlorid, welches man, ohne vorherige Reinigung, mit 74 g (1 Mol) t-Butylalkohol bei Rückflusstemperatur zur Reaktion bringt. Nach Entfernung des überscMseigen Alkohols erhält man den t-Butylester von m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl]benzoesäure. Nach Ueberführung dieser Base in das Hydrochlorid und Umkristalliaation des Hydrochlorids aus Aceton erhält man das reine Salz mit einem Schmelzpunkt von

Analyse: Berechnet für C^H-qNO^ Neut. A'quiv,, 304

Gefunden: Neut. A'quiv., 308

Beispiel 11

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man durch Veresterung von m-[2-(N-Methylpiperazino)-äthyl]benzoesäure (erhalten durch Hydrolyse von 3-Trifluormethyl-phenäthyl-N-methylpiperazin mit Schwefelsäure) mittels Methylalkohol den Methylester von m~[2-(N-Methylpiperazino)-äthyl]benzoesäure.

Analyse: Berechnet für C-Tc^po^?^?⁵ ^^eu'^t· 'A'quiv., 262

Gefunden: Neut. 'A'quiv., 264

Die obige Trifluormethy1-Verbindung kann man entsprechend den Angaben in Beispiel 1 durch Umsetzung von 3-Tri fluorine thy I-phenäthylchlorid mit N-Methylpiperazin erhalten. Siedepunkt 89-90°C/0,3 mm.

Analyse: Berechnet für C .H P N₃: Neut. A'quiv., 272

Gefunden: Neut. 'A'quiv., 275

Beispiel 12

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man durch Veresterung von m-[2-(Benzylaethylamino)-äthyl]benzoesäure (erhalten durch Hydrolyse von N-Benzyl-N-äthyl-3-trifluormethyl-phenäthylamin mit Schwefelsäure) mittels Methylalkohol den Methylester von m-[2-(Benzyläthylamino)-äthyl]benz oesäure.

Analyse: Berechnet für C^Hp-zNOp' Neut. Xquiv., 297

Gefunden: Neut« A"quiv., 299

Die obige Trifluormethyl-Verbindung kann durch Umsetzung von 3-Trifluormethyl-phenäthylchlorid mit Benzyläthylamin erhalten werden.

Beispiel 13 >

.In Analogie zu Beispiel 1 erhält man durch Veresterung von m-[2-(N-Benzyl-N-(2-methoxyäthyl)amino)-äthyl]benzoesäure (erhalten durch Hydrolyse von N-Benzyl-N-(2-methoxyäthyl)-3-trifluormethyl-phenäthylamin mit Schwefelsäure) mittels Methylalkohol den Methylester von m-[2-(N-Benzyl-N-(2-methoxyäthyl) amino)-äthyl]benzoesäure,

Analyse: Berechnet für Cp₀H₂₁-NO,: Neut. 'Aquiv., 327

Gefunden: Neut. A'quiv., 330

Die obige Trifluormethyl-Verbindung kann wie folgt erhalten werden: .'

10 g (0,05 Mol) 3-Trifluormethyl-phenäthylchlorid werden mit 15 g (0,1 Mol) 2-Methoxyäthyl-benzylamin 12 Stunden lang auf 11O⁰G erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Analogie zu den in Beispiel 1 enthaltenen Angaben aufgearbeitet, wobei man nach Destillation 7,9 g N-Benzyl-N-(2-methoxyäthyl)-3-trifluormethyl-

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phenäthylamin erhält. Siedepunkt 120°C/0,3 mm.

Analyse: Berechnet für C^H^P NO: Neut. *A"quiv., 357

Gefunden: Neut. Aquiv,, 341

Beispiel 14

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man durch Veresterung m-[l-Methoxy-2-(benzyImethylamino)-äthyl]benzoesäure (erhalten durch Hydrolyse von N-Benzyl-N-methyl-ß-methoiy-3-trifluormethylphenäthylamin mit Schwefelsäure) mittels Methylalkohol den entsprechenden Methylester. Das Reaktionsgemisch wird in einen üeberschuss von eiskaltem Wasser gegossen und mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt.

Die freie Base wird mit Aether extrahiert und der Extrakt über Kaliumcarbonat getrocknet und destilliert. Man erhält den Methylester von m-[l-Methoxy-2-(benzylmethylamino)-äthyl]benzoesäure mit einem Siedepunkt von 15O°O/O,3 mm.

Analyse: Berechnet für C₁J-I₂-NO.,: Neut. A'quiv., 313

Gefunden: Neut. "Äquiv., 316

Die obige Trifluormethyl-Verbindung kann wie folgt erhalten werden:

In Analogie zu den entsprechenden Angaben in Beispiel 1 wird ein Gemisch von 14 g (0,05 Mol) ß-Methoxy-3-trifluormethylphenäthylbromid und 13 g (0,1 Mol) BenzyImethylamin 3 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt. Nach Destillation des Reaktionsgemisches erhält man das N-Benzyl-N-methyl-ß-methoxy-3-trifluormethylphenäthylamin mit einem Siedepunkt von 1O5°C/O,2 mm.

Analyse: Berechnet für C₁₈H₂₀P-NO: Neut. "Äquiv., 323

Gefunden: Neut. Äquiv., 325

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■ Beispiel 15 ■

In Analogie zu Beispiel 1 erhält man durch Veresterung von m-[l-Methoxy-2-(benzylamino)-äthyl]benzoesäure (erhalten durch Hydrolyse von N-Benzyl-ß-methoxy-3-trifluormethyl-phenäthylamin mit Schwefelsäure) mittels Methylalkohol den Methylester von m-[l-Methoxy-2-(benzylamino)-äthyl]benzoesäure. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 243⁰C.

Analyse: Berechnet für C_n JS₀..NO,: Neut. 'A'quiv., 299

Io cLA. j '

Gefunden: Neut. l'quiv., 302

Die obige Trifluormethyl-Verbindung kann wie folgt erhalten werden:

In Analogie zu Beispiel 1 wird ein Gemisch von 25 g (0,09 Mol) ß-Methoxy-3-trifluormethyl-phenäthylbromid und 19 g (0,18 Mol) Benzylamin 3 Stunden lang auf 100⁰G erhitzt. Nach Destillation erhält man das N-Benzyl-ß-methoxy-3-trifluormethylphenäthylamin mit einem Siedepunkt von 137°C/O,3 mm.

Analyse: Berechnet für C₁₈H₁ P NO: Neut. "A'quiv., 309

Gefunden: Neut. Ä'quiv., 311·

Beispiel 16
Bs werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt:

	mg/Tablette
m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl] benzoesäure-Methylester-Hydrochlorid	25,0
Milchzucker	" 98,0
Maisstärke '''"'--	71,0
Talk	. 4,5
Magneslumstearat	1,5

Tabletten-Gewicht 200,0 A 0 9 b ι 2 / V2 3 B

Beispiel 17 Es werden Tabletten folgender Zusammensetzung hergestellt

	Gesamtgewicht	Beispiel 18	pro Tablette
m-[ 2- (Benzy lmethylamino) -äthyl] benzoesäure-Methylester-Hydrochlorid	100 mg
Milchzucker	202 mg
Maisstärke	80 mg
vorhydrolysierte Maisstärke	20 mg
Calciumstearat	8 mg
410 mg

pro Kapsel	ag
5	mg '
178	mg
37	mg
■5

Es werden Hartgelatine-Kapseln folgendem Inhalts hergestellt:

m-[2-(BenzyIme thylamino)-äthyl] benzoesäure-Methylester-Hydrochlorid

Milchzucker Maisstärke Talk

Gesamtgewicht Beispiel 19

Es werden Hartgelatine-Kapseln folgenden Inhalts hergestellt :

p]*Q,„ .Kftp.se, 1

m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl] benzoesäure-Methylester-Hydrochlorid

Milchzucker Maisstärke Talk

Gesamtgewicht 210 mg 409b 1 2/ 123 8

50	mg
125	mg
30	mg
5	mg

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzoesaurederivaten der allgemeinen Formel

COOB₃

worin B₁ Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl, R₂ Wasserstoff oder niederes Alkyl, R, niederes Alkyl, Aralkyl oder nieder-Alkylaryl, B^ Wasserstoff, niederes Alkyl,* Aralkyl, nleder-Alkylaryl . und nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, B^ niederes ' Alkyl, Aralkyl, nieder-Alkyl-aryl oder nieder-Alkoxy-nieder-alkyl bedeutet oder Bj, und B₁-, zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyklischen Ring darstellt, welcher gegebenenfalls zusätzlich noch ■ Sauerstoff oder die Gruppierung -NR,-- enthalten kann, worin B^ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,

und Säureadditionssalzen hiervon, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel

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CH-CH-N^

(II). R₁

I I

worin X die Carboxygruppe oder ein in die Gruppe -COOR.. Uberfuhrbares Derivat davon darstellt,

oder in einem Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II, die Gruppe X in die Gruppe -COQR- Überfuhrt, oder dass man die Aminogruppe einer Verbindung der Formel

(III) CH-CH-NH,

I I

R₁R₂

mit einer Gruppe R₁, und bzw. oder R₁- substituiert und dass man eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein SHureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin X die Carboxygruppe bedeutet, oder ein Säureadditionssalz hiervon, mit einem Alkohol der Formel

R₃OH (IV)

verestert.

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3. Verfahren nach Anpruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Aminogruppe einer Verbindung der Formel III alkyliert.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennt, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, worin R, und R₂ Wasserstoff und R-, niederes Alkyl bedeutet.

5· Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, worin R- Wasserstoff und K- und R-, niedere Alkylgruppen bedeuten.

6. Verfahren, nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, welche den Methylester von m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl]benzoesäure oder Säureadditionssalze hiervon ergeben.

7· Verfahren nach Anspruch 1,-2 oder 3* dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, welche den Aethylester von m-{2-(Benzylmethylamino)-äthyl]benzoesäure oder Säureadditionssalze hiervon ergeben.

8. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, welche den Methylester von m-(2-Morpholinoäthyl)-benzoesäure oder Säureadditionssalze hiervon ergeben.

9· Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, welche den Methylester von m-[2-(N-Methylpiperazino)-äthyl]benzoesäure oder Säureadditionssalze hiervon ergeben.. .

10. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3* dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, welche den

4 0 9 8 12/1238

Methylester von m~(2-PiperldinoäthylJbenzoesäure oder Säureadditionssalze hiervon ergeben.

11. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, welche den Methylester von m-[2-(Benzyläthylamino)-äthyl!benzoesäure oder Säureadditionssalze hiervon ergeben.

12. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3i dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, welche den Methylester von m-(2-Diäthylaminoäthyl)-benzoesäure oder Säureadditionssalze hiervon ergeben.

13. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, welche den Methylester von m-{2-(Methylisopropylamino)-äthylJbenzoesäure oder Säureadditionssalze hiervon ergeben.

14. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3# dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, welche den n-Propylester von m-(2-(Benzylmethylamino)-äthylJbenzoesäure oder Säureadditionssalze hiervon ergeben.

15· Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, welche der t.-Butylester von m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl!benzoesäure oder Säureadditionssalze hiervon ergeben.

l6. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3# dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, welche den Methylester von m-[2-(N-Benzyl-N-(2-methoxyäthyl)amino)-äthylJbenzoesäure oder Säureadditionssalze hiervon ergeben.

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17. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder "3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, welche den Methylester von m-[(2-Methyl)(2-isopropylamino)-äthyl] benzoesäure oder Säureadditionssalze hiervon ergeben.

18. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder j5, dadurch, gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, welche den Methylester von m-[(2-Methyl)(2-benzylmethylamino)-äthyl] benzoesäure oder Säureadditionssalze hiervon ergeben.

19. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, welche den Methylester von m-[l-Methoxy-2-(benzylmethylamino)-äthyl] benzoesäure oder Säureadditionssalze hiervon ergeben.

20. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3* dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsmaterialien verwendet, welche den Methylester von m-[l-Methoxy-2-(benzylamino)-äthyl] > benzoesäure oder Säureadditionssalze hiervon ergeben.

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21. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzoesäurederivat der allgemeinen Formel

CH-GH-N' '*'

ι ι

R₁R₂

worin R, Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl, R₉ Wasserstoff oder niederes Alkyl, R, niederes Alkyl, Aralkyl oder nieder-Alkylaryl, R₂. Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl, nieder-Alkylaryl und nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Rj- niederes Alkyl, Aralkyl, nieder-Alkyl-aryl oder nieder-Alkoxy-nieder-alkyl bedeutet oder

R und R_n., zusammen mit dem benachbarten 4 5

Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyklischen Ring darstellt, welcher gegebenenfalls zusätzlich noch Sauerstoff oder die Gruppierung -NRg- enthalten kann, worin Rg Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem festen oder flüssigen Träger in eine für die ärztliche Verabreichung geeignete Form bringt.

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22. Pharmazeutisches. Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es ein Benzoesäürederivat der allgemeinen Formel

CQOR,

(I)

worin R, Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl, R_p Wasserstoff oder niederes Alkyl, R, niederes Alkyl, Aralkyl oder nieder-Alkylaryl, R^ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl, nieder-Alkylaryl und nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, R niederes Alkyl, Aralkyl, nieder-Alkyl-aryl oder nieder-Alkoxy-nieder-alkyl bedeutet oder R^ und Rf-, Eusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigenιheterocyklischen Ring darstellt, welcher gegebenenfalls zusätzlich noch Sauerstoff oder die Gruppierung -NR^- enthalten kann, worin R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthält.

409812/1238

Benzoesäurederivate der allgemeinen .Formel COOIU

CH-CH-NT '

I I

worin R₁ Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl, R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R-, niederes Alkyl, Aralkyl oder nieder-Alkylaryl, R^ Wasserstoff, niederes Alkyl, Aralkyl, nieder-Alkylaryl und nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, R₁- niederes " Alkyl, Aralkyl, nieder-Alkyl-aryl oder nieder-Alkoxy-nieder-alkyl bedeutet oder R. und Rj-, zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyklischen Ring darstellt, welcher gegebenenfalls zusätzlich noch Sauerstoff oder die Gruppierung -NR,-- enthalten kann, worin R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet,

und Säureadditionssalze hiervon.

24. Benzoesäurederivate nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass R, und R_? Wasserstoff und R, niederes Alkyl bedeutet.

25· Benzoesäurederivate nach Anspruch 23* dadurch gekennzeichnet, dass R, Wasserstoff und R„ und R, niedere Alkylgruppen bedeuten.

224546?

26. Der Methylester von m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl] benzoesäure und Säureadditionssalze hiervon.

27. Der Aethylester von m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl] benzoesäure und Säureadditionssalze hiervon.

28. Der Methylester von m-(2-Morpholinoäthyl)-benzoesäure und Säureadditionssalze hiervon.

29· Der Methylester vonm-[2-(N-Methylpiperazino)-äthyl!benzoesäure und Säureadditionssalze hiervon.

30. Der Methylester von m-(2-Piperidinoäthyl)benzoesäure und Säureadditionssalze hiervon.

31. Der Methylester von m-[2-(Benzyläthylamino)-äthyl] benzoesäure und Säureadditionssalze hiervon.

32. Der Methylester von m-(2-Diäthylarninoäthyl)-benzoesäure und Säureadditlonssalze hiervon.

33. Der Methylester von m-[2-(Methylisopropylamino)-äthyl]benzoesäure und Säureadditionssalze hiervon.

3^· Der n-Propylester von m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl!benzoesäure und S.äureadditionssalze hiervon.

35. Der t.-Bütylester von m-[2-(Benzylmethylamino)-äthyl!benzoesäure und Säureadditionssalze hiervon.

36. Der Methylester von m-[2-(N-Benzyl -N-(2-methoxyäthyl)amino)-äthyl!benzoesäure und Säureadditionssalze hiervon.

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37· Der Methylester von m-[(2-Methyl)(isopropylamino)· äthyl]benzoesäure und Säureadditionssalze hiervon.

38. Der Methylester von m-[(2-Methyl)(2-benzylmethylamino)-äthyl!benzoesäure und Säureadditionssalze hiervon.

39· Der Methylester von m-[l-Methoxy-2-(behzylmethylamino)-äthyl!benzoesäure und Säureadditionssalze hiervon.

40. Der Methylester von m-[l-Methoxy-2-(benzylamino)-äthyljbenzoesäure und Säureadditionssalze hiervon.

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