DE1768406C

DE1768406C - Phenylacetylhydroxamsäuren. Ausscheidung aus: 1280254

Info

Publication number: DE1768406C
Application number: DE19651768406
Authority: DE
Inventors: Nguyen Phuc Hue Buu-Hoi (Süd-Vietnam); Lepoivre, Constant; Lambelin, Georges; Gillet, Claude; Brüssel
Original assignee: Madan AG
Current assignee: Madan AG
Priority date: 1964-06-05
Filing date: 1965-06-01
Publication date: 1973-08-02

Description

in der R einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest, R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R² und R³ je ein Wasserstoffatom und, wenn R für den n-Butyloxyrest steht, R² oder R³ eine Methylgruppe bedeuten können.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Phenylacetylhydroxamsäuren der allgemeinen Formel

CH₂-CO-NHOH

in der R einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkylrest, R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R² und R³Je ein Wasserstoffatom und, wenn R für den n-Butyloxyresl steht, R² oder R³ eine Methylgruppe bedeuten können.

Die Phenylacetylhydroxamsäuren können hergestellt werden, indem man Phenylessigsäurealkylester der allgemeinen Formel

CHXOOR'

in eier R' einen niedrigmolekularen Alkylrest darstellt und R¹ bis R³ die angegebene Bedeutung haben, mit Hydroxylamin kondensiert.

Es wurde festgestellt, daß diese Verbindungen in der Humanmedizin und der Veterinärmedizin sowie in der Pflanzcnpl· armazeutik eine therapeutische Wirkung haben, insbesondere eine schmerzstillende, fiebersenkende, entzündungshemmende, beruhigende und den Cholestennspiegel senkende Wirkung. Die Toxizität der untersuchten Verbindungen hat sich als gering erwiesen.

Die folgenden Verbindungen stellen einige Beispiele aktiver Erzeugnisse dar, die der allgemeinen Formel

genügen. Die hinter jeder Verbindung in Klammern gesetzte Zahl gibt deren Schmelzpunkt an.

p-isoamylphenylacethydroxamsäure (152'C),
p-n-Prjpylphenylacethydroxamsäure (140 C).
p-Cyclohexylphenylacelhydroxamsäure

(114 bis 115 C),
p-lsobutylphenylacethvdroxamsäure

(145 bis 146 C),
p-!t-Butynphenylacethydroxamsäure

(115 bis 118 C).
p-(t-Amyl)phenylacethydroxamsäure

(142 bis 143 C),
p-(n-Butyloxy)phenylacethydroxamsäure

(153 bis 155 C).
p-Isobutyloxyphenylacethydra^--:arr>sr>ure

(167 bis 168 C),'
p-(n-Amyloxy)phenylacetnydroxamsäure

(159 bis 160'-C),
p-Isoam>loxyphenylacethydroxamsäure

(148 bis 150 C),
p-sec.-Butyloxyphenylacethvdroxamsäure

(86,5 bis 88,5 C),
p-Isopropyloxyphenylacethydroxamsäure

(117 bis 119'C),
p-(n-Propyloxy)phenylacethydroxamsäure

(158 bis 160 C),
p-Isobutyloxy-m-methylphenylacethydroxam-

säure (117,5 bis 118,5 C),
p-n-Butyloxy-m-methylphenylacethydroxamsäure (110 bis 1!1⁰C).

Der als Ausgangsstoff dienende Alkylester einer Arylessigsäure war dadurch erhalten worden, daß A) ein in bezug auf die Ketongruppe in der para-Stellung durch einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkoxyrest substituiertes Acetophenon mit Schwefel und einer sekundären Base behandelt und der sich ergebende Komplex zu einer entsprechenden Arylessigsäure hydrolisiert wurde, die dann verestert wurde, um den als Ausgangsstoff gewünschten Arylessigsäureester zu erhalten, oder daß B) ein entsprechend substituiertes Benzylhalogenid mit einem Alkalicyanid zu einem Arylacetonitril kondensiert wurde, das dann durch Behandeln mit einer Säure und einem Alkohol in den gewünschten Ester übergeführt wurde.

Das benutzte substituierte A ctophenon war dadurch erhalten worden, daß man entweder ein p-Hyuroxyacetophenon mit einerr. Alkylhalogenid kondensierte ouer daß man Phenol mit einem Alkylhalogenid zu einem Alkoxybenzol kondensierte, das man durch Behandeln mit Acetanhydrid in Gegenwart einer Lewissäure in das gewünschte Acetophenon überführte.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Bei-

55 spiele erläutert:

Beispiel 1

Herstellung

von p-(t-Butyl)phenylacethydroxamsäure
a) Einer Lösung von 15.5 g NaCN in 15 ecm Wasser fügt man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 45 g p-(t-Butyl)benzylchlorid in 45 ecm Äthanol hinzu. Das p-(t-Butyl)benzylchlorid hat einen Siedepunkt von 88 bis 89°C bei 3 mm/Hg und wurde durch s (;, Chlormethylierung von t-Butylbenzol erhalten.

Das FO erhaltene Gemisch wird unter Rückfluß 4 Stunden erhitzt und dann abgekühlt. Der anorganische Niederschlag wird abfiltriert und mit wenig

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Alkohol gewaschen. Der Alkohol des Filirats wird dann abdestilliert und der in Äther aufgenommene Rückstand mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach de.- Verdampfung des Äthers wird unter vermindertem Druck destilliert und das p-(t-Butyl)phenylacetonitril, Kp.,₆: 149 bis 152 C, erhalten.

b) Man mischt unter Rühren und Kühlen 20 g ,25 ml) Methanol mit 20 g (10,9 ml) konzentrierter Schwefelsäure. Nach Zugabe von 17,3 g p-(t-Butyl)-phenylacetonitril wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab und gießt das Reaktionsgemisch iii ein Eis-Wasser-Gemisch. Man trennt die orgt.-lisi-'he Schicht ab, trocknet sie über MgSO₄ und destilliert das Methanol ab. Der erhaltene rohe Methylester der p-(l-Butyl)phenylessigsäure wird ohne l'.-inigung weiterverarbeuet.

c) Man l"-t 5 g Na in 150 ml absolutem Methanol und getrennt davon 7 g NH₂OH-HCl in KK) ml absolutem Methanol. Man mischt die beiden Lösungen und filtriert das niedergeschlagene NaCl ab. Dem erhaltenen Filtrat fügt man den rohen p-(t-Butyl)-phenylessigsäuremetl.ylester hinzu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen säuert man mit 20%iger HCl an und trenn* den sich bildenden Niederschlag der p-(t-Buty])phenylacethydroxamsäure ab. Man kristallisiert aus Aceton um und gewinnt ein farbloses Produkt mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 118⁰C. Das Produkt löst sich in Methanol und ergibt mit Eisen(III) chlori.' eine weinrote Färbung (Prüfung auf Mydfoxamsäuren).

Beispiel 2

Herstellung

von p-(n-Butyl)phenylacethydroxamsäure
nach dem Verfahren von Beispiel 1, ausgehend vom

n-Butylbenzol.

Schmelzpunkt: 149 bis 151 C, weinrote Verfärbung mit Eisen(lII)-chlorid.

Nach der gleichen Verfahrensweise werden folgende Säuren dargestellt:

p-(n-Pentyl)phenylacelhydroxamsäure,

Schmelzpunkt: 148 bis 150⁰C, weinrote Verfärbung mit FeCl₃;

p-lsobutylphenylacethydroxamsäure,

Schmelzpunkt: 145 bis 146"C, weinrote Verfärbung mit FeCl₃;

p-Isoamylphenylacethydroxamsäure,

Schmelzpunkt: 152"C, weinrote Verfärbung
mit FeCl₃;

p-Isopropylphenylacethydroxamsäurc.

Schmelzpunkt: 138 bis 141°C, weinrote Verfärbung mil FeCl,:

p-(n-Propyl)phenylacethydroxamsäure.

Schmelzpunkt: 140 C, weinrote Verfärbung
mit FeCl₃.

Beispiel 3

Herstellung
von p-(n-Butyloxy)phenylacethydroxamsäure

1. Man mischt 136 g p-Hydroxyacetophenon, 140 g Butylbromid, 152 g Kaliumcarbonat. 17 g Kaliumjodid und 75 ecm Äthanol. Man erhitzt das Gemisch 48 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und dann mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird zuerst mit einer 10%igen Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen. Man trocknet, verdampft den Äther und destilliert unter vermindertem Druck. Man erhält 168 ti p-Butyloxyacetophenon in einer Ausbeute von 87%", Kp.,,: 160 bis 162 C.

2. Man mischt 192 g p-Bulyloxyacetophenon, 42 g Schwefel und 130 g Morphoün. Man erhitzt 14 Stunden unter Rückfluß, gießt dann die resultierende Lösung in Wasser und rührt bis zur Kristallisation des Schwefelkomplexes. Der Schwefelkouplex wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es

ίο werden bei einer Ausbeute von 88% 270 g erhalten.

3. Man löst 200 g Natriumhydroxyd in 1500 cm³ Äthanol. Dieser Lösung fügt man 293 g des vorstehend genannten Schwefelkomplexes hinzu. Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Man destilliert dann den größten Teil des Alkohols ab und verdünnt anschließend mit Wasser. Die erhaltene Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird mit Wasser gewaschen und dann mit einer 10%igen Sodalösung extrahiert. Die Karbonatlösung wird mit 50%iger Salzsäure angesäuert und der sich ergebende Niederschlag filtriert und getrocknet. Man erhält HOg p-(n-Butyloxy)phenylessigsäure (Ausbeute 70%).

4. Man erhitzt 200 g p-(n-Butyloxy)phenylessigsäure, 368 g Äthanol und 18 cm³ Schwefelsäure 5 Stunden unter Rückfluß. Man verdünnt das Gemisch mit Wasser und extrahiert dann mit Äther. Die ätherische Phase wird nacheinander mit Wasser, Karbonatlösung und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet und eingedampft. Der Ester wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält so 200 g p-(n-Butylcxy)-pheaylessigsäureäthylester in einer Ausbeute von 61%(Kp.₈: 186'C).

5 Man löst 7 g Hydroxylaminhydrochlorid in 100 cm³ Methanol, fügt eine Lösung von 5 g Natrium in 150 cm³ Methanol hinzu und filtriert das gebildete Salz ab. Man fügt der Lösung 22 g p-(n-Butyloxy)phenylessigsäureäthylester hinzu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluß. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 20%iger Salzsäure angesäuert. Man erhält so 14,7 g p-(n-Butyloxy)phenylacethydroxamsäure bei einer Ausbeute von 71% (Schmelzpunkt: 153 bis 155"C).

Nach der gleichen Verfahrensweise werden folgende Säuren dargestellt:

p-lsobutyloxyphenylacethydroxamsäure.
weinrote Verfärbung mit FeCl₃, Schmelzpunkt:

167 bis 168" C;
p-(n-Amyloxy)phenylacethydroxamsäure,

weinrote Verfärbung mit FeCl₃, Schmelzpunkt:

159 bis 160 C;

p-Isoamyloxyphenylacethydroxamsäure,
weinrote Verfärbung mit FeCl₃, Schmelzpunkt: 148 bis 150¹C;

p-sec.-Butyloxyphenylacethydroxamsäure,
weinrote Verfärbung mit FeCl₃, Schmelzpunkt:

86,5 bis 88,5°C;

p-Isopropyloxyphenylacethydroxamsäure,
weinrote Verfärbung mit FeCl₃, Schmelzpunkt:

117 bis 119°C;

p-(n-Propyloxy)phenylacethydroxamsäure.
weinrote Verfärbung mit FeCl₃, Schmelzpunkt:

158 bis 160" C;
4-(n-Buty]oxy)-3-isopropyl-6-methylphenyl-

acethydroxamsäure,
weinroie Verfärbung mit FeCl₃, Schmelzpunkt:

127bisl28°C;

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4-{n-Butyloxy)-2,3-dimethylphenylacethy-

droxamsäure,
weinrote Verfärbung mit FeCl₃. Schmelzpunkt:

178 bis 180° C.

Beispiel 4

Herstellung von p-(n-Butyloxy)-m-methylphenylacethy droxamsäure

1. Man vermischt eine Lösung von 2l6g Orthocresol in 500 cm³ Äthanol mit einer Lösung von 1-¹Og Kaliumhydroxyd in 100 cm³ Wasser und mit 300 g Butylbromid. Man erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß und destilliert dann vom Reaktionsgemisch den Alkohol ab. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt, mit Äther oder Tetrachlorkohlenstoff extrahiert, mit Karbonatlosung und mit Wasser gewaschen und dann die Lösung getrocknet. Nach der Destillation erhält man 278 g o-Methylbutyloxybenzo) in einer Ausbeute von 85% (Kp._76O; 222 C).

2. Man behandelt 278 g o-Methylbutyloxybenzol mit 260 g Acetanhydrid und 19 g Lmkchlorid. Das Gemisch wird unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Man verdünnt mit Wasser und extrahiert dann mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit Wasser, mit Karbonatlosung und wieder mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Destillation im Vakuum (Kp.₂: i50^cC) erhält man 254 g p-(n-Butyloxy)-m-methylacetophenon in einer Ausbeute von 73%.

3. Man vermischt 254 g p-(n-Butyloxy)-m-r.iethylacetophenon mit 58 g Schwefel und 156 g Morpholin. Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Man fügt 240 g Natriumhydroxyd und 1200 cm³ Äthanol hinzu und erhitzt das Gemisch erneut über Nacht unter Rückfluß. Die Säure wird nach dem üblichen Verfahren isoliert. Man erhält 218 g p-(n-Butyloxy)-m-methylphenylessigsäure in einer Ausbeute von 78%.

4. 112 g p-(n-Butyloxy)-m-methylphenylessigsäure werden 185 g Äthanol und 9,2 ein konzentrierter Schwefelsäure hinzugefügt. Man erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß Nach der Destillation im Vakuum werden 83 ii p-(Butyloxy)-m-methylphenyiessigsäureäthylester isoliert (Kp.₃: 162 bis 163 C). Die Ausbeute beträgt 66%. ₍

5. Mit einer Lösung von 15.5 g Natrium in 495 '.nr Methanol wird eine Lösung von 23,1 g Hydroxylaminhydrochlorid in 330 cm³ Methanol gemischt. Der fiiirierten Lösung fügt man unter Rühren tropfenweise 83 g p(n-Butyloxy)-m-methy!phenylessigsäureäthylester hinzu und setzt das Rühren 1 Stunde fort, ίο Man gießt die Mischung auf Eis und säuert dann mit 20%iger Salzsäure an. Nach der Behandlung mit PetroTäther isoliert man 52 g p-(n-Butyloxy)-m-meth\lphenylacethydroxamsäure in einer Ausbeute von 65Vo (Schmelzpunkt: 110 bis 111 C).

Beispiel 5

Herstellung von p-isobutyloxym-melhylpheaylacethydroxamsäure

Man verfährt wie bein¹ Beispiel 4, indem mar. das

Butylbromid der ersten Stafe durch Isobutylbromid

ersetzt. Man isoliert dann, ausgehend von 70 g p-Iso-

butyloxy - m - methylphenylessigsäureäthylester, 48 g

ρ - Isobutyloxy - m - methylphenylaceihydroxaimsäure

in. einer Ausbeute von 72% (Schmelzpunkt: 117.5 bis 118.5 C).

Die folgenden Tabellen zeigen verschiedene pharmakologische Ergebnisse, die mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen erhalten wurden.

LD_M und krampflösende Wirkung

Die im folgenden für die krampflösende Wirkung angegebenen Resultate beziehen such auf die Menge in Milligramm pro 60 bis 70 ml eines Bades, die erforderlich sind, um Spasmen im Ileum des Meerschweinchens vollständig zu verhindern, die in üblicher Weise durch Histamin. Acetylrholin und BaCI₂ hervorgerufen werden.

Die LD₅₀-Werte sind in mg/kg des Körpergewichtes von Mäusen angegeben. Die Verabreichung erfolgt oral.

Hinsichtlich der krampflösenden Wirkung sind zum Vergleich die Daten für Papaverin angegeben.

Tabelle I

Phenylacelylliydrmamsüure

R"

4-n-Butyloxy

4-n-Amyloxy

4-sec-Butyloxy

4-n-Butyloxy

4-n-Propyloxy

4-Propyloxy

4-Isopropyloxy

4-n-Amyloxy

4-n-Butyloxy

4-n-Amyloxy

4-n-Butyloxy

Papaverin

3-Methyl

3-Äthyl

3,5-Dimethyl

LD₅₁, mg kg

>8000
>4000
1900
1800
2900
1700
1380
2025
1200
1780

Krampflösende Wirkung

Histamin

1000

500

250

1000

>IOOO

500

100

>1000
750

Acethylcholin

1000
>1000
>1000

1000

1000
>1000
>!000

1000

100

>1000

1000

BaCI,

1000

>1000

1000

>ί000

200

500

Wie aus der Tabelle 1 ersichtlich, ist die krampflösende Wirkung der meisten Phenylacetylhydroxamsäuren mit der Wirkung von Papaverin vergleichbar, und es ist die krampflösende Wirkung vieler dieser Säuren wenigstens gleich, im allgemeinen jedoch höher als diejenige von Papaverin.

Schmerzstillende Wirkung

Die folgenden Daten beziehen sich auf die schmerzstillende Wirkung und wurden nach der sogenannten Blake-Methode gewonnen (Med. exp., 9, 146 [1963]: L. B I a k e, M. L. G r a e m e und E. B. S i g g).

Der Test wurde mit Mäusen durchgeführt, und es sind die Resultate für LD₅₀ in mg/kg angegeben. Zum Vergleich sind auch die entsprechenden Werte für bekannte Produkte aufgeführt. Die in Klammern angegebenen Werte sind Grenzwerte.

Tabelle II

Phcnylacetylhydroxam säure	R"	Acetylsalicylsäure	Schmerzstillende Wirkune
R	H	Phenacetir	mg kg
4-Isobutyloxy	H		114(71,25-182,4)
4-n-PropyIoxy	26(16- 41)
160(88-291)
103(75-141)

Die schmerzstillende Wirkung weiterer Phenylacetylhydroxamsüuren wurde nach den Methoden von Siegmund und R a η d a 1 I und S e 1 i t t ο festgestellt.

Die Methode von S i e g m u η d ergibt die Werte für ED₅₀ in mgkg. Die Werte in Klammern geben die 95% - Grenzwerte an (s. E. Siegm und. R. C a d m i e r und G. L u in Proc. Soc. exp. Biol., N. Y.. 95. 729 [1957]).

ίο Die Methode von R a η d a 1 1 und S e 1 i 11 ο bezieht sich auf den Empfindlichkeits-Schwellenwert bezüglich Druck, der in Gramm angegeben wird. Die in Gramm angegebenen Werte entsprechen der maximalen Erhöhung des Schwellenwertes, während die in Klammern angegebenen Werte die verabreichte Dosis in mg/kg angeben (s. L. O. R a η d a 11 und S. J. S e 1 i t t ο in Arch. int. Pharmacodyn., 111, 409 [1957]).

Die folgende Tabelle enthält auch Vergleichsangabcn über bekannte Produkte und zeigt, daß die erfindungsgemäßen Phenylacclylhydroxamsäuren auch als schmerzstillende Mittel einen bedeutenden therapeutischen Wert haben.

Tabelle III

Phcn\.l;ieeHlhvdroxamsäure

R"

Schmerzstillende Wirkung

4-n-Butyloxy H

4-n-Butyloxy 3-Mcthyl

4-Propyloxy 3-Methyl

4-Isopropyloxy 3-Methyl

4-n-Butyloxy 3-Äthyl

Acetylsalicylsäure

Phenacetin

Propoxyphen

Codein

Aminopyrin

Auch diese Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen Phenylacethydroxamsäuren als therapeutische Mittel einen bedeutenden Wert haben.

Entzündungshemmende Wirkung

Die folgende Tabelle gibt die entzündungshemmende Wirkung von Phen>lacetylh>dro\amsäuren nach der Erfindung an

Die Methode von B e η i t ζ und Hall bezieht sich auf die Gewichtsverminderung eines durch Carragheenin hervorgerufenen Abszesses (s. K F. B e η i t ζ und L. M. Hall in Arch. int. Pharmacodyn., 144. 1 2, 185 [1963]).

Die in der folgenden Tabelle enthaltenen Daten geben das Wirkungsverhältnis in bezug auf Phenylbutazon an. dem die Wirkung 1 zugeordnet wird. Weitere, ebenfalls als Wirkungsverhältnis In bezug auf Phenylbutazon angegebene Werte wurden mit Hilfe des bekannten Tests mit durch Baumwollpellets hervorgerufenen firanulomen erzielt.

S ι eg m u η d	R a η d a	11 und S (	Tabelle IV	R·	H	Phenylbutazon	Eiitzön hcuiineiid	dnngs- ϊ WrrVmif!
300 (160)	•1i 11 ο	Pfcemlacetylhydrojamsäure**	H	Acetylsalicylsäure	Abszess	Granulom
320 (178 bis 576)	197 (400)	R	H		0.5	0.3
230 (158 bis 336)	264 (400)	4-n-Butyloxy	H	0.5	0.3
140 (90 bis 217)	409 (400)	^ 4-lsobutyloxy	H	0.5	OJ
400	322 (400)	4-n-Amyloxy	H	0.5
75 (46.8 bis 120)		l-n-Propyloxy	3-Methyl	0.25
94 (63 bis 141)		4-n-Butyl	3-Methyl	0.25
30.5 (21.5 bis 43.3)	125 (100)	^₀ 4- Cyclohexyl	3-Meihyl	0.25	0.1
17 i 11.5 bis 25.5)	53 (400)	4-Propylox\	3-Äthyi	0.5	OJ
110 171 bis 171)	311 (80)	4-Isopropyloxy	3-Äthyl	0.5	0.3
		4-n-Butyloxy	0.5	OJ
		4-n-Butyloxy	0.25	OJ
		4-n-Amyloxy	1	1
	83 (400)	0.08	0,08

Auch diese Tests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Phenylacetylhydroxamsäuren interessante pharmakologische Eigen;chaften aufweisen.

Fiebersenkende Wirkung

Im folgenden werden einige der erfindungsgemäßen Phcr.ylacetylhydroxamsäuren hinsichtlich ihrer fiebersenkenden Wirkung mit Acetylsalicylsäure verglichen. Die folgenden Werte geben das Wirkungsverhältnis in bezug auf Acetylsalicylsäure an, dem eine fiebersenkende Wirkung vom Werte 1 zugeschrieben wird.

Tabelle V

Phcnylacelylhydroxamsäure R R"

4-n-Butyloxy

4-Isobutyloxy

4-n-Butyloxy

H
H
3-Methyl

Acetylsalicylsäure

Anlipyretischc Wirkung

1 bis 1,5

0.8

Die in den Tabellen wiedergegebenen Werte zeigen, daß die Phenylacetylhydroxamsäure nach der Er-

fiiidung eine interessante Kombination von fiebersenkenden, entzündungshemmenden, krampflösenden und schmerzstillenden Wirkungen haben, die bei den Vergleichsprodukten nicht gleichzeitig angetroffen

werden. Andere Wirkungen, die eine Folge der vorstehend genannten Wirkungen sind, sind insbesondere solche als Antihistaminikum, Antiserotonikum, corticostknulierendes Mitte! und den Cholesterinspiegel senkendes Mittel. Die Verabreichung der erfindungs-

gemäßen Phenylacetylhydroxamsäuren ist demgemäß in den Fällen angezeigt, in denen solche Wirkungen benötigt werden, beispielsweise bei der Behandlung von Rheumatoiden. Die Verabreichung dieser Phenylacetylhydroxamsäuren erfolgt vorzugsweise oral in

Form von Pillen, die einen darmlöslichen überzug haben, oder rektal in Form von Suppositorien.

Oral zu verabreichende Arzneimittel können in Form von Tabletten vorliegen, die 250 mg der aktiven Säure zusammen mit Füllstoffen, wie Siliciumoxid,

Stärke, Polyäthylenglycol, Celluloseacetophthalat, Diethylenglycol und Propylenglycol, und gegebenenfalls auch Farbstoffe, wie Titandioxid, enthalten.

Suppositorien können 100, 250, 500 oder 1000 mg der aktiven Phenylacetylhydroxamsäure enthalten

und auf übliche Weise hergestellt sein.

Claims

I 768

Patentanspruch:

Phenylacetylh\droxamsäuren der allgemeinen Formel

R¹ R²

R-/ ^V— CH, -CO-NHOH