DE962163C - Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen Benzilsaeureestern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen BenzilsaeureesternInfo
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Description
AUSGEGEBEN AM 18. APRIL 1957
N 5653 IVb/12
Benzilsäureestern
Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen Estern.
Papaverin, das i-(3', 4'~Dimethoxybenzyl)-6, 7-dimethoxyisochinolin,
wird, seit langer Zeit als Spasmolytikum verwendet. Es sind viele Versuche zur Auffindung
anderer Spasmolytika angestellt worden; eine Zusammenstellung findet sich in »Annual Review of
Biochemistry«, Bd. 13, S. 549 bis 574 (1944). Insbesondere
zogen anscheinend Ester die Aufmerksamkeit auf sich und unter ihnen besonders Ester disubstituierter
Essigsäuren. Diese Ester enthielten jedoch durchweg basische Stickstoffatome in der Alkoholkomponente.
In diesem Zusammenhang sei die niederländische Patentschrift 62 153 erwähnt, gemäß welcher
der Piperidin-Äthanol-Ester der di-n-Butylessigsaure
ein ausgezeichnetes Spasmolytikum darstellt.
Die therapeutische Anwendung von Estern, deren Alkoholkomponente keinen basischen Stickstoff enthält
und die gute spasmolytische Eigenschaften besitzen, sind neueren Datums. In Betracht zu kommen
scheinen aliphatische und cycloaliphatische Mandelsäureester von Alkoholen mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen.
Zu diesen Estern gehört z. B. der des 3,3,5-Trimethylcyclohexanols (niederländischePatentschrift
68 704). Außer ihrer spasmolytischen Wirkung
besitzen diese Ester auch noch andere wichtige therapeutische Wirkungen.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß allgemein bedeutende therapeutische Wirksamkeiten, unter
anderem eine spasmolytische Wirkung, einer Gruppe nicht basischer Benzilsäureester zukommt.
Gemäß der Erfindung werden für die therapeutische Anwendung geeignete Benzilsäureester dadurch hergestellt,
daß man Benzilsäure mit einem aliphatischen Alkohol mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einem
cycloaliphatischen oder heterocyclischen Alkohol mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei diese Alkohole
keinen basischen Stickstoff enthalten, in bekannter Weise verestert.
Es sei erwähnt, daß eine Anzahl von Estern der Benzilsäure bereits bekannt ist; so sind bekannt der
Methylester [Beilstein, »Handbuch der organischen Chemie«, Bd. 10, S. 344, (152), ((225))]; Äthylester
[Beilstein, Bd. 10, S. 345, (152), "((225))]; Propylester
(Beilstein, Bd. 10, S. 345); Butylester (Helvetica Chimica Acta, Bd. 34, S. 373 [1951]); Isoamylester
(Beilstein, Bd. 10, S. 345, und Helvetica Chimica Acta, Bd. 34, S. 373 [1951]); Hexylester
(Helvetica Chimica Acta, Bd. 34, S. 373 [1951]); Benzylester (Beilstein, Bd. 10, S. 345); 4-Nitrobenzylester
(Beilstein, Bd. 10, S. 152) sowie der p-Phenylphenacylester
(Journ. Am. Chem. Soc, 54, S. 2059 [1932]). (Die einfach und doppelt eingeklammerten
»Beilsteincr-Seitenzählen beziehen sich auf das erste
und zweite Ergänzungswerk.) Irgendeine therapeutische Aktivität dieser Ester ist nicht erwähnt.
Weiter ist eine Reihe von Benzilsäureestern bekannt, die insbesondere eine mydriatische und spasmolytische
Aktivität aufweisen; alle diese Ester sind aber basische Ester, da die Alkoholkomponente basischen
Stickstoff enthält. Es ist nicht überraschend, daß sie eine spasmolytische Wirkung besitzen, wie
sich aus den Ausführungen zu den basischen Estern am Anfang der Beschreibung ergibt. Schließlich sind
Ester der Benzilsäure mit niedermolekularen aliphatischen Alkoholen als Zwischenprodukte für die Herstellung
von Spasmolytika und Lokalanästika, die mit Aminoalkoholen zu basischen Estern umgeestert
werden, beschrieben.
Es ist überraschend, daß die neuen nicht basischen Ester der Benzilsäure im allgemeinen ausgesprochene
therapeutische Wirksamkeiten aufweisen, unter anderem eine spasmolytische Wirkung, da weder der
alkoholische Teil noch der Benzilsäureteil für sich irgendeine merkbare spasmolytische Wirkung besitzen.
Diese Wirksamkeit ist bei den meisten dieser Ester erheblich höher als die der entsprechenden Mandelsäureester.
Die toxische Wirkung der neuen Benzilsäureester ist im allgemeinen sehr niedrig. Der LD 50 für Mäuse
(die Menge, bei der die Hälfte der Mäuse stirbt) beträgt bei oraler Verabreichung, z. B. bei dem
n-Heptanol-i-ester, mehr als 10 g je kg, bei dem
2, 6-Dimethylheptanol-4-ester 3,5 g je kg und bei dem 3» 3) S-Trimethylcyclohexanol-ester mehr als 8 g je kg
Maus.
Für die Herstellung von zu verabreichenden Präparaten wird ein für die therapeutische Anwendung
geeigneter Träger verwendet. Dieser Träger wird unter Berücksichtigung des Verwendungszweckes des Präparates
ausgewählt.
Die in dieser Weise erhaltenen Mischungen können je nach der Zusammensetzung oral, parenteral oder
auch lokal verabreicht werden, gegebenenfalls in Form z. B. einer Salbe oder eines Aerosols.
In der folgenden Tabelle werden die wichtigsten Eigenschaften einer Anzahl von nicht basischen Benzilsäureestern
aufgeführt. Die Wirksamkeit wurde geprüft gemäß der Magnusschen Methode (vgLR.Magnus
in »Pflügers Archiv für die gesamte Physiologie des Menschen und der Tiere«, Bd. 102, S. 123 [1904]), am
überlebenden Cavia-Darm gegenüber Acetylcholin (AC) Histamin (H) und BaCl2.
Die Vergleichssubstanz war im Fall von AC und BaCl2 Papaverinhydrochlorid (100), im Fall von H der
Trimethylcyclohexanolester von Mandelsäure (100).
In der Tabelle wird zum Vergleich die Aktivität der Mandelsäureester mit den entsprechenden Alkoholkomponenten
aufgeführt.
Alkohol-Komponente
Aktivität
Benzilsäureester
BaCl2
Mandelsäureester
AC
BaCl2
Heptanol-i
Heptanol-3
2-Methylhexanol-i
2,6-Dimethylheptanol-4 ..
3, 5, 5-Trimethylhexanol-i
3, 5, 5-Trimethylhexanol-i
5-Äthylnonanol-2
Dodekanol-i
2, 6, 8-Trimethylnonanol-4
3. 3, 5-Trimethylcyclohexanol
i-Menthol
Borneol
Tetrahydrofurfuralkohol...
45
79
176/0,1
156/0,05
156/0,05
i95/o,i
125/0,1
125/0,1
184/0,01
222/0,01
164/0,1
222/0,01
164/0,1
160/0,1
165/0,1
200/0,1
165/0,1
200/0,1
3500 1000
4500 100 100
1500 300
115
75
60
60
40
35
50
115
75
60
60
40
35
50
200
18
20
50
18
20
50
450
300
300
90
35
90
35
90
25
30
45
30
45
200
15
15
15
15
15
15
220
140
200
300
500
300
140
200
300
500
300
500
500
500
72
40
50
100
100
50
100
100
100
10
18
75
20
20
83
100
100
44
100
100
100
14
Die Versuche haben die Tatsache gezeigt, daß im allgemeinen die Ester primärer und sekundärer Alkohole
aktiver sind als die tertiärer Alkohole, vorausgesetzt, daß die Verzweigung der Kohlenstoffkette
nicht an dem die OH-Gruppe tragenden Kohlenstoffatom beginnt.
Die Ester können in der für die Herstellung von Estern üblichen Weise hergestellt werden, z. B. durch
direkte Veresterung oder durch Umwandlung eines ίο benzilsauren Salzes mit einem Halogenid des entsprechenden
Alkohols.
In der Tabelle wurden einige Beispiele für die neuen Ester aufgeführt. Weitere für die Veresterung mit
Benzilsäure in Betracht kommende Alkohole sind z. B. Heptanol-2, Oktanol-i, Oktanol-2, Nonanol-i, Dekanol-i,
Undekanol-i, 2-Butyloktanol-i, Cyclopentanol,
Cyclohexanol, 2, 2, 6, 6-Tetramethylcyclohexanol.
Einige Beispiele mögen den Erfindungsgedanken näher erläutern.
Beispiel 1
Benzilsäure-3, 3, S-Trimethylcyclohexanolester
Benzilsäure-3, 3, S-Trimethylcyclohexanolester
42,6 g (0,3 Mol) 3, 3, 5-Trimethylcyclohexanol und
22,8 g (0,1 Mol) Benzilsäure werden 15 Stunden mit 60 ecm Dichloräthan und 3 ecm Schwefelsäure unter
Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird zuerst mit Wasser, dann bis zur Lakmusneutralität mit gesättigter
Natriumbiearbonatlösung und dann wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über
Natriumsulfat wird das Dichloräthan und der überschüssige Alkohol im Vakuum abdestilliert; schließlich
wird der als Rückstand hinterbleibende Ester, der nach Kratzen erstarrt, aus 96%igem Alkohol umkristallisiert.
Schmelzpunkt 79 bis 8o°. Ausbeute 25,7 g (73%).
Beispiel 2
Benzilsäure-Tetrahydrofurfuralkoholester
Benzilsäure-Tetrahydrofurfuralkoholester
3° g (o,3 Mol) Tetrahydrofurfuralkohol und 22,8 g
(0,1 Mol) Benzilsäure werden 15 Stunden mit 60 ecm
Dichloräthan und 3 ecm Schwefelsäure unter Rücknuß erhitzt. Die weitere Behandlung geschieht wie im
Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß der Ester schließlich
im Vakuum bei 20070,1 mm destilliert wird. Ausbeute 24 g (79,5 0I0).
Benzilsäure-Mentholester
46,8 g (0,3 Mol) Menthol und 22,8 g (0,1 Mol) Benzilsäure werden 15 Stunden mit 60 ecm Dichloräthan
und 3 ecm Schwefelsäure unter Rückfluß erhitzt. Das Verfahren ist das gleiche wie im Beispiel 2 beschrieben.
Der Siedepunkt des Esters ist i6o°/o,i mm.
Ausbeute 22 g (60 °/0)·
Benzilsäure-Borneolester
22,8 g Benzilsäure (0,1 Mol) und 46,2 g Borneol (0,3 Mol) werden 15 Stunden mit 60 ecm Dichloräthan
und 3 ecm Schwefelsäure unter Rückfluß erhitzt. Die weitere Behandlung ist die der Beispiele 2 und 3. Der
Siedepunkt des Esters ist 16570,1 mm. Ausbeute 23,3 g (64%).
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen Benzilsäureestern, dadurch gekennzeichnet,
daß man Benzilsäure mit aliphatischen Alkoholen mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen oder
cycloaliphatischen oder heterocyclischen Alkoholen mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, die kein basisches
Stickstoffatom enthalten, in bekannter Weise verestert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man Heptanol-i, Heptanol-3, Oktanol-i,
2, 6-Dimethylheptanol-4 oder 3, 5, 5-Trimethylhexanol als Alkohole verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man Cyclopentanon Cyclohexanol oder 3, 3, S-Trimethylcyclohexanol als Alkohole
verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man Tetrahydrofurfuralkohol als Alkohol verwendet.
© 609 659/4B0 10.56
(609 863 4. 57)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NL962163X | 1951-06-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE962163C true DE962163C (de) | 1957-04-18 |
Family
ID=19866033
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEN5653A Expired DE962163C (de) | 1951-06-13 | 1952-06-14 | Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen Benzilsaeureestern |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE962163C (de) |
-
1952
- 1952-06-14 DE DEN5653A patent/DE962163C/de not_active Expired
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