DE1793759C3 - H3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(lmethylcyclobutylamino)-äthanol und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
H3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(lmethylcyclobutylamino)-äthanol und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
HO
CH,
und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise
a) einen Ketoaldehyd der allgemeinen Formel RO
RO
ο ο
in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Acylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen
oder eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppe mit bis zu 11 Kohlenstoffatomen bedeutet, in
Gegenwart eines Amins der Formel
CH,
CH,
CH,
H2N C CH,
CH1
reduziert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
RO
RO
CH CH,
/ O
mit einem Amin der Formel
CH,
CH2
CH2
H2N C CH,
HI2
umsetzt oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
RO
CII,
C-CH2-N-
C-H2 \
CH1
katalytisch mit Raney-Nickel, PalladiunvAktiv*
kohle oder Platinoxyd öder chemisch rillt
Uthiumaluminiumhydrid oder Natrinmborhydrid
reduziert, danach den Rest R = Alkyl mit Bortribromid bei niedriger Temperatur oder
durch Erhitzen mit Halogenwasserstoffen, den Rest R = Acyl mit Säuren bzw. den Rest
R = Aralkyl durch Hydrieren in Gegenwart von Palladium/Kohle in den Rest R = H überführt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls
in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
3. Arzneimittel mit bronchospasmolytischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehall an
wenigstens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff neben üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen.
Es ist eine große Zahl von l-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-aminoäthanolen
mit bronchospasmoiyiischer Aktivität bekannt, doch werden diese Verbindungen im
Organismus durch bestimmte Enzyme, wie Katecho!-O-
>ϊ methyltransferase, inaktiviert, so daß sie nur kurze Zeit
wirksam sind. l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-aminoäthanole, wie das aus der deutschen Patentschrift 8 65 315
bekannte l-(3',5'-DihydroxyphenyI)-2-methylaminoäthanol, die aus der belgischen Patentschrift 6 35 889
so bekannten analogen 2-Hexylamino-, 2-Heptylamino-,
2-Octylamino- und n-Bulylaminoderivate und das aus
der britischen Patentschrift 9 20 623 bekannte l-(3',5'-DihydroxyphenyI)-2-isopropylaminoathanol,
werden zwar von Katechol-O-methyliransferase nicht angegrif-
i'i fen, doch verursachen sie eine Steigerung der Herzfrequenz, so daß sie nur bedingt therapeutisch
brauchbar sind.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht nun darin, neue bronchospasmolylisch wirksa-
w me Verbindungen zu bekommen, die eine möglichst
geringe Herzstimulierung verursachen.
Die F.rfindung betrifft Verbindungen, die bronchospasmolylische
Aktivität besitzen und daher zur Behandlung bronchospastischer Symptome unter-
•Γι schiedlicher Herkunft und speziell zur Behandlung
asthmatischer Erscheinungen geeignet sind.
Diese Verbindungen sind das l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(l-melhyIcyclobutylamino)-äthanol
der Formel
HO
HO
'H,
I cn,
ι
CII CII, NII C
CII CII, NII C
Oll (II.
und dessen physiologisch vertragliche Säureadditionssalze.
Diese Verbindungen besitzen eine lang andauernde bronchospasmolytische Wirksamkeit und verursachen
überraschenderweise nur eine sehr geringe Steigerung der Herzfrequenz, Dies bedeutet, daß die erfindüngsgemäßen
Verbindungen eine unterschiedliche Affinität auf die ^-Rezeptoren in den Herz- Und in den Bronchialmuskeln
besitzen Was wahrscheinlich auf die Tatsache zurückzuführen ist, daß die /J-Rczeptoren in den beiden
Organen nicht identisch sind.
Gegenstand der Erfindung sine) ferner Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen, die in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Nach einer
ersten Methode wird in an sich bekannter Weise ein Ketoaldehyd der allgemeinen Formel
RO
RO
O O
in Gegenwart eines Amins der Formel
CH,
CH,
CH,
H,N-C
CH,
CH,
reduziert Nach einer anderen Methode wird eine Epoxyverbindung der allgemeinen Formel
RO
RO
CH
CH,
mit einem Amin der Formel
CII,
CH,
11,N C
CH,
umgesetzt, und nach einer dritten Methode wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
RO
RO
CH,
C CH, N C
CIi
CH
CW,
katalytisch, mil Raney-Nickel, Palladium-Aktivkohle
oder Platinoxyd, oder chemisch mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid reduziert. Bei allen drei
Methoden bedeutet R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-
oder Acylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder eine mono- oder bicyclische Aralkylgruppc mit nicht
mehr als 11 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Benzyl- oder Naphthylmcthylgruppc.
Die zweckmäßigste Methode zur Herstellung der Verbindungen ist die oben aufgeführte dritte Methode.
Die Reduktion wird dabei mit Raney-Nickel oder Palladium/Kohle oder PlatifiöXid ödeT aber mil
Lithiumalanat oder Natriumborhydrid durchgeführt, wobei in letzterem Fall gegebenenfalls anschließend die
Schutzgruppen durch katalytische Reduktion, beispielsweise mit Palladium/Kohle oder Platinoxid, entfernt
werden. Wenn die Schutzgruppen der Hydroxylgruppen am Phep.ylrest Alkylgruppen sind, werden diese mit
fWtribromid bei niedriger Temperatur oder durch Erhitzen mit Halogenwasserstoffen, abgespalten. Bei
Verwendung von Bromwasserstoffsäure arbeitet man ϊ zweckmäßig in wasserfreiem Eisessig oder in einem
Gemisch van Eisessig und Essigsäureanhydrid, worauf anschließend hydrolysiert wird. Wenn die Schutzgruppen
Acylreste sind, werden diese mit Säuren abgespalten. Aralkylschutzgruppen werden durch Hydrieren in
in Gegenwart von Palladium/Kohle entfernt.
In allen Fällen können die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze
übergeführt werden. Geeignete Säuren, die zur Herstellung solcher Salze Verwendung finden können,
π sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in der
Form optisch aktiver Isomerer vor, die in an sich für die
2i) Trennung von Aminen bekannter Weise isoliert werden
können.
Die bronchospuMiioiytische Wirkung von l-(3',5'-Dihydroxy
phenyl)-2-(l-methylcyclobu ty lamino)-äthanol
wurde mit den bekannten Verbindungen Adrenalin und
wurde mit den bekannten Verbindungen Adrenalin und
2-, l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylamino)-äthanol
an spiralig geschnittener Luftröhre des Meerschweinchens gemäß einer Methode verglichen, die ursprünglich von Castillo und Beer (J. Pharmacol. Exptl. Therap. 90. 1947. Seite 104) beschrieben und später von
an spiralig geschnittener Luftröhre des Meerschweinchens gemäß einer Methode verglichen, die ursprünglich von Castillo und Beer (J. Pharmacol. Exptl. Therap. 90. 1947. Seite 104) beschrieben und später von
in Cons tan tine (J. Pharm. Pharmacol. 17. 1965. Seite
384) modifiziert wurde. In diesem Versuch erwies sich die Verbindung l-(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(l methylcyclobutylamino)-äthanol
nach der Erfindung als etwa l,4mal so stark wirksam wie Adrenalin.
j-, Bei einem Versuch in vivo nach K ο η ζ e 11 &
Rössler. Arch. Exp. Path. Pharmak. 195 (J940), Seile
71. war die bronchospasmolytischc Wirkung nach intravenöser Verabreichung etwa 2mal so stark wie die
von I (3'.5'-Dihydroxyphenyl)-2-(isoprcpylamino)-älha-
i„ nol. Auch die Wirkungsdauer war länger.
Die herzstimulierende Wirkung wurde am isolierten Kaninchenherzen (Langendorff-Präparat) studiert. Die
herzbeschleunigendc Wirkung von I(3',5'-Dihydroxyphenyl)-2-(l-methylcyclobutylamino)-äthanol
war ge-
r. ring und nur etwa 'Λο derjenigen von Adrenalin. Die
herzbeschleunigende Wirkung der entsprechenden Isopropylaminoverbindungcn war in dem gleichen
Versuch etwa 1A derjenigen von Adrenalin.
Schließlich sind Gegenstand der F.rfindung Arznei-
-,i) mittel mit bronchospasmolytischer Wirkung, die wenigstens
eine der Verbindungen nach der F.rfindung als Wirkstoff neben üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen
enthalten. Sie können für orale, bronchiale, rektale
oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
-,-, Die Herstellung der Arzneimittel geschieht in
üblicher Weise.
F5 e ι s ρ ι e I
I-(3'.V-Dihydroxy phenyl)-2-( I-melhylcyclobutylamino)-h"
äthanolhydrochlorid
a) 37,0 g 3,5-DibenzyIoxystyroloxid wurden in 250 ml
Äthanol (96%ig) gelöst, und dann wurden 10,6 g I-Mcthylcyclobulylamin zugegeben. Das Reak-(,
>-, tionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockene wurde der Rückstand in Äther gelöst, und 100 ml
2 n-Salzsäure wurden zugesetzt. Die sich bildenden
Kristalle von l-(3',5'-PjbenzylQxyphenyl)-2-(|-methylcyc|obutylamino)-äthanol
wurden abfiltriert und mit Wasser und Äther gewaschen. Ausbeute:
9,Og1F. = 2700C.
b) Pas Produkt aus der Stufe a) wurde in 150 ml absolutem Methanol gelöst, 1 g Palladium/Kohle
mit 10% Pd wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur und 5 at
Pruek in einer Parr-Pruekapparatur hydriert. Per
Katalysator wurde abflltriert und das Fillrnt
eingedampft. Per Rückstand wurde aus Aceton-Äther umkristallisiert, Ausbeute: 2,8 g, F. = 232°C.
Claims (1)
1. I-(3;5'-Pihydroxyplienyl)-2-(l-!riethyIeydabulylamino)-äihanol
der Formel
CH,
CH,
NH-C
CH,
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