DE1518325C - Basisch substituierte Trifluormethyl xanthene und deren nicht toxische Saure additionssalze und Verfahren zu deren Her Stellung Ausscheidung aus 1210890 - Google Patents
Basisch substituierte Trifluormethyl xanthene und deren nicht toxische Saure additionssalze und Verfahren zu deren Her Stellung Ausscheidung aus 1210890Info
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Description
i öiö
Die Erfindung betrifft basisch substituierte Trifluormethylxanthene
und deren nicht toxische Säureadditionssalze der allgemeinen Formel
OCO-
CH2-CH-CH2-Z
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Z den Dimethylamino-, N'-Methyl-N-piperazinyl-,
N'-Hydroxyäthyl-N-piperazinyl- oder N'-Acetoxyäthyl-N-piperazinylrest
bedeutet.
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen eine gute Tranquillizerwirkung besitzen und als Attaraktika,
Antiemetika, Antihistaminika, krampflösende Mittel und Depressionsmittel für das Zentralnervensystem
verwendet werden können.
In Vergleichsversuchen wurde die beruhigende Wirkung einiger der basisch substituierten Trifluormethylxanthene
der obigen Formel gegenüber bekannten Xanthenderivaten mit gleicher Wirkung geprüft.
Die Versuche wurden in der Weise durchgeführt, daß Ratten dazu abgerichtet wurden, auf ein Klingelzeichen
eine Stange zu erklimmen, indem man anfangs zusammen mit dem Klingelzeichen einen elektrischen
Schock auf die Ratten ausübte. Nach dieser Abrichtung wurden den Ratten oral verschiedene
Dosen der zu prüfenden Verbindungen verabreicht, worauf dann geprüft wurde, bei welchem Prozentsatz
der Versuchstiere die anerzogene Reaktion auf das Klingelzeichen unterblieb. Die ermittelte ED50 bedeutet
diejenige Dosis, bei der 50% der Versuchstiere nicht auf das Klingelzeichen ansprachen. In diesem
Versuch wurde zunächst 9-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-trifiuormethylxanthen
(Beispiel 1) mit der entsprechenden bekannten, in der 2-Stellung unsubstituierten
und der in 2-Stellung durch ein Chloratom substituierten Verbindung verglichen. Dabei ergab sich
für die Verbindung des Beispiels 1 ein ED50-Wert
von 9 mg/kg, während bei einer Dosis von 350 mg/kg der unsubstituierten Verbindung nur 30% der Versuchstiere
und bei einer Dosis von 250 mg/kg der durch Chlor substituierten Verbindung nur 20% der
Versuchstiere ansprachen.
Nach der gleichen Methode wurden die Hydrochloride von 9-[3'-(4"-Methyl-l"-piperazinyl)-propyl]-2-trifiuormethylxanthen
(Beispiel 2) einerseits und von 9-(3-Dimethylaminopropyl)-thioxanthen andererseits
miteinander verglichen. Dabei ergab sich, daß die Verbindung des Beispiels 2 mindestens 14mal so
wirksam war wie die Vergleichssubstanz, da bei einer Dosis -von nur 25 mg/kg 30% der Versuchstiere bei
der Verbindung des Beispiels 2 ansprachen, während bei der Vergleichssubstanz für den gleichen Effekt
350 mg/kg erforderlich waren.
Ferner wurden Versuche durchgeführt, in denen die Aktivität von einigen Verbindungen bei der Erzeugung
von Augenlidlähmung bestimmt wurde und die der Aktivität als Beruhigungsmittel entspricht. Hierzu
wurden Ratten nach oraler Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen in stündlichen Intervallen
hinsichtlich ihrer Augenlidlähmung geprüft.
Die Ratten wurden als ptotisch angesehen, wenn die Augenlidspalten beider Augen fünfzehn nacheinander
folgende Sekunden währen einer 90 Sekunden dauernden Beobachtungsperiode zu 70% oder mehr geschlossen
waren. Der ermittelte ED5„-Wert bedeutet diejenige
Dosis je Kilogramm Körpergewicht der Versuchstiere, bei der bei 50% der Versuchstiere Augenlidlähmung
verursacht wird.
Nach dieser Methode wurden die Hydrochloride
Nach dieser Methode wurden die Hydrochloride
ίο von 9-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-trifluormethylxaiir
then (Beispiel 1) und von 9-[3'-(4"rHydroxyäthyll"-piperäzinyl)-propyl]-2-trifluormethylxanthea
(Beispiel 3) sowie das Dimaleat von 9-[3'-(4"-Acetoxyäthyl-l-"-piperazinyl)-propyl]-2-trifluormethylxanthen
(Beispiel 3) mit dem bekannten Hydrobromid von 9-(3-Dimethylaminopropyl)-2-chlor-thioxanthen verglichen.
Für die drei 2-Trifluormethylxanthen-derivate
erhielt man dabei in der angegebenen Reihenfolge ED50-Werte von 11,9, .7,8 und 9,2 mg/kg, während
die bekannte Vergleichssubstanz bis 20 mg/kg überhaupt keine Wirkung ergab und bei 40 mg/kg erst
12,5% der Versuchstiere-ansprachen.
Die Toxizität der Xanthenderivate nach der Erfindung ist gering, für das 9-(3-Dimethylaminopropyl)-2-trifiuormethylxanthen-hydrochloric!
beträgt der LD5Q-Wert 580 mg/kg.
Die basisch substituierten Trifiuormethylxanthene der oben angegebenen allgemeinen Formel werden
dadurch hergestellt, daß man ein Trifluormethyl-
xanthenderivat der allgemeinen Formel ·
CH-CH-CH2-Z
R
R
in der R und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen, in an-sich bekannter Weise katalytisch hydriert
und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit nicht toxischen Säuren in nicht toxische Säureaddi-.
tionssalze überführt.
Als Hydrierungskatalysator kann z. B. Platinoxyd oder Palladium auf Aktivkohle verwendet werden.
Die Hydrierung wird vorzugsweise in Lösung in einem niedermolekularen Alkanol, wie Äthanol, oder
in Eisessig bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und etwa 6O0C unter Atmosphärendruck
oder unter einem Druck bis zu etwa 7 at durchgeführt.. Einige der für die Hydrierung zu verwendenden
Trifiuormethylxanthene können als optische Isomere vorliegen, so daß auch die Verfahrensprodukte
aus optischen Isomeren oder Isomerengemischen bestehen können.. ·
Die. nicht "toxischen Säureadditionssalze werden in üblicher Weise aus der freien Base durch Behandlung
mit entsprechenden organischen oder anorganischen Säuren erhalten. Beispielsweise wird die Base mit der
berechneten Menge der Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol,
versetzt und dann auf das Salz durch Konzentrieren und Abkühlen des Gemisches isoliert, oder man kann
die Base mit einem Überschuß an Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitte!, wie Diäthyläther
oder Chloroform, behandeln, wobei das
betreffende Salz direkt ausfällt. Geeignete Säuren sind beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure, GIukonsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure,
Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure.
B e i s ρ iel 1
.
2,0 g 9-(3'-Dimethylaminopropyliden)-2-trifluormethylxanthen wurden unter Verwendung eines Palladiumkohlekatalysators in Äthanollösung (27 ecm) bei
Atmosphärendruck 2 Stunden mittels Wasserstoff hydriert. Dann wurde das Gemisch filtriert, das Lösungsmittel
abgedampft und der Rückstand umkristallisiert. Man erhielt das 9-(3'-Dimethylaminopropyl)-2-trifluormethylxanthen
von Kp. 0,05 mm 111 bis 112°C. Die erhaltene Base wurde dann in
Äther gelöst und mit überschüssiger ätherischer Chlorwasserstoffsäurelösung versetzt, wobei das Hydrochlorid
ausfiel. Die Ausbeute des Hydrochloride betrug 53% der Theorie, bezogen auf das 9-(3'-Dimethylaminopropyliden)
- 2 - trifluormethylxanthen. Das Hydrochlorid schmilzt bei 154 bis 155° C.
.2,5 g 9-[3'-(4"-Methyl-l"-piperazinyl)-propyliden]-2-trifluormethylxanthen
wurden in 100 ecm Äthanol gelöst und in Gegenwart eines Platinoxydkatalysators
bei 3,5 at 1 Stunde mit Wasserstoff hydriert. Dann wurde das Gemisch filtriert, das Lösungsmittel abgedampft
und der Rückstand unmittelbar gemäß Beispiel 1 indas9-[3'-(4"-Methyl-l"-piperazinyl)-propyl]-2-trifluormethylxanthen-dihydrochlorid
übergeführt.
Das Dihydrochlorid schmilzt bei 225° C unter
Zersetzung. Die Ausbeute des Dihydrochloride beträgt 65% der Theorie bezogen auf das 9-[3'-(4"-Methyl
-1"- piperazinyl) - propyliden] - 2 - trifluormethylxanthen.
■„..., B e 1 s ρ 1 e 1 3
2,5 g 9-[3'-(4"-Hydroxyaryl-l"-piperazinyl)-propyliden]-2-trifluormethylxanthen
wurden in 100 ecm Essigsäure gelöst und in Gegenwart von 0,3 g Palladiumkohle
bei 3,5 at 2 Stunden mit Wasserstoff hydriert. Nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 2 wurde
das 9-[3'-(4"-Hydroxyäthyl-l"-piperazinyl)-propyl]-2-trifluörmethylxanthen-dihydrocl\iorid
von F. 200. bis 2030C in einer Ausbeute von 80% der Theorie,
bezogen auf das 9-[3'-(4"-Hydroxyäthyl-l"-piperazinyl)-propyliden]-2-trifluormethylxanthen,
erhalten.
• In analoger Weise wurde bei Verwendung von 9-[3'-(4"-Acetoxyäthyl-l"-piperazinyl)-propyliden]-2-trifluormethylxanthen das 9-[3'-(4"-Acetoxyäthyl-1"-piperaziny 1) - propyI] - 2 - trifluormethylxanthen -dimaleat von F. 189 bis 191° C (bei Behandlung des in Aceton gelösten Rückstandes mit Maleinsäure) erhalten. I '
• In analoger Weise wurde bei Verwendung von 9-[3'-(4"-Acetoxyäthyl-l"-piperazinyl)-propyliden]-2-trifluormethylxanthen das 9-[3'-(4"-Acetoxyäthyl-1"-piperaziny 1) - propyI] - 2 - trifluormethylxanthen -dimaleat von F. 189 bis 191° C (bei Behandlung des in Aceton gelösten Rückstandes mit Maleinsäure) erhalten. I '
4,0 g 9-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyIiden)-2-trifluormethylxanthen
wurden unter Verwendung von 2,0 g Palladiumkohle in KK) ecm Methanol
Stunden mit Wasserstoff hydriert. Nach der Aufarbeitung gemäß Beispiel 2 wurde das 9-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyl)-2-trifluonnethylxanthen-hydrochlorid
von F. 63 bis 75° C in einer Ausbeute von 30% der Theorie, bezogen auf das 9-(3'-Dimethylamino-2'-methylpropyliden)-2-trifluormethylxanthen,
erhalten. . - '■
Claims (2)
1. Basisch substituierte Trifluormethylxanthehe und deren nicht toxische Säureadditionssalze der
allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatofn oder eine Methylgruppe
und Z den Dimethylamino-, N'-Methyl-N-piperazinyl-, N'-Hydroxyäthy 1 -N-piperaziny 1-
oder N'-Acetoxyäthyl-N-piperazinylrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten
Trifluormethylxanthenen der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Z den Dimethylamino-, N'-Methyl-N-piperazinyl-,
N'- Hydroxyäthy 1 - N - piperaziny 1- oder N'-Acetoxyäthyl-N-piperazinylrest bedeutet,
und von deren nicht toxischen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Trifluormethylxanthenderivat
der allgemeinen Formel
CH-CH-CH1-Z
in der R und Z die oben angegebene Bedeutung besitzt, in an sich bekannter Weise katalytisch
hydriert und die erhaltenen Basen gegebenenfalls mit nicht toxischen Säuren in nicht toxische
Säureadditionssalze überführt.
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