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PATENTANSPRtrCHE
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Piperdinderivates der Formel I
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und seiner Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher Ac einen mittels Reduktion durch Wasserstoff ersetzbaren Rest bedeutet, reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II verwendet, in welchem Ac die Trichloräthoxycarbonylgruppe bedeutet.
In der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2408 476 sind neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate der allgemeinen Formel Ia
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und deren Säureadditionssalze beschrieben. In der obigen Formel können die Variabeln verschiedene, definierte Bedeutungen haben. So kann R1 u.a. Wasserstoff oder Methyl, R2 und R je Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, R3 und R4 u.a. Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder Halogen und Rs überdies u.a. auch eine Cycloalkylgruppe bedeuten, während X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.
Diese Verbindungen besitzen pharmakologische Eigenschaften, die für Antidepressiva charakteristisch sind, insbesondere hemmen sie an der Ratte die A-Form der Monoaminoxidase, die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz und die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen und antagonisieren die Wirkung von Tetrabenazin.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Herstellung einer von der obigen allgemeinen Formel Ia umfassten, aber in der genannten Deutschen Offenlegungsschrift nicht beschriebenen Verbindung, die sich gegenüber den dort beschriebenen Verbindungen insbesondere durch eine besonders starke Monoaminoxidase-hemmende Wirkung auszeichnet.
Die erfindungsgemäss herstellbare neue Verbindung ist das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin der Formel
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Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Additionssalze, insbesondere der pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze der Verbindung der Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
Die Verbindung der Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren hemmen, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht, an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten die Monoaminoxidase, insbesondere selektiv und reversibel deren A-Form, nach oraler oder subcutaner Verabreichung von Dosen ab 0,1 mg/kg. Nach Verabreichung von je 100 mg/kg Testsubstanz an Ratten per os, Töten der Tiere nach 2 Stunden, Herstellen von Hirnhomogenisaten und Leberhomogenisaten und Bestimmen der durch diese bewirkten, aber gehemmten Oxidation von isotopisch markiertem Serotonin als Substrat der A-Form der Monoaminoxidase in % der durch entsprechende Organhomogenisate von unbehandelten Ratten bewirkten, nicht gehemmten Oxidation des gleichen Substrats wurden für das Hydrochlorid der Verbindung der Formel I Werte von 2% bzw. 4% (Hirn- bzw.
Leberhomogenisat), gefunden, während durch das Hydrochlorid der in bezug auf Monoaminoxidase-Hemmung wirksamsten der in der obengenannten Offenlegungsschrift beschriebenen Verbindungen, des 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-piperidins, bei gleicher Dosierung eine weniger starke Verminderung der Oxidation des gleichen Substrats auf 9% bzw. 12% bewirkt wurde.
Die neue Verbindung der Formel I zeigt auch eine, im Vergleich zur sehr starken MAO-A-Hemmung weniger ausgeprägte, Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin ins Herz der Ratte bei oraler oder subcutaner Verabreichung von Dosen von 10 bis 100 mg/kg und hemmt auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Ferner antagonisiert sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die hypotherme Wirkung von Reserpin. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindung der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z.B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Das neue Piperidinderivat der Formel I und seine Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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in welcher Ac einen mittels Reduktion durch Wasserstoff ersetzbaren Rest bedeutet, reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Mittels Reduktion durch Wasserstoff ersetzbare Reste Ac sind beispielsweise a-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise mittels Hydrogenolyse durch Wasserstoff ersetzt werden können, insbesondere durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Raney-Nickel. Weitere mittels Reduktion durch Wasserstoff ersetzbare Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere mittels metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) durch Wasserstoff ersetzt werden können.
Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metallegierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Reduktion von 2-Halogen-alkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom-(II)-verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat erfolgen.
Ein mittels Reduktion durch Wasserstoff ersetzbarer Rest Ac kann auch eine Sulfonylgruppe, wie eine Niederalkansulfonylgruppe oder Arylsulfonylgruppe, z.B. Methansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, oder auch elektrolytisch durch Wasserstoff ersetzt werden können.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I kann gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man ihre Lösung in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Äthylmethylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Salzbildung mit der Verbindung der Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bersteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,01 mg/kg und 1,0 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen können in üblicher Weise hergestellt werden und enthalten vorzugsweise 0,5 bis 10 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Eine Lösung von 0,8 g (0,00165 Mol) 4-(7-Brom-5-meth oxy-2-benzofuranyl)-l -piperidincarbonsäure-2,2,2-trichlor äthylester in einem Gemisch von 7,2 ml Essigsäure und 0,8 ml Wasser wird auf 5 abgekühlt und unter Rühren portionenweise mit 0,64 g Zinkpulver versetzt. Nach zwei Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird zwischen 2-n. Natronlauge und Methylenchlorid verteilt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit gesättigter Natriumsulfatlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Als Eindampfrückstand erhält man das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin als gelbes ül. Dieses wird in Äthylacetat gelöst und ätherische Salzsäure zugefügt, bis das Gemisch sauer reagiert. Dann wird es abgekühlt, die gebildeten Kristalle werden abgenutscht und mit Äther gewaschen. Das so erhaltene 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid sohmilzt bei 229-230 .
Der Ausgangsstoff wird die folgt hergestellt: a) 75,5 g (0,327Mol) 3-Brom-5-methoxysalicylaldehyd, 53,6 g (0,327 Mol) 4-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid,
194 g Kaliumcarbonat und 15 g Kaliumjodid werden in 320 ml Dimethylformamid unter Stickstoff 20 Stunden auf 1500 unter Rühren erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf ca. 50 gekühlt und bei dieser Temperatur genutscht. Der Filterrückstand wird mit 200 ml Dimethylformamid auf 100" erwärmt und abgenutscht, und der neue Filterrückstand mit Dimethylformamid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird anschliessend durch Erhitzen während 2 Stunden im Hochvakuum auf 80" von flüchtigen Anteilen befreit.
Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 800 g Aluminiumoxid (Aktivität II, Neutral) chromatographiert. Die erste mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ist das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin, das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 149-1520 schmilzt.
b) 23,4 g (0,767 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 470 ml Äthylmethylketon gelöst und mit 11,5 ml Methyljodid 15 Stunden bei ca. 50 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 60 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit Äther-Petrol äther nachgewaschen. Das so erhaltene 4-(7-Brom-5-methoxy -2-benzofuranyl)P-1-methyl-pyridinium-jodid schmilzt bei 260-265" und kann direkt weiterverarbeitet werden.
c) Zu einer Lösung von 31,2 g (0,07 Mol) 4-(7-Brom-5 -methoxy-2-benzofuranyl)- 1 -methyl-pyridinium-jodid in 200 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 10,7 g Natriumborhydrid in 60 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 350 steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässerige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol-Wasser kristallisiert, wobei man das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)- 1 -methyl- -1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp. 73-770 erhält. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther-Tetrahydrofuran bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 247-250".
d) 25,1 g (0,078 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 470 ml Äthylmethylketon gelöst und Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,2 g Platindioxid -Katalysator und 13,1 g wässeriger 48%-iger Bromwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 25 und unter Normaldruck solange hydriert, bis ca. 100% der theore tisch benötigten Wasserstoffmenge aufgenommen sind. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und wässriger 2-n. Ammoniaklösung verteilt, die Äthylacetat-Phase abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum (Kurzweg) destilliert.
Die bei 180-200 und 0,1 Torr übergehende Fraktion ist das 4-(7-Brom-5-methoxy -2-benzofuranyl)- 1 -methyl-piperidin. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthyl methylketon bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 231.2340.
e) 1,0 g (0,0031 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-methyl-piperidin werden in 15 ml Toluol gelöst und langsam mit 1,97 g Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthyl- ester versetzt. Hierauf wird das Gemisch 21 Stunden bei 70" unter Stickstoff gerührt und dann abgekühlt. Man fügt Toluol und Wasser zu, säuert mit konz. Salzsäure an und trennt die organische Phase ab. Diese wird mit Wasser und konz.
wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Eindampfrück stand ist 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl) 1-piperidin- carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester, der ohne zusätzliche Rei nigung weiterverarbeitet werden kann.
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of a new piperidine derivative of the formula I.
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and its addition salts with inorganic and organic acids, characterized in that a compound of the general formula II
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in which Ac denotes a radical which can be replaced by hydrogen by means of reduction, and, if desired, the compound of the formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
2. The method according to claim 1, characterized in that the starting material of the general formula II is used, in which Ac is the trichloroethoxycarbonyl group.
In German Offenlegungsschrift No. 2408 476 there are new tetrahydropyridine and piperidine derivatives of the general formula Ia
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and their acid addition salts. In the above formula, the variables can have different, defined meanings. For example, R1 can Hydrogen or methyl, R2 and R each hydrogen or lower alkyl groups, R3 and R4 etc. Hydrogen, a lower alkyl or alkoxy group or halogen and Rs also i.a. also represent a cycloalkyl group, while X and Y each represent a hydrogen atom or together represent an additional bond.
These compounds have pharmacological properties that are characteristic of antidepressants, in particular they inhibit the A-form of monoamine oxidase in rats, the uptake of noradrenaline into the heart and the uptake of serotonin into the midbrain synaptosomes and antagonize the action of tetrabenazine.
The present invention now relates to the preparation of a compound encompassed by the above general formula Ia but not described in the cited German Offenlegungsschrift, which is distinguished from the compounds described there in particular by a particularly strong monoamine oxidase-inhibiting effect.
The new compound which can be prepared according to the invention is 4- (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) piperidine of the formula
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The invention also relates to the preparation of the addition salts, in particular the pharmaceutically acceptable addition salts of the compound of the formula I with inorganic and organic acids.
As can be seen from the results of the isotopic determination of the enzyme activity, the compound of the formula I and its addition salts with inorganic and organic acids inhibit monoamine oxidase, in particular selectively and reversibly its A-form, after oral or subcutaneous administration in rats and other test animals of doses from 0.1 mg / kg. After administration of 100 mg / kg test substance per os to rats, killing the animals after 2 hours, producing brain and liver homogenates and determining the, but inhibited, oxidation of isotopically labeled serotonin as a substrate of the A-form of monoamine oxidase in% the uninhibited oxidation of the same substrate caused by corresponding organ homogenates from untreated rats, values of 2% and 4% (brain and 4%, respectively) were found for the hydrochloride of the compound of the formula I.
Liver homogenate), while the hydrochloride of 4- (5-bromo-2-benzofuranyl) piperidine, the most effective in terms of monoamine oxidase inhibition inhibition, of the compounds described in the above-mentioned laid-open specification, results in a less pronounced reduction in the oxidation of the same substrate was effected to 9% and 12%, respectively.
The new compound of the formula I also shows, in comparison to the very strong MAO-A inhibition, less pronounced inhibition of the uptake of norepinephrine into the heart of the rat upon oral or subcutaneous administration of doses of 10 to 100 mg / kg and also inhibits the Uptake of serotonin in the midbrain synaptosomes of rats. Furthermore, when administered intraperitoneally to rats in doses of 2 to 40 mg / kg, it antagonizes the hypothermic effect of reserpine. Together with a favorable therapeutic index, the above properties characterize the compound of formula I and its pharmaceutically acceptable salts with inorganic and organic acids as antidepressants, e.g. administered orally or parenterally for the treatment of mood depression.
The new piperidine derivative of the formula I and its acid addition salts are prepared according to the invention by adding a compound of the general formula II in a manner known per se
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in which Ac denotes a radical which can be replaced by hydrogen by means of reduction, and, if desired, the compound of the formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
Residues Ac which can be replaced by hydrogen by means of reduction are, for example, α-aralkoxycarbonyl radicals, such as benzyloxycarbonyl radicals, which can be replaced by hydrogen in the usual manner by hydrogenolysis, in particular by hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, for example platinum, palladium or Raney nickel. Other radicals that can be replaced by hydrogen reduction are, for example, 2-haloalkoxycarbonyl radicals, such as the 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl radical or the 2-iodoethoxy or 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl radical, which are produced in the usual way, in particular by means of metallic reduction (so-called . nascent hydrogen) can be replaced by hydrogen.
Nascent hydrogen can be obtained by the action of metal or metal alloys, such as amalgams, on agents which provide hydrogen, such as carboxylic acids, alcohols or water, zinc or zinc alloys in particular being considered together with acetic acid. The reduction of 2-haloalkoxycarbonyl radicals can also be carried out using chromium (II) compounds, such as chromium (II) chloride or chromium (II) acetate.
A radical Ac which can be replaced by hydrogen reduction may also be a sulfonyl group such as a lower alkanesulfonyl group or arylsulfonyl group, e.g. Methanesulphonyl or p-toluenesulphonyl, which can be obtained in the usual manner by reduction with nascent hydrogen, e.g. can be replaced by an alkali metal, such as lithium or sodium in liquid ammonia, or electrolytically by hydrogen.
The compound of the formula I obtained by the process according to the invention can, if desired, be converted into its addition salts with inorganic or organic acids in the customary manner. For example, their solution in an organic solvent is mixed with the acid desired as the salt component. For the reaction, preference is given to choosing organic solvents in which the salt formed is sparingly soluble so that it can be separated off by filtration. Such solvents are e.g. Ethyl acetate, methanol, ether, acetone, ethyl methyl ketone, acetone-ether, acetone-ethanol, methanol-ether or ethanol-ether.
For salt formation with the compound of formula I, e.g. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid are used and.
The new active ingredients are administered orally, rectally or parenterally. The dosage depends on the mode of administration, the species, the age and the individual condition. The daily doses of the free bases or of pharmaceutically acceptable acid addition salts of the free bases range between 0.01 mg / kg and 1.0 mg / kg for warm-blooded animals. Suitable dosage unit forms, such as dragees, tablets, suppositories or ampoules, can be produced in the usual way and preferably contain 0.5 to 10 mg of an active ingredient according to the invention.
The following example explains in more detail the preparation of the new compound of the formula I and of intermediates not previously described, but is not intended to restrict the scope of the invention in any way. The temperatures are given in degrees Celsius.
example
A solution of 0.8 g (0.00165 mol) of 4- (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) -l-piperidinecarboxylic acid 2,2,2-trichloroethyl ester in a mixture of 7.2 ml Acetic acid and 0.8 ml of water are cooled to 5, and 0.64 g of zinc powder is added in portions while stirring. After two hours the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated.
The evaporation residue is between 2-n. Sodium hydroxide solution and methylene chloride distributed. The organic phase is separated off, washed with saturated sodium sulfate solution, dried over sodium sulfate and evaporated. 4- (7-Bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) piperidine is obtained as a yellow oil as the evaporation residue. This is dissolved in ethyl acetate and ethereal hydrochloric acid is added until the mixture is acidic. Then it is cooled, the crystals formed are suction filtered and washed with ether. The 4- (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) piperidine hydrochloride obtained in this way melts at 229-230.
The starting material is prepared as follows: a) 75.5 g (0.327 mol) 3-bromo-5-methoxysalicylaldehyde, 53.6 g (0.327 mol) 4- (chloromethyl) pyridine hydrochloride,
194 g of potassium carbonate and 15 g of potassium iodide are heated in 320 ml of dimethylformamide under nitrogen for 20 hours with stirring. The reaction mixture is then cooled to approx. 50 and suction filtered at this temperature. The filter residue is heated to 100 "with 200 ml of dimethylformamide and filtered off with suction, and the new filter residue is washed with dimethylformamide. The combined filtrates are evaporated in vacuo, the residue is then freed of volatile constituents by heating for 2 hours in a high vacuum to 80".
The residue is dissolved in a little methylene chloride and chromatographed on 800 g of aluminum oxide (activity II, neutral). The first fraction eluted with 2 liters of chloroform is 4- (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine which, after recrystallization from ethyl acetate, melts at 149-1520.
b) 23.4 g (0.767 mol) 4- (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 470 ml ethyl methyl ketone and stirred with 11.5 ml methyl iodide at about 50 for 15 hours. The solution is then cooled to 60 and the precipitated salt is suction filtered. The filter material is washed with ether-petroleum ether. The 4- (7-bromo-5-methoxy -2-benzofuranyl) P-1-methyl-pyridinium iodide thus obtained melts at 260-265 "and can be processed further directly.
c) To a solution of 31.2 g (0.07 mol) of 4- (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) -1-methyl-pyridinium iodide in 200 ml of methanol, a solution is added with stirring and external cooling of 10.7 g of sodium borohydride in 60 ml of water are added dropwise so that the reaction temperature does not rise above 350. The solution is then stirred at room temperature for 20 hours. The methanol is then evaporated off in vacuo, the remaining aqueous phase is extracted twice with 500 ml of chloroform each time, the chloroform solution is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
The residue is crystallized from methanol-water, giving 4- (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine with a melting point of 73-770. The hydrochloride prepared therefrom with a solution of hydrogen chloride in ether-tetrahydrofuran melts after recrystallization from ethanol at 247-250 ".
d) 25.1 g (0.078 mol) of 4- (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) pyridine are dissolved in 470 ml of ethyl methyl ketone and dissolved in methanol and in the presence of 1.2 g of platinum dioxide catalyst and 13, 1 g of 48% aqueous hydrobromic acid is hydrogenated at a temperature between 20 and 25 and under normal pressure until about 100% of the theoretically required amount of hydrogen has been absorbed. The hydrogenation is interrupted, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue is between ethyl acetate and aqueous 2-n. Ammonia solution distributed, the ethyl acetate phase separated off, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is distilled in a high vacuum (Kurzweg).
The fraction passing over at 180-200 and 0.1 torr is 4- (7-bromo-5-methoxy -2-benzofuranyl) -1-methylpiperidine. The hydrochloride prepared from a solution of the base with a solution of hydrogen chloride in ethyl methyl ketone melts at 231.2340.
e) 1.0 g (0.0031 mol) 4- (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) -l-methyl-piperidine are dissolved in 15 ml toluene and slowly mixed with 1.97 g chloroformic acid-2, 2,2-trichloroethyl ester added. The mixture is then stirred for 21 hours at 70 "under nitrogen and then cooled. Toluene and water are added, acidified with conc. Hydrochloric acid and the organic phase is separated off. This is mixed with water and conc.
washed aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. The oily evaporation residue is 4- (7-bromo-5-methoxy-2-benzofuranyl) 1-piperidine-2,2,2-trichloroethyl ester, which can be processed further without additional cleaning.