**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRtrCHE
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Piperdinderivates der Formel I
EMI1.1
und seiner Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.2
in welcher Ac einen mittels Reduktion durch Wasserstoff ersetzbaren Rest bedeutet, reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II verwendet, in welchem Ac die Trichloräthoxycarbonylgruppe bedeutet.
In der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2408 476 sind neue Tetrahydropyridin- und Piperidinderivate der allgemeinen Formel Ia
EMI1.3
und deren Säureadditionssalze beschrieben. In der obigen Formel können die Variabeln verschiedene, definierte Bedeutungen haben. So kann R1 u.a. Wasserstoff oder Methyl, R2 und R je Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen, R3 und R4 u.a. Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe oder Halogen und Rs überdies u.a. auch eine Cycloalkylgruppe bedeuten, während X und Y je ein Wasserstoffatom oder zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten.
Diese Verbindungen besitzen pharmakologische Eigenschaften, die für Antidepressiva charakteristisch sind, insbesondere hemmen sie an der Ratte die A-Form der Monoaminoxidase, die Aufnahme von Noradrenalin ins Herz und die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen und antagonisieren die Wirkung von Tetrabenazin.
Die vorliegende Erfindung betrifft nun die Herstellung einer von der obigen allgemeinen Formel Ia umfassten, aber in der genannten Deutschen Offenlegungsschrift nicht beschriebenen Verbindung, die sich gegenüber den dort beschriebenen Verbindungen insbesondere durch eine besonders starke Monoaminoxidase-hemmende Wirkung auszeichnet.
Die erfindungsgemäss herstellbare neue Verbindung ist das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin der Formel
EMI1.4
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der Additionssalze, insbesondere der pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze der Verbindung der Formel I mit anorganischen und organischen Säuren.
Die Verbindung der Formel I und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren hemmen, wie aus den Resultaten der isotopischen Bestimmung der Enzymaktivität hervorgeht, an der Ratte und an weiteren Versuchstierarten die Monoaminoxidase, insbesondere selektiv und reversibel deren A-Form, nach oraler oder subcutaner Verabreichung von Dosen ab 0,1 mg/kg. Nach Verabreichung von je 100 mg/kg Testsubstanz an Ratten per os, Töten der Tiere nach 2 Stunden, Herstellen von Hirnhomogenisaten und Leberhomogenisaten und Bestimmen der durch diese bewirkten, aber gehemmten Oxidation von isotopisch markiertem Serotonin als Substrat der A-Form der Monoaminoxidase in % der durch entsprechende Organhomogenisate von unbehandelten Ratten bewirkten, nicht gehemmten Oxidation des gleichen Substrats wurden für das Hydrochlorid der Verbindung der Formel I Werte von 2% bzw. 4% (Hirn- bzw.
Leberhomogenisat), gefunden, während durch das Hydrochlorid der in bezug auf Monoaminoxidase-Hemmung wirksamsten der in der obengenannten Offenlegungsschrift beschriebenen Verbindungen, des 4-(5-Brom-2-benzofuranyl)-piperidins, bei gleicher Dosierung eine weniger starke Verminderung der Oxidation des gleichen Substrats auf 9% bzw. 12% bewirkt wurde.
Die neue Verbindung der Formel I zeigt auch eine, im Vergleich zur sehr starken MAO-A-Hemmung weniger ausgeprägte, Hemmung der Aufnahme von Noradrenalin ins Herz der Ratte bei oraler oder subcutaner Verabreichung von Dosen von 10 bis 100 mg/kg und hemmt auch die Aufnahme von Serotonin in die Mittelhirnsynaptosomen von Ratten. Ferner antagonisiert sie bei intraperitonealer Verabreichung an der Ratte in Dosen von 2 bis 40 mg/kg die hypotherme Wirkung von Reserpin. Zusammen mit einem günstigen therapeutischen Index charakterisieren die obengenannten Eigenschaften die Verbindung der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze mit anorganischen und organischen Säuren als Antidepressiva, die z.B. oral oder parenteral zur Behandlung von Gemütsdepressionen verabreicht werden können.
Das neue Piperidinderivat der Formel I und seine Säureadditionssalze werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
EMI1.5
in welcher Ac einen mittels Reduktion durch Wasserstoff ersetzbaren Rest bedeutet, reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Mittels Reduktion durch Wasserstoff ersetzbare Reste Ac sind beispielsweise a-Aralkoxycarbonylreste, wie Benzyloxycarbonylreste, die in üblicher Weise mittels Hydrogenolyse durch Wasserstoff ersetzt werden können, insbesondere durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platin, Palladium oder Raney-Nickel. Weitere mittels Reduktion durch Wasserstoff ersetzbare Reste sind beispielsweise 2-Halogen-alkoxycarbonylreste, wie der 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylrest oder der 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylrest, die in üblicher Weise, insbesondere mittels metallische Reduktion (sog. naszierenden Wasserstoff) durch Wasserstoff ersetzt werden können.
Naszierender Wasserstoff kann dabei durch Einwirkung von Metall oder Metallegierungen, wie Amalgamen, auf Wasserstoff liefernde Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser erhalten werden, wobei insbesondere Zink oder Zinklegierungen zusammen mit Essigsäure in Betracht kommen. Die Reduktion von 2-Halogen-alkoxycarbonylresten kann ferner durch Chrom-(II)-verbindungen, wie Chrom(II)-chlorid oder Chrom(II)-acetat erfolgen.
Ein mittels Reduktion durch Wasserstoff ersetzbarer Rest Ac kann auch eine Sulfonylgruppe, wie eine Niederalkansulfonylgruppe oder Arylsulfonylgruppe, z.B. Methansulfonyl oder p-Toluolsulfonyl, sein, die in üblicher Weise durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium in flüssigem Ammoniak, oder auch elektrolytisch durch Wasserstoff ersetzt werden können.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel I kann gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Beispielsweise versetzt man ihre Lösung in einem organischen Lösungsmittel mit der als Salzkomponente gewünschten Säure. Vorzugsweise wählt man für die Umsetzung organische Lösungsmittel, in denen das entstehende Salz schwer löslich ist, damit es durch Filtration abgetrennt werden kann. Solche Lösungsmittel sind z.B. Äthylacetat, Methanol, Äther, Aceton, Äthylmethylketon, Aceton-Äther, Aceton-Äthanol, Methanol-Äther oder Äthanol-Äther.
Zur Salzbildung mit der Verbindung der Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bersteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Wirkstoffe werden peroral, rektal oder parenteral verabreicht. Die Dosierung hängt von der Applikationsweise, der Spezies, dem Alter und von dem individuellen Zustand ab. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der freien Basen bewegen sich zwischen 0,01 mg/kg und 1,0 mg/kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen können in üblicher Weise hergestellt werden und enthalten vorzugsweise 0,5 bis 10 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindung der Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, soll jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
Eine Lösung von 0,8 g (0,00165 Mol) 4-(7-Brom-5-meth oxy-2-benzofuranyl)-l -piperidincarbonsäure-2,2,2-trichlor äthylester in einem Gemisch von 7,2 ml Essigsäure und 0,8 ml Wasser wird auf 5 abgekühlt und unter Rühren portionenweise mit 0,64 g Zinkpulver versetzt. Nach zwei Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft.
Der Eindampfrückstand wird zwischen 2-n. Natronlauge und Methylenchlorid verteilt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit gesättigter Natriumsulfatlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein. Als Eindampfrückstand erhält man das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin als gelbes ül. Dieses wird in Äthylacetat gelöst und ätherische Salzsäure zugefügt, bis das Gemisch sauer reagiert. Dann wird es abgekühlt, die gebildeten Kristalle werden abgenutscht und mit Äther gewaschen. Das so erhaltene 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-piperidin-hydrochlorid sohmilzt bei 229-230 .
Der Ausgangsstoff wird die folgt hergestellt: a) 75,5 g (0,327Mol) 3-Brom-5-methoxysalicylaldehyd, 53,6 g (0,327 Mol) 4-(Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid,
194 g Kaliumcarbonat und 15 g Kaliumjodid werden in 320 ml Dimethylformamid unter Stickstoff 20 Stunden auf 1500 unter Rühren erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf ca. 50 gekühlt und bei dieser Temperatur genutscht. Der Filterrückstand wird mit 200 ml Dimethylformamid auf 100" erwärmt und abgenutscht, und der neue Filterrückstand mit Dimethylformamid nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird anschliessend durch Erhitzen während 2 Stunden im Hochvakuum auf 80" von flüchtigen Anteilen befreit.
Der Rückstand wird in wenig Methylenchlorid gelöst und an 800 g Aluminiumoxid (Aktivität II, Neutral) chromatographiert. Die erste mit 2 Liter Chloroform eluierte Fraktion ist das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin, das nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 149-1520 schmilzt.
b) 23,4 g (0,767 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 470 ml Äthylmethylketon gelöst und mit 11,5 ml Methyljodid 15 Stunden bei ca. 50 gerührt. Hierauf wird die Lösung auf 60 abgekühlt und das ausgeschiedene Salz abgenutscht. Das Filtergut wird mit Äther-Petrol äther nachgewaschen. Das so erhaltene 4-(7-Brom-5-methoxy -2-benzofuranyl)P-1-methyl-pyridinium-jodid schmilzt bei 260-265" und kann direkt weiterverarbeitet werden.
c) Zu einer Lösung von 31,2 g (0,07 Mol) 4-(7-Brom-5 -methoxy-2-benzofuranyl)- 1 -methyl-pyridinium-jodid in 200 ml Methanol wird unter Rühren und Aussenkühlung eine Lösung von 10,7 g Natriumborhydrid in 60 ml Wasser so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur nicht über 350 steigt. Anschliessend wird die Lösung 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, die zurückbleibende wässerige Phase zweimal mit je 500 ml Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Methanol-Wasser kristallisiert, wobei man das 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)- 1 -methyl- -1,2,3,6-tetrahydropyridin vom Smp. 73-770 erhält. Das daraus mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther-Tetrahydrofuran bereitete Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 247-250".
d) 25,1 g (0,078 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-pyridin werden in 470 ml Äthylmethylketon gelöst und Methanol gelöst und in Gegenwart von 1,2 g Platindioxid -Katalysator und 13,1 g wässeriger 48%-iger Bromwasserstoffsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 25 und unter Normaldruck solange hydriert, bis ca. 100% der theore tisch benötigten Wasserstoffmenge aufgenommen sind. Die Hydrierung wird unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und wässriger 2-n. Ammoniaklösung verteilt, die Äthylacetat-Phase abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum (Kurzweg) destilliert.
Die bei 180-200 und 0,1 Torr übergehende Fraktion ist das 4-(7-Brom-5-methoxy -2-benzofuranyl)- 1 -methyl-piperidin. Das aus einer Lösung der Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthyl methylketon bereitete Hydrochlorid schmilzt bei 231.2340.
e) 1,0 g (0,0031 Mol) 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl)-l-methyl-piperidin werden in 15 ml Toluol gelöst und langsam mit 1,97 g Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthyl- ester versetzt. Hierauf wird das Gemisch 21 Stunden bei 70" unter Stickstoff gerührt und dann abgekühlt. Man fügt Toluol und Wasser zu, säuert mit konz. Salzsäure an und trennt die organische Phase ab. Diese wird mit Wasser und konz.
wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium sulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Eindampfrück stand ist 4-(7-Brom-5-methoxy-2-benzofuranyl) 1-piperidin- carbonsäure-2,2,2-trichloräthylester, der ohne zusätzliche Rei nigung weiterverarbeitet werden kann.