DE1052403B

DE1052403B - Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 10-{[1'-Methylpiperidyl-(4

Info

Publication number: DE1052403B
Application number: DES44425A
Authority: DE
Inventors: Robert Michel Jacob
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1954-06-21
Filing date: 1955-06-20
Publication date: 1959-03-12
Also published as: CH333362A; GB774883A; FR1171946A; GB774882A

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 10-{[l'-Methylpiperidyl-(4')]-methylj-phenthiazinen der allgemeinen Formel

, J-R

CH,

N-CH,

wobei R ein Halogenatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest sein kann, sowie von deren Salzen einschließlich der quaternären Ammoniumsalze.

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf folgende Weise herstellen:

a) Reduktion eines entsprechenden Derivats des Pyridins der allgemeinen Formel

S Verfahren zur Herstellung

von in 3-Stellung substituierten

10-{[l'-Methylpiperidyl-(40]-methyl}-

phenthiazinen

Anmelder:

Societe des Usines Chimiques
Rhöne-Poulenc, Paris

Vertreter: Dr. F. Zumstein, Patentanwalt,
München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 21. Juni 1954 und 16. Juni 1955

CH₂

N:

Hal

CH₃

Robert Michel Jacob, Ablon-sur-Seine, Seine-et-Oise

(Frankreich),
ist als Erfinder genannt worden

worin R die obige Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom darstellt.

Diese Reduktion wird vorzugsweise durch Hydrieren in Gegenwart von Adams-Platin als Katalysator entweder in absolutem Alkohol bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur oder in wäßrig-alkoholischem Medium unter einem Druck von 20 bis 50 kg/cm² und bei einer Temperatur zwischen 50 und 100⁰C durchgeführt. Man kann auch bei höheren Temperaturen und unter höheren Drücken arbeiten, jedoch bietet dies keinen besonderen Vorteil.

b) Reduktion von in 3-Stellung substituierten 10-[Pyridyl-(4)-methyl]-phenthiazinen und Methylierung der so erhaltenen in 3-Stellung substituierten 10-[Piperidyl-(4')-methyl]-phenthiazine der allgemeinen Formel

-R

an sich bekannten Methoden durch Quaternisierung der entsprechenden 10-Pyridyl-methyl-phenthiazine erhalten werden. Diese werden ihrerseits durch Umsetzung eines Halogenmethylpyridins mit einem geeigneten Phenthiazinderivat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels aus der Gruppe der Alkalimetalle oder ihrer Derivate hergestellt.

Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern. Die Schmelzpunkte wurden auf der Koflerbank bestimmt.

CH,

NH

nach an sich bekannten Verfahren.

Die quaternären Ammoniumsalze, die als Ausgangsmaterialien bei dem Verfahren a) dienen, können nach

Beispiel

18,2 g l-Methyl-4-[3'-chlor-phenthiazinyl-(10')-methyl]-pyridinium-bromid werden in 300 ecm absolutem Äthanol gelöst. Man gibt 1,8 g Adams-Platin zu und hydriert bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur.

Wenn das theoretisch erforderliche Volumen Wasserstoff, das ist 3,21, absorbiert ist, filtriert man den Katalysator ab und verdampft das Äthanol unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird in 25 ecm siedendem Aceton aufgenommen. Beim Abkühlen kristallisieren 15 g 3-Chlor-

10-{[l'-methylpiperidyl-(4')]-methyl}-phenthiazin-hydrobromid aus, das nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 210⁰C schmilzt. Das Hydrobromid wird in Wasser und überschüssigem Natriumhydroxyd aufgenommen und die freigesetzte Base mit Äther extra-

809 769/553

hiert. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, unter gewöhnlichem Druck eingeengt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält so das 3-Chlor-10-{[l'-methylpiperidyl-(4')]-methyl}-phenthiazin vom Kp._0>1 195°C.

Das als Ausgangsmaterial dienende quaternäre Ammoniumbromid wird durch Umsetzung von Methylbromid in Aceton bei gewöhnlicher Temperatur mit 3-Chlor-10-[pyridyl-(4')-methyl]-phenthiazin erhalten. Dieses wird seinerseits durch Umsetzung von 4-Chlormethyl-pyridin mit 3-Chlor-phenthiazin in siedendem Toluol in Gegenwart von Natriumamid, Reinigung durch Extrahieren mit Äther und Kristallisation aus Benzol hergestellt. Es hat einen Schmelzpunkt von 129 bis 130⁰C.

Es wurden verschiedene Vergleichsversuche durchgeführt, wobei die nach dem Ausführungsbeispiel erhaltene Verbindung mit dem aus »Arzneimittelforschung«, Bd. 4 (1954), S. 232, bekannten 10-N-Methylpiperidyl-(3')-methyl]-phenthiazin hinsichtlich verschiedener phar- ao makologischer Wirkungen vergleichend untersucht wurde. Die im folgenden angegebenen Wirksamkeiten wurden nach verschiedenen, ebenfalls im folgenden beschriebenen Methoden untersucht:

25

A. Potenzierende Wirkung:
a) Potenzierung von Hexobarbital

Das Hexobarbital wird in einer Dosis von 50 mg/kg intravenös 30 Minuten nach der subcutanen Injektion von 20 mg/kg der zu untersuchenden Verbindungen verabreicht. Man stellt die erhaltene Narkosedauer (in Minuten) fest. Die Kontrolltiere erhielten lediglich Hexobarbital, wobei die Dauer der Narkose mit 10 festgesetzt wurde.

b) Potenzierung von Äther

Die zu untersuchenden Substanzen wurden den Tieren (Mäusen) in einer Dosis von 20 mg/kg subcutan verabreicht, und zwar 30 Minuten bevor sie in eine Glocke, worin 5 ml Äther zerstäubt wurden, gebracht werden. Man stellt die Narkosedauer (in Minuten) fest, die nach dem Herausnehmen der Mäuse aus der Glocke beobachtet wird. Bei Kontrolltieren, denen keine zu untersuchende Substanz verabreicht wurde, beträgt die Dauer 2 Minuten.

hervorgerufenen Schmerzes). Die zu untersuchenden Substanzen werden in einer Dosis von 2,5 mg/kg subcutan verabreicht. Die Ratten werden dann während 6 Stunden alle Stunden getestet. Man stellt den beobachteten maximalen Effekt fest: Die erste Zahl gibt die Anzahl der Reize an, die notwendig sind, um die Ratte zum Klettern zu bringen; die zweite Zahl gibt die Dauer des Kletterns in Sekunden (Kontrollen 1 und 2) an.

C. Hypothermische Wirkung:

Die zu untersuchenden Substanzen werden Ratten, die wenigstens 48 Stunden bei 25° C gehalten wurden, in Dosen von 2 und 5 mg/kg subcutan verabreicht. Die Ablesung erfolgt während 5 Stunden alle Stunden auf einem Thermometer (Zehntelgrad). Man stellt die maximale beobachtete Hypothermie fest.

D. Antihistaminwirkung: Test nach Bovet—Staub

Man stellt die Anzahl der toxischen Histamindosen intravenös fest, die von einem Meerschweinchen, das 30 Minuten vorher mit 20 mg/kg subcutan zu untersuchender Substanz behandelt wurde, vertragen werden.

In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse der wie oben beschrieben durchgeführten Vergleichsversuche zusammengestellt:

c) Potenzierung von Morphin
Es wurde die Methode von Hesse angewandt

Man stellt den Prozentsatz Analgesie fest, der in 3 Stunden bei Mäusen erhalten wird, wobei die Mäuse nach Behandlung mit 20 mg/kg subcutan der zu untersuchenden Substanz und 5 mg/kg subcutan Morphin alle 2 Minuten getestet wurden.

B. Depressive Wirkung:
a) Klimmzugtest

Man ermittelt die Dosis zu untersuchender Substanz (in mg/kg), die bei peroraler oder subcutaner Verabreichung 30 Minuten vor dem Versuch 50 °/₀ der Mäuse unfähig macht, einen Klimmzug an einem horizontal gespannten Draht zu machen.

b) Test des bedingten Reflexes

Schaffung eines bedingten Reflexes Typ Pawlov bei der Ratte (Klettern der Ratte in einem Kautschukrohr unter dem Reiz eines Klingelzeichens verbunden mit der Vorstellung eines durch elektrische Entladung

	Potenzierende Wirkung a) Hexobarbital ... b) Äther	lO-pSr-Methyl· piperidyl- (3')-methyl]- phenthiazin	Substanz gemäß Ausführungs beispiel
A.	c) Morphin	80 13 5	72 30 48
	Depressive Wirkung a) Klimmzugtest .. b) Bedingter Reflex	125 2 bis 6	10,5 3 bis 13
B.	Hypothermische Wirkung 2 mg/kg subcutan.. 5 mg/kg subcutan..	0 -1°	-2,5° -5°
C.	Antihistamin wirkung	unter 10	mehr als 500
D.

Aus diesen Versuchsergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäße Substanz eine bessere potenzierende und eine bessere depressive Wirkung besitzt als die Vergleichssubstanz und daß sie eine sehr ausgeprägte hypothermische Wirkung und Antihistaminwirkung aufweist, während die Vergleichssubstanz diese Wirkungen nicht besitzt.

Claims

PatentANSPKüCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten 10-{[l'-MethylpiperidyI-(4')]-methyl}-phenthiazinen der allgemeinen Formel

— R

CH₉

CH,

wobei R ein Halogenatom, ein Alkyl- oder Alkoxyrest

sein kann, sowie von deren Salzen einschließlich der quaternären Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Pyridinderivate der allgemeinen Formel

^ S

N v
CH₂

.N

Hai

CH₃

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, reduziert, aus den erhaltenen Salzen der in 3-Stellung substituierten 10-{[l'-Methylpiperidyl-(4')]-methyl}-phenthiazinverbindungen die Basen mittels Alkalien frei macht und gegebenenfalls die so erhaltenen basischen Phenthiazinverbindungen in üblicher Weise in die Salze bzw. quaternären Ammoniumverbindungen überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion durch Hydrieren in Gegenwart von Adams-Platin vornimmt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in einem Medium aus absolutem Alkohol bei gewöhnlichem Druck und gewöhnlicher Temperatur durchführt oder bei erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur.

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in wäßrigalkoholischem Medium unter einem Druck von 20 bis 50 kg/cm² und einer Temperatur zwischen 50 und 100⁰C durchführt.

5. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in 3-Stellung substituierte 10-[Pyridyl-(4')-methyl]-phenthiazine nach an sich bekannten Verfahren reduziert und die so erhaltenen, in 3-Stellung substituierten 10-[Piperidyl-(4') -methyl] -phenthiazinderivate methyliert werden.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Französische Patentschrift Nr. 1 060 189;
Arzneimittelforschung, Bd. 4 (1954), S. 232 bis 242; Karrer, Lehrbuch der organischen Chemie, 12. Auflage, 1954, S. 780/781.