DE1545961A1 - Verfahren zur Herstellung von gamma-Picolylderivaten - Google Patents

Description

RAN 4007/11

Dr. Expl.

F. Hoffmann- La Roche & Co. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von γ-Plcolylderivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen γ-Picolylverbindungen der allgemeinen Formel I

R-,

{W.

OH

worin R, und R«, jeweils" für sich, nieder Alkyl, Halogen substituiertes nieder Alkyl, nieder Alkenyl, nieder Alkinyl, Aralkyl, Aralkenyl, einen nieder Alkylen-nieder aliphatischen Aether, einen nieder Alkylen-Aryl Aether, einen nieder Alkylen- -Aralkyl Aether, ein 5- oder 6-gliedriges heterocyklisches Radikal, ein bicyklisches heterocyklisches Radikal mit 7 bis 10 Atomen im heterocyklischen Ring, eine Gykloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Amino, substituiertes Amino, Aminomethyl, mono-nieder Hof/11.8.65 909847/1187

BAD

Alkyl und di-nieder Alkyl substituiertes Aminomethyl, di-substituiertes Aminomethyl, worin die beiden Substituenten zusammen nieder Alkylen, aza-nieder Alkylen, oxa-nieder Alkylen und thia-nieder Alkylen derartig darstellen, dass die di-substituierte Aminogruppe einen Teil eines heterocyklischen Radikals mit 5 bis 6 Gliedern bildet, uneubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das mindestens einen der folgenden Substituenten

W^ trägt: Amino, substituiertes Amino, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, nieder Alkyl und nieder Alkoxy, jedoch mit der Einschränkung, dass für alle diejenigen Fälle, in welchen sowohl R, als auch Rp Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten, mindestens einer der Substituenten R- und Rp eine substituierte Phenylgruppe, wie vorstehend definiert, bedeutet, und worin R- und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine Cykloalkylgruppe mit 3 bis

k 8 Kohlenstoffatomen, ein unsubstituiertes und nieder Alkyl substituiertes monocyklisches heterocyklisches Radikal mit 5 bis 8 Gliedern, das mindestens ein Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff -Heteroatom im Ring enthält, ein bi-cyklisches heterocyklir sches Radikal mit 5 bis 10 Gliedern, das mindestens ein Stickstoff-, Schwefel- und /oder Sauerstoff-Heteroatom enthält, ein 9-substituiertes Xanthen, ein 5-substituiertes-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten, ein

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.5-substituiertes-10,ll-dihydro-5H-di'benzo[a,d]cyclohepten bedeuten,

und Dehydratisierungsprodukte solcher Karbinole und Verbindungen, die durch Hydrierung dieser Dehydratisierungsprodukte erhalten werden»und Säureadditionssalze aller vorstehenden Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine 4-Picolylmetallverbindung der allgemeinen Formel III.

III

worin das Symbol M Natrium, Kalium, Lithium oder ein Metallhalogenid bedeutet, mit einem Keton der allgemeinen Formel IV

worin R- und R„ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,

umsetzt, erwünschtenfalls einen so erhaltenen Alkohol dehydratisiert, gegebenenfalls die so geschaffene Doppelbindung in Gegenwart eines Katalysators hydriert und erwünschtenfalls die vorstehenden Reaktionsprodukte in ein Säureadditionssalz überführt. 9 0 9 8 U / 1 1 8 7 _BAD

Die Bezeichnung "Halogen", wie sie in dieser Beschreibung verwendet wird, umfasst alle 4 Halogene, d. h. Chlor, Brom, Jod und Fluor. Die Bezeichnung "nieder ALyI", wie sie hier benutzt wird, umschliesst nieder aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Kohlenwasserstoff kette. Mit umfasst sind geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffradikale. Die Bezeichnung schliesst beispielsweise Methyl, Propyl, Isopropyl usw.ein. Die Bezeichnung "Halogen substituiertes nieder Alkyl" umfasst nieder Alkyl ^ wie oben definiert, wobei jedoch eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch ein Halogenatom substituiert ist, wie beispielsweise Trifluormethyl usw.. Die Bezeichnungen "nieder Alkenyl" und "nieder Alkinyl" umschliessen ungesättigte nieder aliphatische Kohlenwasserstoffe und solche Gruppen, worin eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch Halogen ersetzt sind, die Bezeichnung "Aryl", wie sie durchwegs in dieser Beschreibung benützt wird, bezeichnet ein monocyklisches aromatisches Kohlenwasserstoffradikal, vorzugsweise mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Phenyl, ToIy 1 usw.. Die Bezeichnung "Aryl" schliesst auch aromatische Kohlenwasserstoffe wie oben definiert ein, in welchen eines oder mehrere Wasserstoffatome des Phenylrestes durch eine funktionelle Gruppe ersetzt sind wie beispielsweise Halogen, Hydroxyl, nieder Alkyl, Trifluormethyl, Amino, substituiertes Amino oder nieder Alkoxy. Die Bezeichnung "Aralkyl¹¹ umfasst nieder Alkylgruppen, in welchen eine der oben definierten

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Arylgruppen sich anstelle eines Wasserstoffatoms befindet, ' wie beispielsweise Benzyl, Phenethyl usw. und schliesst weiterhin solche Gruppen, in denen eines oder mehrere der Wasserstoffatome des Phenylrestes durch funktioneile Gruppen, wie oben angeführt, ersetzt sind, ein. Die "nieder Alkylen-nieder aliphatischen Aether" sind in der vorliegenden Erfindung Aethergruppen, in welchen eine niedere Alkylengruppe über eine Aetherbindung mit einer nieder aliphatischen Gruppe verknüpft ist. Die Bezeichnung "nieder aliphatisch", wie sie durchwegs hier zur Verwendung gelangt, bedeutet nieder Alkyl- gruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie auch nieder Alkenyl-und nieder Alkinylgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen. Die "nieder Alkylen Aryl Aether"-Gruppierungen sind solche, worin eine nieder Alkylengruppe über eine Aetherbindung mit einer Arylgruppe, wie oben definiert, verknüpft ist und die "nieder Alkylen Aralkyl"-Aether-Gruppen sind solche, worin eine nieder Alkylengruppe über eine Aetherbindung mit einer Aralkylgruppe, entsprechend der oben gegebenen Definition, verbunden ist.

Die Bezeichnung "substituiertes Phenyl", wie sie in der Beschreibung zur Verwendung gelangt, umschliesst Phenylgruppen, in welchen eines oder mehrere der Wasserstoffatome durch eine funktioneile Gruppe wie Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, nieder Alkylamino, substituiertes Amino oder nieder Alkoxy ersetzt sind. Die Bezeichnung "Cykloalkyl" umschliesst

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gesättigte monocyklische Kohlenwasserstoffe, die 3 bis 8 Kohlenstoff atome im Ring enthalten. Vertreter derartiger Radikale sind: Cyklopropyl, Cyklobutyl, Cyklopentyl, Cyklohexyl, Cykloheptyl und Cyklooctyl. Die Bezeichnung "substituiertes Amino" umschliesst sowohl mono- als auch di-aubstituierte Aminogruppen, wie beispielsweise Aminogruppen, in welchen eines oder beide Wasserstoffatome durch eine funktioneile Gruppe wie nieder Alkyl, entweder geradkettig oder verzweigt, beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl usw.; Aryl beispielsweise Phenyl, substituiertes Phenyl wie oben definiert, Benzyl, Phenetyl usw., oder Acyl, beispielsweise nieder Alkanoyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, d.h. eine Benzoylgruppe, die einen oder mehrere Substituenten am Phenylring, wie oben definiert durch die Bezeichnung "substituiertes Phenyl", trägt, usw. ersetzt sind. Bevorzugte N-nieder Alkyl Aminogruppen sind: N, N-di-nieder Alkylamino, N-Phenylamino, N-Phenyl-N-nieder Alkylamino, N-Benzoy!amino und N-nieder Alkyl-N-benzoylamino. Die heterocyklisehen Radikale, die durch die Bezeichnung 5-gliedriges heterocyklisches Radikal und 6-gliedriges heterocyklisches Radikal umschlossen werden, sind monocyklische 5- und 6-gliedrige heterocyklisehe Ringe, die zumindest ein Heteroatom im Ring tragen, das entweder Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel sein kann. Charakteristische Vertreter, die unter diese Beschreibung fallen, sind beispielsweise Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Thienyl, wie beispielsweise 2-Thienyl, Puryl, wie beispielsweise

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2-Furyl und Pyryl. Ferner umschliesst die vorliegende Beschreibung Cykloalkyl und heterocyklische Radikale, -wie oben definiert-, die zusätzlich noch Substituenten wie Halogen, Hydroxyl, nieder Alkyl, nieder Alkoxy usw. enthalten können. Die Bezeichnung "bicyklischea heterocyklischea Radikal" umfa«at heterocyklische Verbindungen mit Brücken, wie beispiels-r· weise Chinuclidinol. Bevorzugte monocyklische oder bicyklische heterocyklische Radikale sind solche, die 1 oder 2 Heteroatome im Ring besitzen. Besondere bevorzugte heterocyklische Radikale sind die monocyklischen heterooyklischen Radikale mit 5 oder 6 Gliedern, die ein Heteroatom im Ring tragen, das entweder-Schwefel, Sauerstoff oder Stickstoff ist.

Ebenfalls bevorzugte Gruppen sind Phenyl und Phenyl, das einen einzelnen Substituenten entweder in ortho-jmeta- oder p-Stellung trägt.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens umfasst die Dehydratisierung von Verbindungen der Formel I und man erhält Verbindungen der allgemeinen Formel V

,;..-■■■ N /-CH=C-Rp V

Nc==/

worin R^ und R₂ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen,

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und die Hydrierungsprodukte dieser- letzteren Verbindungen, die von der allgemeinen Formel VI umfasst werden,

' i⁵ CH₂-CH-Rg VI

worin Rc und Rg, jeweils für eich, nieder Alkyl, HaIogen-substituiertee nieder Alkyl, Aralkyl, einen nieder Alkylen-nieder aliphatischen Aether, einen nieder Alkylen-Aryl Aether, einen nieder Alkylen-Aralkyl Aether, ein 5- oder 6-gliedriges heterocyklieohee Radikal, ein bicyklisohes heterocyklieohee Radikal mit 7 bis 10 Atomen im heterocyklischen Ring, eine Oykloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aminomethyl, mono-nieder Alkyl

und di-nieder Alkyl substituiertes Aminomethyl, disubstituiertes Aminomethyl, worin die beiden Substituenten zusammen nieder Alkylen, aza-nieder Alkylen, oxa-nieder Alkylen und thia-nieder Alkylen derartig darstellen, dass die di-substituierte Aminogruppe einen Teil eines heterocyklischen Radikale mit 5 bis 6 Gliedern bildet, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das mindestens einen der nachfolgenden Substituenten trägt: Amino, substituiertes Amino, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, nieder Alkyl und nieder Alkoxy, jedoch mit der Einschränkung, dass für alle diejenigen fälle, in welchen sowohl R- als auch Rg Phenyl oder

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substituiertes Phenyl bedeuten, mindestens einer der Substituenten R₅ und Rg eine substituierte Fhenylgruppe wie vorstehend definiert, bedeutet, und worin R₁. und Rg zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine Cykloalkylgruppe mit 3 bis θ Kohlenstoffatomen, ein ußsubstituiertes und nieder Alkyl- -eubstituiertes monocyklisches heterocyklisches Radikal mit 5 bis 8 Gliedern, das mindestens ein Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff-Heteroatom im Ring enthält, ein bicyklisches heterooyklisohes Radikal mit 5 bis 10 Gliedern, das mindestens ein Stickstoff-, Schwefel- und/oder Säuerstoff -Heteroatom enthält, ein 9-BubBtituiertes lanthan, ein 5-eubstituier*, tes-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten, ein 5-substituiertee- -10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]oyklohepten bedeuten.

Die Verbindungen de.r Formel I oben, worin R, und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, ein monooyklischee Radikal bedeuten, lassen sioh durch Formel VII

O-i

H OH

worin das Symbol Z eine nieder Alkylen, ox«-nieder Alkylen, aza-nleder Alkylen oder thia-nieder Alkylen Gruppe bedeutet,

veranschaulichen. - —

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Die Verbindungen der Formel Y oben, worin R, und R₂ zusammen mit dem Kohlenstoffatom» mit dem sie verknüpft sind, ein cyklisches Radikal bedeuten, lassen sich durch die allgemeine Formel VIII darstellen

VIII

worin das Symbol Z »In monocyklischee karbocyklisches Kohlenwasserstoffradikal· mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein monocykiisches heterocyklisches Radikal mit 5 bis 6 Gliedern im heterocyklischen Ring oder ein bicyklischee heterocyklisches Radikal mit 7 bis 10 Gliedern im Ring darstellt.

Die Verbindungen der Formel VI oben, worin R₈- und Rg zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem ale verknüpft sind, ein cyklisches Radikal darstellen, lassen eich durch die Formel II

worin das Symbol X die gleiche Bedeutung wie In Formel VIII oben besitzt, veranschaulichen.

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Diese neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss durch Umsetzung einer 4-Picolylmetallverbindung der allgemeinen Formel III mit einem Keton der Formel IV zugängig gemacht.

Als Ausgangsmaterial kommt so eine grosse Anzahl von Ketonen der allgemeinen Formel IV in Betracht. Man kann beispielsweise jedes der symmetrischen Ketone, in welchen die Symbole R,' und Rp der obigen Formel IV identische Gruppen darstellen, aus der grossen Anzahl aliphatischen aromatischer, aliphatisch-karbocyklischer und heterocyklischer Gruppen auswählen, einschliesslich aller derjenigen, bei denen die Symbole R- und R₂ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen. Verbindungen der Formel IV können jedoch auch asymmetrische Ketone, d. h. Ketone, in welchen die Symbole R, und R₂ in der obigen Formel IV verschiedenartige Gruppen, die unabhängig voneinander aus den verschiedenartigen aliphatischen, aromatischen, aliphatisoh-karbocyklischen und heterocyklischen Gruppen, wie sie in Formel I durch die Symbole R, und R₂ definiert sind, ausgewählt wurden. Gleichfalls lässt sich als Ausgangsmaterial ein cyklisches Keton, beispielsweise ein monocyklisches-karbocyklisches Keton, ein monocyklische s-het erocyklisches oder ein bicyklisehep heterocyklisches Keton verwenden, d. h,. Ketone der allgemeinen Formel IV oben, worin die Symbole R, und R₉ zusammen eine Alkylen, aza-Alkylen, oxa-Alkylen oder eine thia-Alkylen-Gruppe bedeuten.

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BAD ORiGJ?JAL

Die Reaktion der 4-Picolylmetallverbindung (entsprechend Formel III) mit einem geeigneten Keton der Formel IV wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, in welchem eine Komponente ein Aether, beispielsweise ein Gemisch von Benfhol mit einem Aether wie z.B.Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.ist, durchgeführt. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden. Vorzugsweise wird bei einer Temperatur von 25° C gearbeitet. Die Reaktion kann jedoch auch erwünschtenfalls bei einer entsprechend höheren Temperatur durchgeführt werden. Ein bevorzugter Temperaturbereich, in dem diese Reaktion ausgeführt wird, ist zwischen +10° und +60° 0.

Die neuen Aethylenverbindungen, die sich erfindungsgemäss herstellen lassen, d. h. die Verbindungen der Formel V werden durch Dehydratisierung von Karbinolen der allgemeinen Formel I gewonnen. Im allgemeinen wird die Dehydratisierung nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Dehydratisierung von Verbindungen der Formel I durch Erhitzen vorzugsweise auf eine Temperatur zwischen ungefähr 60° bis ungefähr 100° C in Gegenwart einer konzentrierten Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure usw.,durchgeführt. Schwefelsäure ist das bevorzugte Dehydratisierungsmittel. Andere Dehydratisierungsmittel wie Phosphortrihalogenide, beispielsweise Phosphortrlßhlorid und Phosphortribromid,

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Acetanhydrid oder Gemische von Acetanhydrid und Zinkoxyd können ebenfalls zur Verwendung gelangen. Die Wasserabspaltung kann auch durch Kochen am Rückfluss einer Verbindung der Formel I in einem Gemisch von Jod und Toluol durchgeführt werden. Andere Dehydratationsmethoden,die die Gewinnung von Verbindungen der Formel V aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I ermöglichen, sind dem Fachmann geläufig.

Die neuen Ethanverbindungen, die erfindungsgemäes zugänglich sind, d. h. Verbindungen der Formel VI, lassen sich gegebenenfalls durch Hydrierung der entsprechenden Verbindungen der Formel V erhalten. Im allgemeinen wird die Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierkatalysators durchgeführt. Als Hydrierkatalysatoren lassen sich Raney-Nickel, Palladium, Platin oder zahlreiche weitere bekannte Hydrierkatalysatoren verwenden. Obgleich sich die Hydrierung bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchführen lässt, wird diese Reaktion vorzugsweise doch bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt.

Wie vorstehend bereits ausgeführt, bilden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formeln I, V und.VI, die basichen Charakter besitzen, Säureadditionssalze mit Säuren wie Mineralsäuren,'beispielsweise Chlorwasserstoff* Bromwasserstoff-usw. Säure, ferner mit Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure sowie mit organischen Säuren wie Maleinsäure,

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Zitronensäure, Fumarsäure, - Bernsteinsäure, Weinsäure usw.. Die Salze lassen sich durch einfaches Mischen von Lösungen der entsprechenden Base mit einer lösung der gewünschten Säure erhalten. Pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze lassen sich mit den entsprechenden in der Pharmacie für diese Zwecke üblichen Säuren herstellen.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen verhindern den Tremor oder setzen ihn, zumindest stark herab, welcher durch Gabe von Tremor in (l,4-di-pyrrol:idino-2-butin) in Tieren hervorgerufen wird, wobei periphere anticholinergische Nebenwirkungen nur minimal, wenn überhaupt» auftreten. Demgemäss eignen sich die Verbindungen zur Behandlung eines Tremors, wie er für die Parkinson'sehe Krankheit charakteristisch ist. Weiterhin verändern diese Verbindungen die Aktivität der Pharmaka metabolisierenden Enzyme in den lebermikrosomen. Beispielsweise inhibieren sie die folgenden enzymatischen Oxydationsreaktionen: Hexobarbital zu Keto-Hexobarbital, Acetanilid zu p-Hydroxyacetanilid, Amphetamin zu Phenylaceton, Dilantin zu seinem p-Hydroxyderivat, usw.. Bei langer andauernder Gabe der Verfahrensendprodukte wird die Aktivität der Pharmaka metabolisierenden Enzyme in den Lebermikrosomen stimuliert. Wegen dieser Aktivität eignen sich die Verbindungen ausgezeichnet zum Studium der Pharmaka metabolisierenden EnzynteSysteme in den Lebermikrosomen und eignen sich weiterhin zum Studium und zur Behandlung von Krankheiten, die durch

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Stoffwechsel-Fehlleistungen solcher Enzym-Systeme auftreten, beispielsweise zur Behandlung der Phenylketonurie. Weiterhin zeigen äie Yerfahrensendprodukte eine völlig unerwartete antieonvulßive Wirksamkeit und lassen sich daher als Anticonvulsiva verwenden. Die Verfahrensendprodukte finden als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B-. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten sie Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren, beschränken es jedoch nicht. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

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Beispiel 1

Bine Aether/Benzollösung, die 0,5 mol Phenyllithium enthält, wird tropfenweise unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren über einen Zeitraum von 50 minuten hinweg zu 46,6 g (0,5 mol) γ-Picolin in 350 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 15° bis 25° C mittels eines Eisbades während der Zugabe gehalten und danach noch 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die so erhaltene γ-Picolyl/ Lithiumlösung wird in den folgenden Beispielen als Ausgangsmaterial verwendet.

Anstelle von γ-Picolyllithium kann auch γ-Picolylmagnesiumhalogenid oder γ-Picolylnatrium oder Kalium verwendet werden. γ-Picolylmagnesiumbromid wird durch tropfenweise Zugabe von 64#9 g (0.7 mol) γ-Picolin zu einer am Rückfluss kochenden Lösung von Aethylmagnesiumbromid (hergestellt aus 17 g [0,7 mol] Magnesium und 76,3 g [0,7 mol] Aethylbromid) in 350 ml Tetrahydrofuran unter Rühren hergestellt.

Beispiel 2

Zu 0,5 mol γ-Picolyllithium wird unter Stickstoff und unter Kühlung auf 0° C eine Lösung von 60,1 g (0.5 mol) Acetophenon in 250 ml trockenen Tetrahydrofuran tropfenweise über eine Stunde hinweg zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird

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^BAD

über Nacht gerührt und dann mit 100 ml Wasser hydrolisiert. Das Reaktionsgemisch wird dreimal mit jeweils 150 ml 6n Salzsäure extrahiert. Die vereinten Säureextrakte werden dreimal mit jeweils 100 ml Aether gewaschen und mit Ammoniumhydroxyd unter Zusatz von Bis neutralisiert. Filtration liefert rohes 2-Phenyl-l-(4-pyridyl)-2-Propanol, das bei 78° - 85° C schmilzt. Dreimaliges Umkristallisieren aus Aethanolwasser gibt farblose Blättchen, die bei 83° - 85° schmelzen.

Beispiel 3

Zu 0.25 mol γ-Picolyllithium wird bei 10° C tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten eine Lösung von 10,9 g (70,5 mmol) 2'-Chloracetophenon in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das tteaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält nach dreimaligem Umkristallisieren aus Aceton farblose Prismen von 2-(2-Chlorphenyl)-l-(4-Pyridyl)-2-Propanol, die bei | 139° - 141° schmelzen.

Beispiel 4

Zu 0.25 mol γ-Picolyllithium wird bei 10° unter Rühren eine Lösung von 24,2 g (0,20 mol) 4-Acethylpyridin in 100 ml Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 30 Minuten hinweg zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei

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BAD ΌΓΑΖ'Μ'.Ι

25° gerührt und danach hydrolisiert und mit Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Aether gewaschen und neutralisiert. Man erhält ein OeI. Das ammoniakalische Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, das vorher über Magnesiumsulfat getrocknet worden war. Das Methylenchlorid wird abdestilliert und es hinterbleibt ein OeI. Digerieren mit Hexan liefert 2-(4-Pyridyl)-l-(4-Pyridyl)-2-Propanol, das nach dreimaligem Umkristallisieren aus Aethylacetathexan als farblose Prismen anfällt, die bei 135° - 138° schmelzen.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 0,25 mol γ-Picolyllithium wird unter Stickstoff und unter Kühlen auf 10° eine Lösung von 37,6 g (0,2 mol) 2-Benzoylthiophen in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise über einen Zeitraum von einer Stunde hinweg zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und danach hydrolisiert. Zugabe von Salzsäure liefert das wasserunlösliche Hydrochlorid von l-Phenyl-2-(4- -Pyridyl)-l-(2-Thienyl)-Aethanol, das bei 238° - 241° schmilzt. Das Salz wird über Nacht in 250 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd gerührt, und man erhält l-Phenyl-2-(4-Pyridyl)- -l-(2-Thienyl)-Aethanol, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aethanol farblose Prismen bildet, die bei 153° - 154° schmelzen.

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- 19 Beispiel 6

Zu einer Lösung von 0,25 mol γ-Picolyllithium wird unter Rühren und unter Stickstoff als Schutzgas bei 10° eine Lösung von 35,5 g (0,33 mol) 4,4'-bis(Dimethylamino)-Benzophenon in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Stunde hinweg zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit Wasser hydrolisiert und dreimal mit jeweils 100 ml 6n Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit Aether gewaschen und in einem Gemisch von 250 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd und 500 g Bis gegeben. Filtration liefert l,l-bis(4-Dimethylaminophenyl)-2- -(4-Pyridyl)-Aethanol, das nach Umkristallisation aus Aethanol als farblose Nadeln anfällt, die bei 211° - 213° schmelzen.

Zur Mutterlauge des 1,1-bis(4-Dimethylaminophenyl)-2- -(4-Pyridyl)-Aethanol wird Wasser hinzugegeben und 1,1-(4- -Dimethylaminophenyl)-2-(4-Pyridyl)-Aethylen kristallisiert in Form strohgelber Nadeln, die bei 135 - 137 schmelzen, aus. Umkristallisation aus Aethanol/Wasser liefert ein analysenreines Produkt, das bei 138° - 138,5° schmilzt.

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 0,25 mol γ-Picolyllithium wird unter Rühren und unter trockenem Stickstoff und Kühlen auf

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10° eine Lösung von 15,02 g (0,1 mol) Phenoxy-2-Propan in 50 ml Tetrahydrofuran tropfenweise Über einen Zeitraum von 45 Minuten hinweg hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, anschliessend mit 50 ml Wasser hydrolisiert und danach dreimal mit jeweils 100 ml 6n Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit Aether gewaschen und in mit Eis versetztes Ammoniumhydroxyd gegossen. Das Rohprodukt fällt als farbloses OeI an, welches auf heftiges Rühren der gekühlten Ammoniumhydroxydlösung hin kristallisiert. Filtration liefert farbloses kristallines 2-(Phenoxymethyl)-l- -(4-Pyridyl)-2-Propanol, das, dreimal aus Methanol/Wasser umkristallisiert, in Form farbloser Nadeln anfällt, die bei 67° 80 schmelzen.

Beispiel 8

α-Aminoacetophenon, das als Ausgangsmaterial bei der Darstellung von 3-Amino-2-Phenyl-l-(4-Pyridyl)-2-Propanol benötigt wird, lässt sich nach der folgenden Methode herstellen: Eine Lösung von 20 g (0,13 mol) a-Chloracetophenon in 250 ml Aether wird zu einer Lösung von 0,26 mol des entsprechenden Amines in 250 ml Aether hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Rückflusstemperatur über Nacht gerührt und das Aminhydrochlorid durch Filtration entfernt. Die aetherische Lösung wird mit 250 ml 3n Salzsäure in 3 Portionen extrahiert. Die

BAD ORJGINAL

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sauren Extrakte werden vereinigt^ mit Natriumhydroxyd neutralisiert und die organische Base durch Extraktion mit Aether entfernt. Der Aetherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt rohes a-Aminoketon.

a-Piperidin-Acetophenon wurde nach der oben beschriebenen Methode hergestellt, indem Piperidin als das Amin eingesetzt wurde. Das so erhaltene Rohprodukt wurde unter verminder- -tem Druck destilliert und man erhielt a-Piperidin-Acetophenon vom Siedepunkt 97° - 99° (0,18 mm.).

a-Morpholin-Acetophenon wurde hergestellt, indem in der oben beschriebenen Darstellungsmethode Morpholin als Ausgangsmaterial benutzt wurde. Das auf diese Art und Weise erhaltene Rohprodukt verfestigt sich beim Stehen und man erhält a-Morpholin-Acetophenon, das bei 45° - 52° schmilzt.

a-(4-Methylpiperazin)-Acetophenon wird nach obiger

Methode hergestellt, indem Methylpiperazin als Ausgangsmaterial gewählt wird. Das rohe, so hergestellte a-(4-Methylpiperazin)- -Acetophenon wird als oeliges Produkt isoliert, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird.

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Beispiel 9

3-Amino-2-Phenyl-l-(4-Pyridyl)-2-Propanole werden aus den entsprechenden a-Aminoketonen nach folgender Vorschrift hergestellt)

Zu einer Lösung von 0,25 mol γ-Picolyllithium wird unter trockenem Stickstoff und Kühlung auf 10° eine Lösung von 56 - 90 mmol des entsprechenden a-Aminoketons in 50 - 200 ml Tetrahydrofuran tropfenweise über.einen Zeitraum von 1 Stunde hinweg zugegeben. Sas Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und danach mit 50 ml Wasser hydrolisiert. Sas Gemisch wird dreimal mit jeweils 100 ml 6n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden dann mit Aether gewaschen und in 250 ml konzentrierte Ammoniumhydroxydlösung, der 500 g Eis zugesetzt sind, gegossen.

Beispiel 10

2-Phenyl-l-Piperidin-3-(4-Pyridyl)-2-Propanol wird

nach der im Beispiel 9 angegebenen Methode hergestellt, indem a-Piperidin-Acetophenon als das entsprechende ot-Aminoketon zur Verwendung gelangt. Das basische Gemisch, das auf diese Art und Weise erhalten wird, wird heftig gerührt, und farbloses, kristallines 2-Phenyl-l-Piperidin-3-(4-Pyridyl)-2-Propanol, das bei 83° - 88° schmilzt, durch Filtration isoliert. Dreimaliges Umkristallisieren aus Hexan liefert das reine Produkt in Form farbloser Nadeln, die.bei 89° - 91° schmelzen.

BAD ORIGINAL Beispiel 11

l-Morpholin-2-Pheny1-3-(4-Pyridyl)-2-Propanol wird nach der in Beispiel 9 angegebenen Methode hergestellt, indem cc-Morpholin-Acetophenon als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangt. Die erhaltene basische Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und danach in Vakuum eingelegt. Man erhält ein gelbes OeI, Kristallisation aus Hexan liefert 2-Morpholin-2-Phenyl-3- -(4-Pyridyl)-2-Propanol, das bei 103° - 105° schmilzt. Dreimaliges Umkristallisieren aus Hexan liefert das reine Produkt in Form farbloser Prismen, die bei 104° - 105° schmelzen.

Beispiel 12

1-(4-Methylpiperazin)-2-Phenyl-3-(4-Pyridyl)-2-Propanol wird nach der in Beispiel 9 angegebenen Methode hergestellt, indem α-(4-Methylpiperazin)-Acetophenon als Ausgangsmaterial verwendet wird. Die bei dieser Darstellungsweise erhaltene basische. Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird Über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel abdestilliert. Bs hinterbleibt ein OeI, das nach der Destillation l-(4-Methyl-Piperazin)-2-Phenyl- -3-(4-Pyridyl)-2-Propanol vom Siedepunkt 133° -134° bei 0,6 mm liefert. Das OeI kristallisiert langsam zu farblosen Prismen, die bei 60° - 75° schmelzen. UmkristalliBation aus

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BAD ORIGINAL

Hexan liefert die reine Verbindung als farblose Prismen, die bei 79° - 81° schmelzen.

Beispiel 13

Eine Lösung von 39,2 g (0,4 mol) Cyklohexanon in 100 ml wasserfreien Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu einer 0,5-molaren Lösung von γ-Picolyllithium gegeben, wobei die Temperatur auf 0° ± 5° unter heftigem RUhren gehalten wird. Das resultierende Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt und dann mit 1 Liter Wasser versetzt. Die Lösung wird mit Salzsäure angesäuert, dreimal mit jeweils 200 ml Aether extrahiert und danach mit 1On Natriumhydroxyd alkalisch gestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Mail erhält l-(4-Pyridylmethyl)- -Oyklohexanol in Form weisser Prismen, die bei 130,5° - 131° schmelzen.

Beispiel 14

Eine Lösung von 45,3 g (0,4 mol) frisch destilliertes N-Methyl-4-Piperidon in 100 ml wasserfreien Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,5 mol γ-Picolyllithium bei einer Temperatur von -5°±5° gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur erwärmt, eine

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weitere Stunde geröhrt, nachdem 500 ml Wasser zugegeben worden waren. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht mit Dichlormethan (4 χ 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung (2 χ 100 ml) gewaschen und konzentriert. Destillation bei 70° (3 mm·) entfernte alles Ausgangsmaterial und eine kristalline Hasse bleibt zurück. Umkristallisation aus Aceton liefert reines l-Methyl-4-(4-Pyridylmethyl)-4- -Piperidinol in Form weisser Prismen, die bei 134° - 136° schmelzen.

Beispiel 15

Eine Suspension von 61 g Quinuclidinonhydrochloride in 50 ml Wasser werden mit einer eiskalten Lösung von 50 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser behandelt. Das Gemisch wird abgekühlt und das ausgefallene Kaliumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wird mit Benzol (6 χ 200 ml) extrahiert. Die Benzolschichten werden vereinigt, über.wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 36,9 g 3-Ohinuclidinon.

Sine Lösung von 36,9 g (0,295 mol) 3-Chinuclidinon in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Rühren bei einer Temperatur von -10°*5° zu einer 0,5-molaren Lösung von γ-Picolyllithium hinzugegeben. Die viskose

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Suspension wird bei -10° eine Stunde gerührt und dann bei Zimmertemperatur nach Zugabe von 300 ml Wasser eine weitere Stunde gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser (4 x 50 ml) gewaschen und aus einem Gemisch -von Acetonhexan umkristallisiert. Man erhält 3-(4-Pyridylmethyl)- -3-Chinuclidinol in Form farbloser Prismen, die bei 179° - 180° schmelzen.

Beispiel 16

Bine Lösung von 62 g (0,4 mol) p-Chloracetophenon in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren tropfenweise zu einer 0,5-molaren Lösung von γ-Picolyllithium gegeben, wobei die Temperatur auf 0°*5° gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, danach mit Wasser behandelt, mit Salzsäure angesäuert und filtriert. Die saure Lösung wird mit 1On Natriumhydoxyd alkalisch gestellt und alt Aether (3 x 300 ml) extrahiert. Die Aetherauszüge werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über trockenem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Bs hinterbleibt ein OeI, das mit 200 ml Wasser behandelt wird. Diese wässerige Lösung wird heftig gerührt, um Ficolin, das nicht reagiert hat, euentfernen und um die Kristallisation dea Reaktionsproduktes zu bewirken. Filtration und Umkristallisation des Niederschlages aus einer Acetonhexanmischung liefert 2-(4-Chlorphenyl)- -l-(4-Pyridyl)-2-Propanol in Form farbloser Prismen, die bei

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121° - 124° schmelzen.

Beispiel 17

Eine Lösung von 11,6 g (0,2 mol) Aceton in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren langsam in eine 0,5-molare Lösung γ-Picoly!lithium feel -25^O±5° getropft. Das Gemisch wird 1 Stunde bei -20° und weiter l£ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach werden 50 ml Wasser und 1,5 Liter Benzol zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wird über 100 g neutrales, aktiviertes Aluminiumoxyd filtriert und die Produkte mit weiteren 4 Litern Benzol unter Säure gewaschen. Die Lösungsmittel werden abgezogen und der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert. Ein Vorlauf mit dem Siedepunkt 37 /14 mm wird verworfen. Die zweite Fraktion besteht hauptsächlich aus 2-Methyl-l-(4-Pyridyl)-2-Propanol (K.p. 79° - 99°/0,75 mm.), gefolgt von reinem 2-14ethyl-l-(4-Pyridyl)-2-Propanol (K.p.: 99° - 101°/0,7 mm.).

Eine Lösung von 14,7 g 2-Methyl-l-(4-Pyridyl)-2-Propanol in 300 ml Aether wird mit einer Lösung von 21,8 g Maleinsäure in 300 ml Aether behandelt. Das Gemisch wird ab.-gekühlt und das Salz abfiltriert. Umkristallisation aus Aethanol/Aether gibt das reine maleinsäure Salz in Form weisser Prismen, die bei 94° - 98° schmelzen.

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BAD ORiGlNAL

Beispiel 18

Zu einer 0,5-molaren Lösung γ-Picolyllithium werden 34,5 g (0,4 mol) 3-Pentanon bei einer Temperatur von -2O°±5° hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -20° 1 Stunde und weitere 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Es werden 50 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wird mit Salzsäure angesäuert, die Schichten werden getrennt und die organische Phase mit 3n Salzsäure (2 χ 125 ml) extrahiert. Die sauren Auszüge werden vereinigt, mit Aether (2 χ 100 ml) gewaschen, mit 10η Natriumhydroxydlösung (Temperatur wird unterhalb 10 gehalten) alkalische gestellt und mit Dichlormethan (4 χ 150 ml) extrahiert. Die Dichlormethanschichten werden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung (2 χ 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird destilliert, und man erhält als Hauptfraktion l,l-Diaethyl-2-(4-Pyridyl)-Aethanol (K.p.: 150° - 153°/1O mm.; F.p.: 62° - 64°). !^kristallisation aus Aether/Petroläther (K.p.: 30° - 60°) liefert das reine Produkt in Form weisser Blöcke, die bei 63° - 64° schmelzen.

Beispiel 19

Eine Lösung von 19,8 g (0,2 mol) N-Methylpyrrolidon in 200 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird über einen Zeitraum von 1 Stunde hinweg unter Rühren zu einer 0,5i-molaren

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Lösung γ-Picolyllithium gegeben, wobei die Temperatur auf 0°±5° gehalten wird. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0° gerührt, mit 1 Liter Biswasser versetzt und auf einer Temperatur von 5° 18 Stunden lang gehalten. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Aether/Petroläther (K.p.: 30 - 60°) umkristallisiert, und man erhält 1-Methyl- -2-(4-Pyridylmethylen)-Pyrrolidin in Form gelber Stäbchen, die bei 76° - 78° schmelzen.

Beispiel 20

Eine Lösung von 2,5 g (16,5 mm.) 2-Methyl-l-(4-Pyridyl)- -2-Propanol in 50 ml 6n Schwefelsäure wird 16 Stunden lang unter Bückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt und mit Dichlormethan (3 χ 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält l,l-Dimethyl-2-Pyridyl-Aethylen in Form eines Oeles. Das OeI wird im Vakuum destilliert und man erhält das reine Produkt mit einem Siedepunkt von 35° - 36°/3»5 x 10" mm. Hg. Das so erhaltene Produkt wird in 50 ml Aether gelöst und die Lösung danach mit Chlorwasserstoff gesättigt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus Aethanolhexan umkristallisiert. Man erhält das reine l,l-Dimethyl-2-Pyridyl-Aethylen-HydroChlorid in Form farbloser Stäbchen, die bei 142° - 150° schmelzen.

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8KD

Beispiel 21

Eine Aether/Benzollösung, die 0,11 mol 4-Picolyllithium enthält, wird unter Rühren zu einer Lösung von 20,9 g (0,100 mol) 4-Pyridylstyrylketon gelöst in 55 ml Tetrahydrofuran bei 0° und unter Stickstoff als Schutzgas zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden bei 0° gerührt, danach auf Zimmertemperatur erwärmt und in überschüssiges Eis und Salzsäure gegossen. Durch Zugabe von wässerigem Ammoniak wird dann der pH auf 8 eingestellt. Das Gemisch wird mit einer Aether/Benzolmischung extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene feste Material wird aus Aethanol kristallisiert und man erhält l-Phenyl-3,4-di(4-Pyridyl)-3-Hydroxy-l-Buten, das bei 188,5° - 191,5° schmilzt.

Beispiel 22

Eine Aether/Benzollösung von 0,110 mol 4-Pieolyl-

lithium wird unter Stickstoff als Schutzgas zu einer Lösung von 28,7 g (0,100 mol) 3»3-Diphenyl-l-(4-Pyridyl)-l-Propanon in 125 ml Tetrahydrofuran bei 0° gegeben. Man rührt 4 Stunden und giesst dann das Reaktionsgemisch auf Eis und einen Ueberschuss von Salzsäure. Mit wässerigem Ammoniak wird der pH auf 8 eingestellt. Nach Extraktion mit Aether wird das feste Produkt, das aus der aetherischen Lösung ausfällt, abfiltriert

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BAD ORfGINAL

und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 4,4-Diphenyl- -l,2-Di(4-Pyridyl)-2-Butanol, das bei 174° - 176° schmilzt.

Beispiel 23

Eine Lösung von 15 g (70 mMoli) -2-Phenyl-l-(4-Pyridyl)- -2-Propanol und 0,2 g Jod in 250 ml Xylol wird aceotrop 35 Stunden lang in eine zweckmässige Vorlage destilliert. Das Gemisch wird dreimal mit 100 ml 3n Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird dreimal mit Aether gewaschen und in eine gekühlte Ammoniumhydroxydlösung gegossen. Extraktion mit Methylenchlorid liefert nach Trocknen und Einengen im Vakuum 4-(ß-Methylstyryl)-?yridin in Form eines dunklen Oeles. Kristallisation aus Hexan liefert das reine Produkt in Form gelber Platten, die bei 51° - 54,5° schmelzen.

Beispiel 24

Zu einer Lösung von 0,25 Mol γ-Picolyllithium wird unter Stickstoff und unter Kühlung auf -10 eine Lösung von 43,5 g (0,25 Mol) Trifluoracetophenon in 100 ml Tetrahydrofuran tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Stunde hinweg zugegeben. Das Reaktionsgemxsch wird auf Zimmertemperatur erwärmt und mit 60 ml Wasser behandelt. Man extrahiert zweimal mit jeweils 125 ml 6n Salzsäure. Die sauren Extrakte werden vereinigt und mit Aether (3 x 100 ml) gewaschen und danach in

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gekühltes, überschüssiges Ammoniumhydroxyd gegossen. Filtrieren und Trocknen an der luft liefert l-Phenyl-2-(4-Pyridyl)- -I-Trifluormethyl-Aethanol in kristalliner Form mit einem Schmelzpunkt von 126° - 130 . Umkristallisation aus einem Aceton/Wassergemisch liefert das reine Produkt in Form farbloser Prismen, die bei 130° - 132° schmelzen.

Behandeln der Base mit konzentrierter Salzsäure liefert ein kristallines Hydrochlorid, das nach Umkristallisation aus Aethanol bei 240° - 245° unter Versetzung schmilzt.

Beispiel 25

Eine Lösung von 17,5 g (0,1 Mol) l-Methyl-2-(4-Pyridylmethylen)-Pyrrolidin in Aethanol (200 ml) wird bei 34 Atmosphären in Gegenwart von 5 g 10^-Palladium auf Kohlenetoff als Katalysator reduziert. Nachdem die notwendige Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird ait Petrolaether (3 χ 200 ml) extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingeengt. Man erhält 12,2 g (69jC) der Base in Form eines farblosen OeIs. Das OeI wird in Aethanol gelöst und zu dieser Lösung zwei Equivalente Maleinsäure in Aethanol hinzugefügt. Nach langsamer Zugabe von Aether kristallisiert l-Methyl-2-(4-Pyridylmethyl)-Pyrrolidin dimaleinsaures Salz in Form gelber Prismen, die bei 107° - 110° schmelzen, aus.

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BAD- OBlQfNAL

Beispiel 26

Bine lösung von IO g (42 mMol) 2-(4-Chlorphenyl)-l- -(4-Pyridyl)-2-Propanol in 100 ml konzentrierter Salzsäure wird 15 Stunden bei 100° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Bis und überschüssiges Ammoniumhydroxyd gegossen und das Rohprodukt abfiltriert und an der Luft getrocknet. Umkristallisieren aus Hexan liefert reines 4-(ß-Methyl-4-Chlorstyryl)-Pyridin in Form farbloser Prismen, die bei 67° - 68 schmelzen.

Beispiel 27

Eine Lösung von 5 g (21,8 mMol) 4-(ß-Methyl-4-Ghlorstyryl)-Pyridin in 200 ml Aethylacetat wird mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Bs hinterbleibt 2-(4-Chlorphenyl)-l-(4-Pyridyl)- -Propan als viskoses OeI. Das Rohprodukt wird in Aether gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Man erhält das Hydrochlorid als farblose Kristalle, die bei 180 - 189 schmelzen. Umkristallisationen aus Aethanol/Aether erhöhen den Schmelzpunkt auf 192° - 197°.

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Beispiel 28

Eine Lösung von 10,0 g (28,6 mMol) des Dihydrochlorides von 1,2-Di(4-Pyridyl)-1-Phenylaethanol in 75 ml 75#iger Schwefelsäure (Vol.?£) wird 17 Stunden bei 75° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Bis und überschüssiges Ammoniumhydroxyd gegossen, mit 3 x 100 ml Aether ausgeaethert, die aetherische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1,2-Di(4-Pyridyl)-1-Phenylaethylen, das nach Umkristallisation aus Aether in Form farbloser Plättchen anfällt, die bei 142° - 144° schmelzen.

Beispiel 29

Eine Lösung von 5,0 g (19,4 mMol) 1,2-Di(4-Pyridyl)- -1-Phenylaethylen in 200 ml Aethylacetat wird mit der theoretischen Menge Wasserstoff bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es hinterbleibt 1,2-Di(4-Pyridyl)-1-Phenylaethan als viskoses OeI. Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid/Hexan liefert farblose Prismen, die bei 90° - 94° schmelzen.

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Beispiel 50

Eine Lösung von 13,0 g (50,6 ujMqI) l,l-Diphenyl-2- -(4-Pyridyl)-Aethylen in 200 al Aethylacetat wird in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur und unter At&ospnärsndruck hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert und das lösungsmittel abdestilliert. Man erhält l,l-Diphenyl-2-(4-?yridyl)-Aethan, das nach Umkristallisation aus Petroiaether bei 68° - 72° schmilzt.

Beispiel 51

Eine Lösung von 4,9 g (18,5 mMol) l-Phenyl-2-(4-Pyridyl)-l-Trifluormethylaethanol in 75 ml 75#iger Schwefelsäure (Vol.£) wird 2 Stunden bei 155° gerührt. Die abgekühlte Lösung wird in eine eisgekühlte, überschüssige Ammoniumhydroxydlösung eingerührt. Das jetzt alkalische Ileaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid (3i 100 ml) extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält l-Phenyl-2-(4-Pyridyl)-l-Trifluormethylaethylen als hellgelbes OeI. Das Hydrochlorid wird in Aether hergestellt und aus Isopropylalkoholaether umkristallisiert. Man erhält farblose Prismen, die bei 158° - 171 schmelzen.

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8AD

- I O t ^ O U I

- 3d -

Beispiel 52

Bine Lösung von 2,2 g (8,8 mMol) l-Phenyl-2-(4-Pyridyl)-l-Trifluormethylaethylen in 100 ml Aethylacetat wird in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator bei Zimmertemperatur und unter Atmosphärendruck mit der theoretisch berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfircriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es hinterbleibt ein farbloses OeI, das nach einigem Stehen ™ kristallisiert. Umkristallisation aus Hexan liefert farblose Prismen von l-Phenyl-2-(4-Pyridyl)-l-Trifluormethylaethan, die bei 70° - 74° schmelzen.

Beispiel 55

Eine Lösung von 9,5 g (50,5 mMol) l-Methyl-4- -(4-Pyridylmethylen)-Piperidin in 200 ml Aethylacetat wird mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert. Nachdem die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Man erhält a-(N- -Methyl-4-Piperidyl)-4-Picolin als hellgelbes OeI. Das Dihydrochlorid wird in Aether hergestellt und aus Isopropylalkoholaether umkristallisiert. Es fällt in Form farbloser Prismen an, die bei 223° - 236° schmelzen.

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- 37 Beispiel 34

Bine Lösung von 20 g l-Methyl-4-(4-Pyridylmethyl)- -4-Piperidinol, das nach der in Beispiel 14 angegebenen Vor- . schrift hergestellt wurde, in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 20 Stunden auf 75° erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt, auf Bis gegeben und mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt. Es wird mit jeweils 100 ml Dichlormethan dreimal extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit 3 x 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Es wird filtriert und eingedampft. Man erhält die Pyridy!methylenverbindung als farbloses OeI. Ein Teil der Base (2,0 g) wird in 100 ml Aether gelöst und das Gemisch mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert. TJmkristallisation aus Isopropanolaether liefert das reine Dihydrochlorid von 1-Methyl- -4-(4-Pyridylmethylen)-Piperidin in Form farbloser Prismen, die bei 186° unter Zersetzung schmelzen.

Beispiel 35

Eine Lösung von 10,0 g (35,4 mMol) l-Phenyl-2-(4-Pyridyl)-l-(2-Thienyl)-Aethanol, hergestellt nach der in Beispiel 5 angegebenen Vorschrift, und 0,5 g Jod im Xylol wird 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit 6n Salzsäure extrahiert. Der Extrakt wird in eisgekühlte

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Ammoniumhydroxydlösung gegossen und mit Hethylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels hinterbleibt ein Oel_f das aus Hexan kristallisiert. Umkristallisationen aus Hexan liefern farblose Nadeln von l-Phenyl-2-(4-Pyridyl)-l-(2-Thienyl)-Aethylen, die bei 85° 90° schmelzen.

Beispiel 36

Zu einer Lösung von 0,5 Mol 4-Picolyllithium werden 25 g (0,12 Mol) Dibenzsuberon hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt. Zum Reaktionsgemisch wird Wasser hinzugegeben und danach mit Säure extrahiert. Der saure Extrakt wird neutralisiert und das Produkt abfiltriert. Behandeln des Reaktionsproduktes mit Aktivkohle und Kristallisation aus Aethanol liefert 5-(4-Pyridylmethyl)-Dibenz[a,d][l,4]Cykloheptadien-5-ol vom Schmelzpunkt 173 - 175 . Weitere Umkristallisationen aus Aethanol liefern farblose Nadeln, die bei 175° - 176° schmelzen.

Beispiel 37

Eine Lösung von 15 g (0,05 Mol) 5-(4-Pyridylmethyl)'- -Dibenz[a,d][l,4]Cyklohepta-dien-5~ol, hergestellt nach der in Beispiel 36 angegebenen Vorschrift in 100 ml 60?Siger Schwefelsäure wird über Nacht bei einer Temperatur von

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8AD OBiGiNAL

gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird neutralisiert und das Rohprodukt abfiltriert und aus Hexan kristallisiert. Umkristallisieren aus Hexan liefert 5-(4-Pyridylmethylen)- -Dibenz[a,d][l,4]Cykloheptadien in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 130_f5° - 133°.

Beispiel 38

Zu einer Lösung von 0,12 Mol 4-Picolyllithium werden 14»7 g (0,12 Mol) 3-Isopropylpentan-2-on hinzugegeben. Das rote Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, danach werden 60 ml Wasser hinzugefügt. Das Gemisch wird mit 6n Salzsäure extrahiert und die Extrakte mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Man erhält 13»3 g einer farblosen, festen Hasse. Kristallisationen aus Hexan liefert farblose Plättchen, die bei 101 - 103 schmelzen. Umkristallisieren aus Hexan liefert 3-Isopropyl-2-Methyl-l-(4-Pyridyl)- -2-Pentanol mit einem Schmelzpunkt von 102° - 103,5°.

Beispiel 39

Zu einer lösung von 0,2 Mol 4-Picolyllithium werden 39,24 g (0,2 Mol) Xanthon hinzugegeben und das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser behandelt und mit 6n Salzsäure extrahiert. Neutralisation des Extraktes liefert festes 9-(4-Pyridylmethylen)-Xanthen,

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BAD ORIGINAL

das abfiltriert wird. Umkristallisation aus Aethanol/Wasser liefert gelbe Nadeln, die bei 133° - 134,5° schmelzen.

Beispiel 40

Eine Lösung von 5 g (18 mMol) 9-(4-Pyridylmethylen)- -Xanthen, hergestellt nach der in Beispiel 39 angegebenen
Vorschrift in 250 ml Aethanol, wird bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur in Gegenwart von lO^igem Palladium auf
Aktivkohle als Katalysator hydriert. Der Katalysator und das Lösungsmittel werden entfernt, und es hinterbleibt ein OeI, das nach Stehen kristallisiert. Umkristallisieren aus Hexan/ Petrolaether liefert 9-(4-Pyridylmethyl)-Xanthen in Form farbloser Prismen, die bei 66° - 69° schmelzen.

Das wie üblich hergestellte Hydrochlorid fällt nach Umkristallisation aus Methylenchloridaether in Form farbloser Plättchen an, die bei 181° - 190° schmelzen.

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Beispiel 41

Tabletten folgender Zusammensetzung wurden hergestellt:

II

Wirkstoff	25,5	mg	25,0	mg
Lactose	113,5	mg	93,5	mg
Maisstärke	50,0	mg	70,5	mg
Vorgelatinisierte Maisstärke	8,0	mg	8,0	mg
Calciumstearat	3.0	mR	3.0	mF>
Tablettengewicht	200,0	mg	200,0	mg

Wirkstoff I l-phenyl-2-(4-pyridyl)-l-trifluoromethylen-

hydrochlorid oder 2-(o-fluoromethyl)-l,3-di-(4-piperidyl)-propan-dihydrochlorid-hemihydrat

Wirkstoff II l-phenyl-2-(4-pyridyl)-l-trifluoromethyläthan

Der Wirkstoff, die Laktose, die Maisstärke und die vorgelatinisierte Maisstärke werden in einem geeigneten Mischer vermischt. Die erhaltene Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben, in den Mischer zurückgebracht und mit Wasser zu einer dicken Masse verarbeitet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb gedrückt und das feuchte Granulat wird auf mit Papier überzogenen Platten bei ungefähr 45° C getrocknet.

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BAD ORiOINAL

Das trockene Granulat wird in den Mischer zurückgebracht, dann wird das Calciumstearat zugefügt und das Ganze gut vermischt. Das Granulat wird zu Tabletten mit einem Gewicht von 200 mg verpresst.

Beispiel 42
Kapseln folgender Zusammensetzung wurden hergestellt:

I II

Wirkstoff 25,5 mg 25 mg

Lactose 159,5 mg 143 mg

Maisstärke 30,0 mg 37 mg

Tale 5.0 mg 5 mg

Kapselgewicht 220,0 mg 210 mg

Wirkstoffe I und II wie in Beispiel 41 angegeben.

Der Wirkstoff, die Laktose und die Maisstärke werden in einem geeigneten Mischer vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben. Das Pulver wird in den Mischer zurückgegeben, der Talk hinzugefügt und das Ganze wird gut vermischt. Dann füllt man in Hartgelatine-Kapseln ab.

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- 43 Beispiel 43

Suppositorien folgender Zusammensetzung wurden her gestellt:

I II

Wirkstoff 0,025 g 0,010 g

Hydriertes Kokosnussoel 1,235 g 1,250 g

Carnauba Wachs 0.040 κ 0.040 g

Suppositoriengewicht 1,300 g 1,300 g

Wirkstoffe I und II wie in Beispiel 41 angegeben.

Man schmilzt das hydrierte Kokosnussöl und das Carnauba Wachs in einem geeigneten Behälter, der mit Glas ausgekleidet ist oder aus rostfreiem Stahl besteht, mischt gut durch und kühlt die Mischung auf 45° C ab. Man setzt nun den Wirkstoff zu, der feinpulverisiert ist und keine Klumpen aufweist und rührt, bis eine gleichmässige Dispersion entstanden ist. Dann wird die Mischung in Suppositorienformen gegossen, und man erhält Suppositorien von einem Gewicht von je 1,3 g. Die Suppositorien werden aus den Formen genommen und gekühlt, dann packt man sie einzeln in Wachspapier ab.

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-•44 -

Beispiel 44

Die folgenden parenteralen Formen wurden hergestellt:

a) Wirkstoffe I (s. Beispiel 41) 25,0 mg

Phenol 4,5 mg

Citronensäure U.S.P. 0,3 mg

Natriumnitrat U.S.P. 0,7 mg

Dinatrium-Sequestren 0,1 mg

Natriumchlorid 4,0 mg

Wasser für Injektionszwecke q.s. ad 1,0 ml

Der Wirkstoff und das Phenol werden in einem Teil des Wassers für Injektionszwecke gelöst. Die Citronensäure, das Natriumeitrat, das Dinatrium-Sequestren und das Natriumchlorid werden unter ständigem Rühren zugefügt, bis alles vollständig aufgelöst ist. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke aufgefüllt und ungefähr 24 Stunden in gutschliessenden Glasbehältern stehen gelassen, dann wird sie unter aseptischen Bedingungen abfiltriert. Die abfiltrierte Lösung wird unter aseptischen Bedingungen in sterilisierte Ampullen der gewünschten Grosse abgefüllt und unter Stickstoffbegasung verschlossen. Die Ampullen werden geprüft, und diejenigen, die nicht einwandfrei sind, werden verworfen.

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bad

.je ml

b) Wirkstoff II (s. Beispiel 41) 5,1 mg

Propylenglycql 0,4 ml

Benzylalkohol (benzaldehydfrei) . 0,015 ml

Aethanol (wasserfrei) 0,10 ml

Natriumbenzoat 48,8 mg

Benzoesäure 1,2 ml

Wasser für Injektionszwecke q.s. ad 1,0 ml

Für 10,000 ml:

Die 51 g 4-Pyridylmethyl-2-thienyl-keton werden in 150 ml Benzylalkohol gelöst, dann fügt man 4,000 ml Propylenglykol und 1,000 ml Aethanol zu. Darin löst man 12 g Benzolsäure auf. Die 488 g Natriumbenzoat in 3,000 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst, werden beigefügt. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 10,000 ml aufgefüllt. Dann wird die lösung abfiltriert, in geeignete Ampullen abgefüllt, N₂ begast und verschlossen. Man kocht sie 30 Minuten im Autoklaven bei 0,7 Atmosphären.

BAD OR/GiAML

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Claims (19)

1545981 - 46 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von γ-Picoly!verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 4-Picolylmetallverl>indung der allgemeinen Formel III

CH₂M

III

worin das Symbol M Natrium, Kalium, Lithium oder ein Metallhalogenid darstellt,
mit einem Keton der allgemeinen Formel IV

IV

worin R, und Rp, jeweils für sich, nieder Alkyl, HaIogen-substituiertes nieder Alkyl, nieder Alkenyl, nieder Alkinyl, Aralkyl, Aralkenyl, einen nieder Alkylen-nieder aliphatischen Aether, einen nieder Alkylen-Aryl Aether, einen nieder Alkylen-Aralkyl Aether, ein 5- oder 6-gliedriges heterocyklisches Radikal, ein bicyklisches heterocyklisches Radikal mit 7 bis 10 Atomen im heterocyklischen Ring, eine Cykloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Amino, substituiertes Amino, Aminomethyl, mono-nieder Alkyl und di-nieder Alkyl

substituiertes Aminomethyl, di-substituiertes Aminp-909847/1187

methyl, worin die beiden Substituenten zusammen nieder Alkylen, aza-nieder Alkylen, oxa-nieder Alkylen und thia-nieder Alkylen derartig darstellen, dass die di-substituierte Aminogruppe einen Teil eines heterocyklischen Radikals mit 5 bis 6 Gliedern bildet, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das mindestens einen der folgenden Substituenten trägt: Amino, substituiertes Amino, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, nieder Alkyl und nieder Alkoxy, jedoch mit der Einschränkung, dass für alle diejenigen Fälle, in welchen sowohl R, als auch R₂ Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten, mindestens einer der Substituenten R, und R_? eine substituierte Phenylgruppe, wie vorstehend definiert, bedeutet, und worin R, und R_? zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine Gykloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein unsubstituiertes und nieder Alkyl substituiertes monocyklisches heterocyklisches Radikal mit 5 bis 8 Gliedern, das mindestens ein Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff-Heteroatom im Ring enthält, ein bicyklisches heterocyklisches Radikal mit 5 bis 10 Gliedern, das mindestens ein Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff-Heteroatom enthält, ein 9-substituiertes Xanthen, ein 5-substituiertes-5H-dibenzo[a,d] cyklohepten, ein 5-substituiertes-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten bedeuten

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umsetzt, erwünschtenfalls einen so erhaltenen Alkohol dehydratisiert, gegebenenfalls die so geschaffene Doppelbindung in Gegenwart eines Katalysators hydriert und erwUnschtenfalls die vorstehenden Reaktionsprodukte in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von γ-Picoly!verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 4-Picolylmetallverbindung der allgemeinen Formel III

worin das Symbol M Natrium, Kalium, Lithium oder ein Metallhalogenid darstellt
mit einem Keton der allgemeinen Formel

worin R, und R., jeweils für sich, nieder Alkyl, Halogen-substituiertes nieder Alkyl, nieder Alkenyl, nieder Alkinyl, Aralkyl, Aralkenyl, einen nieder Alkylen- -nieder aliphatischen Aether, einen nieder Alkylen-Aryl Aether, einen nieder Alkylen-Aralkyl Aether, ein 5- oder 6-gliedriges heterocyklisches Radikal, ein

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bicyklieches heterocyklisches Radikal mit 7 bis 10 Atomen im heterocyclischen Ring, eine Cykloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aminomethyl, mono-nieder Alkyl"!und di-nieder Alkyl substituiertes Aminomethyl, di-substituiertes Aminomethyl, worin die beiden Substituenten zusammen nieder Alkylen, aza-nieder Aikylen, oxa-nieder Alkylen und thia-nieder Alkylen derartig darstellen, dass die di-substituierte Aminogruppe einen Teil eines heterocyklischen Radikals mit 5 bis 6 Gliedern bildet, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das mindestens einen der folgenden Substituenten trägt: Amino, substituiertes Amino, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, nieder Alkyl und nieder Alkoxy, jedoch mit der Einschränkung, dass für alle diejenigen Fälle, in welchen sowohl R, als auch R. Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeuten, mindestens einer der Substituenten R, und R. eine substituierte Phenylgruppe, wie vorstehend definiert, bedeutet, und worin R, und R. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, eine Cykloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein unsubstituiertes und nieder Alkyl substituiertes monocyklisches heterocyklisches Radikal mit 5 bis 8 Gliedern, das mindestens ein Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoff-Heteroatom im Ring enthält, bedeuten,

909847/1187 bad

erwünschtenfalls einen so erhaltenen Alkohol dehydratisiert, gegebenenfalls die so geschaffene Doppelbindung in Gegenwart eines Katalysators hydriert und erwünschtenfalls die vorstehenden Reaktionsprodukte in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein alicyklisches oder heterocyklisches Keton als Ausgangsmaterial benützt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3» dadurch gekennzeichnet, dass ein Keton der allgemeinen Formel X

0
Il

worin das Symbol Z ein nieder Alkylen-, oxa-nieder Alkylen-, aza-nieder Alkylen oder thia-nieder Alkylenradikal bedeutet,
als Ausgangsmaterial verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Aceton als Ausgangsmaterial verwendet wird, erwünschtenfalls man das so erhaltene 2-Methyl-l-(4-pyridyl)-2-propanol dehydratisiert, und gegebenenfalls die Reaktionsprodukte in ein Salz überführt.

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bad OF,:r>.·.,./

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Diaethylketon als Ausgangsmateriäl verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass Phenoxy-2-propanon als Ausgangsmaterial verwendet wird.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , dass l-Methyl-4-piperidon als Ausgangsmaterial verwendet wird,

9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Acetyl-pyridin als Ausgangsmaterial verwendet wird.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 4,4'-'bis(Dimethylamino)-benzophenon als Ausgangsmaterial · verwendet wird.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 2-Benzoylthiophen als Ausgangsmaterial verwendet wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Trifluoracetophenon als Ausgangsmaterial verwendet wird, erwünschtenfalls das so erhaltene l-Phenyl-2-(4-pyridyl)-l- -trifluormethylaethanol-l dehydratisiert und gegebenenfalls das Dehydratisierungsprodukt in Gegenwart eines Katalysators hydriert.

909847/1187 ^BAD °

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Cyklohexanon als Ausgangsmaterial verwendet wird.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3» dadurch
gekennzeichnet, dass 3-chinuclidinon als Ausgangsmaterial verwendet wird.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, f dass Dibenzsuberon als Ausgangsmaterial verwendet wird.

16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Xanthon als Ausgangsmaterial verwendet wird.

17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mineralsäure als Dehydratisierungsmittel verwendet
wird.

^

18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass Schwefelsäure als Dehydratisierungsmittel verwendet wird.

19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Palladium oder Platin als Hydrierkatalysator verwendet
wird.

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