DE1470169C

DE1470169C - 4 Phenoxypiperidine, deren Saureaddi tionssalze und Verfahren zu deren Herstel lung

Info

Publication number: DE1470169C
Authority: DE
Inventors: Yvon Jean Plymouth Camp bell Alfred Ann Arbor Mich LItalien (V St A )
Original assignee: Parke, Davis & Co, Detroit, Mich (VStA)
Publication date: 1972-09-28

Description

in der R die obengenannte Bedeutung aufweist, selektiv reduziert, dieses mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels gleichzeitig im Pyridinkern perhydriert und reduktiv debenzyliert und gegebenenfalls das so erhaltene 4-Phenoxypiperidin in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie üblichen Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft 4-Phenoxypiperidine der allgemeinen Formel I

NH

in der R entweder ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet,' '.deren Säureadditionssalze, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. ■:■:.■.

Auf Grund ihrer stimulierenden Wirkung auf das Zentralnervensystem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Analeptica geeignet. Sie werden dadurch hergestellt, daß man ein l-Benzyl-4-phenoxypyridiniumhalogenid der allgemeinen Formel II .

N-CH₂-C₆H₅ Γ Χ© J (H)

in der R die obengenannte Bedeutung aufweist und Χ^Θ entweder ein Chlorid- oder Bromidion bedeutet, mit mindestens einer äquimolaren Menge Alkaliborhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels zu einem 1 - Benzyl - 4 - phenoxy -1,2,3,6 - tetrahydropyridin der allgemeinen Formel III

(III)

,ο in der R die obengenannte Bedeutung aufweist, selektiv reduziert, dieses mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels gleichzeitig im Pyridinkern perhydriert und reduktiv debenzyliert und gegebenenfalls das so erhaltene 4-Phenoxypiperidin in ein Säureadditionssalz überführt.

Um gute Ergebnisse bei der Reduktionsstufe mit Alkaliborhydrid zu erzielen, soll ein Überschuß von 40 bis 60% Borhydrid angewendet werden. Als Lösungsmittel kann man Wasser, ein wasserfreies oder wasserhaltiges organisches Lösungsmittel verwenden. Unter den vielen organischen Lösungsmitteln sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol; aliphatische Äther wie Diäthylenglykoldimethyläther;

cyclische Äther, wie Dioxan, und deren Gemische geeignet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen von etwa —10 bis 30° C durchgeführt, bevorzugt bei —10 bis 0°C, um einen Vollständigen Ablauf der Reaktion sicherzustellen. Während die Art der Zugabe

des Borhydrids zum Reaktionsgemisch nicht kritisch ist, besteht eine bevorzugte Arbeitsweise darin, daß man dieses entweder als feste Substanz oder als Lösung in einem Lösungsmittel so schnell wie möglich mit einer gleichbleibenden Geschwindigkeit bei dauernd geregelter Reaktion zusetzt. Nach Beendigung der Zugabe läßt man das Reaktionsgemisch stehen,

- wenn gewünscht unter Rühren, bis die Reaktion beendet ist, was gewöhnlich innerhalb;; von 6 bis. 24 Stunden der Fall ist. Das Tetrahydropyridinderivat kann dann aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Arbeitsweise isoliert und: durch Destillation oder durch andere Mittel gereinigt werden. Mit Hilfe einer katalytischen Hydrierung wird dann sowohl die Absättigung des heterocyclischen Ringes wie auch eine Debenzylierung erreicht. Die Reduktion wird -- normalerweise bei relativ niedriger Temperatur und unter. Wasserstoffdruck durchgeführt. Reaktionstemperaturen von etwa 0 bis 50° C sind zufriedenstellend, wobei die Reaktion bevorzugt bei etwa 25° C** durchgeführt wird. Wasserstoffdrücke von etwa 1 bis 5 at, vorzugsweise von 3 bis 4 at, können angewendet werden. Für die Reaktion verwendet wird ein inertes Lösungsmittel, z. B. ein niedermolekularer Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran, oder Dimethylformamid.

Als Katalysator verwendet man einen üblichen Edelmetallkatalysator, wie Palladium, Platin, Rhodium, deren Oxyde oder Gemische solcher Katalysatoren mit Holzkohle. Ein bevorzugter" Katalysator besteht aus 5 bis 20% Palladium auf Holzkohle¹ in einer Menge von etwa 2 bis 10 Gewichtsprozent, bezogen auf das Tetrahydropyridin als Ausgangsmaterial. Die besten Ergebnisse werden mit etwa 3 bis 3V2 Gewichtsprozent eines 20%igen Palladiums auf Holzkohle erzielt. Die Reaktion läßt man verlaufen, bis mindestens die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen ist.

Die freien Basen der 4-Phenoxypiperidine bilden bei Umsetzung mit organischen und anorganischen

Säuren Säureadditionssalze. Einige Beispiele dieser Säureadditionssalze sind die anorganischen Salze, z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat und Phosphat sowie organischen Salze, wie das Carbonat, Succinat, Benzoat, Acetat, Zitrat, Malat, Maleat, p-Toluolsulfonat, Gluconat, Ascorbat, Benzolsulfonat und -sulfamat. Die Säureadditionssalze werden zweckmäßig erhalten, indem man die freie Base mit mindestens einem Äquivalent der Säure in einem Lösungsmittel, in dem das Salz, insbesondere nach Abkühlen, unlöslich ist, vermischt.

Die erfindungsgemäßen 4-Phenoxypiperidine besitzen eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem in gut verträglichen Dosen und finden daher als Analeptica, z. B. als psychische energiesteigernde Mittel zur Bekämpfung von Depressionen, als anoretische Mittel bei Fettleibigkeit und als therapeutisches Mittel für ähnliche Zustände Verwendung. Standardteste bei Tieren haben gezeigt, daß läie um das mehrfache wirksamer sind als Koffein bei der Stimulierung der Bewegungsaktivität.

Bei pharmakologischen Vergleichsversuchen mit

a) 4-Phenoxypiperidin ■ HCl,

b) 4-(2-Fluorphe_noxy)-piperidin · HCl und

c) d-Amphetamin · HCl

als Vergleichssubstanz an weißen Mäusen zeigte sich bei intraperitonealer Injektion eine wesentlich geringere Giftigkeit. Die mittlere letale Dosis (LD₅₀) betrug für die Verbindungen

a) 20,2 ± 0,76,

b) 34,3 ± 0,50 und

c) 6,3 ± 0,47 mg je kg Körpergewicht.

Die Untersuchung der Bewegungsaktivität, bei der als Bezugsgröße die maximal stimulierende Dosis von 3 mg d-Amphetamin/kg gewählt wurde, zeigte, auf den 50%igen Effekt bezogen, folgende mittlere effektive Dosis (ED₅₀):

a) 3,75,

b) 4,2 und

c) 1,14 mg/kg.

Daraus errechnete sich ein therapeutischer Index (LD₅₀: ED₅₀) für

a) 5,9, . .

b) 8,2 und für die Vergleichssubstanz

c) 5,5.

Dieser erwies sich bei diesen Versuchen somit für die erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich günstiger als für die bekannte Vergleichssubstanz. ·, ·

Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zubereitungen, die eines der erfindungsgemäßen 4-Phenoxypiperidine oder dessen Säureadditionssalz als wirksamen Bestandteil zusammen mit Trägerstoffen oder Streckmitteln enthalten.

Die bei dem Herstellungsverfahren als Ausgangsstoffe verwendeten l-Benzyl-4-phenoxypyridiniumhalogenide können zweckmäßig dadurch hergestellt werden, daß man 4-Phenoxypyridin mit einer äquimolaren Menge von Benzylhalogenid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Acetonitril, umsetzt. _; Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Herstellung, werden. _; in den_; folgenden Beispielen erläutert«·,./.:.; ·,;;--: . ; ■;■;..·.·.- ■■<■ . .·■■

Beispiel 1

a) Zu einer Lösung von 195 g (0,635 Mol) 1-Benzyl-4-phenoxypyridiniumchlorid (Hemihydrat) in 2 1 Methanol gibt man portionsweise unter Rühren 38 g (1,0 Mol) Natriumborhydrid, während man die Temperatur bei -10 bis O⁰C hält. Nach Beendigung der Zugabe rührt man das Gemisch bei Raumtemperatur 20 Stunden, dämpft dann im Vakuum zur Entfernung der Hauptmenge des Methanols ein. Der Rückstand wird mit 500 ecm kaltem Wasser (10⁰C) und 500 ecm Äther gerührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die getrocknete Ätherlösung wird eingedampft und einer Vakuumdestillation unterworfen. Das Reaktionsprodukt, 1 - Benzyl - 4 - phenoxy -1,2,3,6 - tetrahydropyridin, siedet bei 161 bis 163°C/0,l mm Hg. An Stelle des Chlorids kann auch die äquivalente Menge von 1 - Benzyl-A- phenoxypyridiniumbromid eingesetzt werden.

b) Zu einer Lösung von 154,2 g (0,58 Mol) 1-Benzyl-4-phenoxy-l,2,3,6-tetrahydropyridin in 400 ecm Methanol gibt man 5,0 g 20%iges Palladium auf Holzkohle. Das Gemisch wird geschüttelt mit Wasserstoff bei etwa 3,5 at (50 p. s. i.) und 25°C, bis 1,16 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. Den Katalysator entfernt man durch Filtrieren und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Das zurückbleibende öl löst man in 250 ecm Äther, und die Ätherlösung wäscht man erst mit 2%iger wäßriger Natronlauge, dann mit Wasser, und schließlich wird sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Die Ätherlösung konzentriert man durch Verdampfen des Lösungsmittels, und das Konzentrat wird fraktioniert unter vermindertem Druck, wobei man die freie Base 4-Phenoxypiperidin als eine Fraktion erhält, die bei 107 bis 108°C/0,15 mm Hg siedet.

Das Hydrochlorid davon stellt man her, indem man eine ätherische Lösung der freien Base mit einer isopropanolischer Chlorwasserstofflösung behandelt.

Den Niederschlag kristallisiert man aus Isopropanol um, wobei man farblose Kristalle von 4-Phenoxypiperidinhydrochlorid, Fp. 182 bis 184° C, erhält.

Ein wasserlösliches Monohydrobromid erhält man, indem man eine ätherische Lösung der freien Base mit einem Äquivalent von in Isopropylalkohol gelöstem Bromwasserstoff behandelt.

Das Ausgangsmaterial für die Stufe a) stellt man wie. folgt her: Zu einer Lösung von 171,2 g (1,0MoI) 4-Phenoxypyridin in 200 ecm Acetonitril gibt man 126,6 g (1,0 Mol) Benzylchlorid. Die Lösung läßt man bei Raumtemperatur 24 Stunden stehen und erhitzt dann unter Rückfluß 1 Stunde. Die Lösung kühlt man ab und verdünnt unter Rühren mit gleichem Volumen von feuchtem Äther. Das Reaktionsprodukt, das sich abscheidet, l-Benzyl-4-phenoxypyridmiumchlorid-hemihydrat, sammelt man durch Filtration, wäscht mit Äther und trocknet; Fp. 127 bis 128°C nach Umkristallisieren aus Isopropanol/Äther. Durch Ersatz von 171,0 g (1,0 Mol) Benzylbromid für das Benzylchlorid in vorstehendem Verfahren erhält man 1-Benzyl-4-phenoxypyridiniumbromid; Fp. 199 bis 200⁰C. ;

Beispiel 2

a) Zu einer Lösung von 68 g (0,19 Mol) 1-Benzyl-4-(4-fluorphenoxy)-pyridiniumbromid in 200 ecm Methanol gibt man langsam unter Rühren eine Lösung von 10 g (0,26 Mol) Natriumborhydrid in 50 ecm, wo-

bei man die Temperatur bei 0⁰C hält. Das Gemisch rührt man weitere 17 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnt dann mit 500 ecm Wasser. Das wäßrige System zieht man zweimal mit 200 ml Äther aus und Vereinigt die Ätherextrakte, trocknet sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Den Äther entfernt man von der getrockneten Lösung, wobei man 1 - Benzyl-4 - (4 - fluorphenoxy) -1,2,3,6 - tetrahydropyridin erhält. Charakteristische Infrarotabsorptionsspitze bei 5,95 ηΐμ. Dieses Produkt kann nach Beispiel 2b) ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.

b) Zu einer Lösung von 45,3 g (0,16 Mol) 1-Benzyl-4 - (4 - fluorphenoxy) -1,2,3,6 - tetrahydropyridin in 125 ecm Methanol gibt man 1,5 g 20%iges Palladium auf Holzkohle. Das Gemisch schüttelt man mit Wasserstoff bei etwa 3,5 at (50 p. s.i.) und 25° C, bis 0,32 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. Den Katalysator entfernt man durch Filtrieren und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, wobei ein öl hinterbleibt. Dieses öl löst man in 100 ecm Äther, wäscht die Ätherlösung zunächst mit 2%iger wäßriger Natronlauge und dann mit Wasser und schließlich trocknet man über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Den Äther verdampft man und fraktioniert den Rückstand bei vermindertem Druck. Das Reaktionsprodukt ist 4-(4-Fluorphenoxy)-piperidin; Kp._{o 3} = 183 bis 185°C; nl* = 1,5259.

Das Hydrochlorid davon erhält man, indem man eine ätherische Lösung der freien Base mit in Isopropanol gelöstem Chlorwasserstoff behandelt. Den Niederschlag kristallisiert man aus Äthanol/Äther um, wobei man farblose Kristalle von 4-(4-Fluorphenoxy)-piperidinhydrochlorid erhält; Fp. 159 bis 161⁰C. Ein wasserlösliches Zitrat erhält man durch Vermischen einer Lösung der freien Base in Methanol mit einer Lösung der freien Base in Methanol mit einer Lösung von Zitronensäure in Methanol und Einengen des Gemisches.

Das Ausgangsmaterial für die Stufe 2 a) erhält man wie folgt: Ein Gemisch aus 60 g (0,54 Mol) 4-Fluorphenöl, 34,5 g (0,31 Mol) 4-Chlorpyridin und 0,3 g l-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid erhitzt man auf 125° C, wobei eine exotherme Reaktion eintritt und die Temperatur auf etwa 210° C ansteigt. Wenn die Temperatur zu fallen beginnt, kühlt man das Gemisch auf Raumtemperatur ab. Etwa 250 ecm 2%iger Salzsäure und 200 ecm Äther gibt man unter Rühren hinzu. Man trennt die wäßrige Phase ab, wäscht mit 200 ecm Äther und macht mit 15%iger wäßriger Natronlauge stark basisch. Das abgetrennte öl zieht man mit 200 cciri Äther aus. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser und trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Ein Verdampfen der getrockneten Ätherlösüng und Destillation des Rückstandes unter vermindertem Druck ergibt das 4-(4-Fluorphenoxy)-pyridin; Kp.Q.3 = 80 bis 82°C.

Zu einer Lösung von 37,8 g (0,20 Mol) 4-(4-Fluorphenoxy)-pyridin in 150 ecm Acetonitril gibt man langsam unter Rühren 34,5 g (0,20MoI) Benzylbromid). Die Lösung läßt man bei 40° C 2 Stunden stehen, kühlt dann auf 25⁰C ab und verdünnt mit 300 ecm Äther. Den Niederschlag, l-Benzyl-4-(4-fluorphenoxy)-pyridiniumbromid sammelt man, wäscht mit Äther und trocknet.

Beispiel 3

a) Zu einer Lösung von 68 g (0,19 Mol) 1-Benzyl-4-(2-fluorphenoxy)-pyridiniumbromid in 200 ecm Me thanol gibt man langsam unter Rühren eine Lösung von 10 g (0,26 Mol) Natriumborhydrid in 50 ecm Methanol, wobei man die Temperatur bei O⁰C hält. Das Gemisch rührt man weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur und verdünnt dann mit 500 ecm Wasser. Das anfallende Gemisch zieht man zweimal mit 200 ecm Äther aus und trocknet die vereinigten Ätherextrakte mit wasserfreiem Kaliumcarbonat. Ein Eindampfen der getrockneten Ätherlösung ergibt das 1 - Benzyl - 4 - (2 - fluorphenoxy) -1,2,3,6 - tetrahydropyridin; Infrarotabsorptionsspitze bei 5,95 m μ. Die Verbindung kann nach Beispiel 3 b) ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden, b) Zu einer Lösung von 45,3 g (0,16 Mol) 1-Benzyl-4 - (2 - fluorphenoxy) - 1,2,3,6 - tetrahydropyridin in 125 ecm Methanol gibt man 1,5 g 20%iges Palladium auf Holzkohle. Das Gemisch schüttelt man mit Wasserstoff bei etwa 3,5 at (50 p. s. i.) und 25° C, bis 0,32 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. Den Katalysator filtriert man ab, und das Lösungsmittel verdampft man im Vakuum, wobei ein öl zurückbleibt. Das öl löst man in 100 ecm Äther, die Ätherlösung wäscht man mit 2% wäßriger Natronlauge und mit Wasser und trocknet sie dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat.

Nach Eindampfen des Äthers verbleibt ein öl,- das beim Fraktionieren unter vermindertem Druck 4-(2-Fluorphenoxy)-piperidin von Kp.₁₀ = 142 bis 147° C ergibt.

Das Hydrochlorid davon erhält man, indem man eine ätherische Lösung der freien Base mit in Isopropanol gelöstem Chlorwasserstoff behandelt. Den Niederschlag kristallisiert man um aus Äthanol/Äther, wobei man farblose Kristalle von 4-(2-Fluorphenoxy)-piperidinhydrochlorid erhält; Fp. 180 bis 181°C. In

gleicher Weise kann man das Hydrobromid, Sulfat, Sulfamat und p-Toluolsulfonat herstellen durch Behandlung einer Ätherlösung der freien Base mit einem Äquivalent der entsprechenden Säure.

Das Ausgangsmaterial für die Stufe 3 a) erhält man wie folgt: Ein Gemisch aus 60 g (0,54 Mol) 2-Fluorphenol, 34,5 g (0,31 Mol) 4-Chlorpyridin und 0,3 g l-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid erhitzt man auf 125° C. Es tritt eine exotherme Reaktion ein, wobei die Temperatur auf 210° C steigt. Wenn die Temperatur zu fallen beginnt, kühlt man das Gemisch auf Raumtemperatur ab. Etwa 250 ecm 2%iger Salzsäure und 200 ecm Äther gibt man dann unter Rühren hinzu. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit 200 ecm Äther gewaschen, und mit 15%iger wäßriger Natronlauge stark basisch gemacht. Das abgeschiedene öl zieht man mit 200 ecm Äther aus. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser und trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Nach Verdampfen des Äthers verbleibt ein öl, das bei vermindertem Druck fraktioniert 4-(2-Fluorphenoxy)-pyridin ergibt; Kp._lo = 70 bis 71°C.

Zu einer Lösung von 37,8 g (0,20 Mol) 4-(2-Fluorphenoxy)-pyridin in 150 ml Acetonitril gibt man langsam unter Rühren 34,5 g (0,20 Mol) Benzylbromid. Die Lösung läßt man bei 40 C 2 Stunden stehen und kühlt dann auf 25° C ab und verdünnt mit 300 ecm Äther. Der Niederschlag, l-Benzyl-4-(2-fluorphenoxy)-pyridiniumbromid, wird gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Fp. 180 bis 181°C.

Beispiel4

a) Zu einer Lösung von 68 g (0,19 Mol) 1-Benzyl- 4-(3-fluorphenoxy)-pyridiniumbromid in 600 ecm Me thanol gibt man portionsweise unter Rühren 10 g

(0,26 Mol) Natriumborhydrid, wobei man die Temperatur bei —10 bis 0°C hält. Wenn die Zugabe beendet ist, rührt man das Gemisch bei Raumtemperatur 20 Stunden und dampft dann im Vakuum zur Entfernung der Hauptmenge des Methanols ein. Den Rest rührt man mit 500 ecm Wasser und 500 ecm Äther. Die Ätherlösung trennt man ab und trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Nach dem Eindampfen der getrockneten Ätherlösung verbleibt 1-Benzyl-4-(3-fluorphenoxy)-l,2,3,6-tetrahydropyridin, das eine charakteristische Infrarotabsorptionsspitze bei 5,95 πΐμ aufweist. Die Verbindung kann ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden.

b) Zu einer Lösung von 45,3 g (0,16 Mol) 1-Benzyl-4 - (3 - fiuorphenoxy) - 1,2,3,6 - tetrahydropyridin in 125 ecm Methanol gibt man 1,5 g 20%iges Palladium auf Holzkohle. Das Gemisch schüttelt man mit Wasserstoff bei etwa 3,5 at (50 p. s. i.) und 25° C, bis 0,32 Mol Wasserstoff aufgenommen sind. Den Katalysator filtriert man ab, und das Lösungsmittel dampft man im Vakuum ab, wobei ein öl hinterbleibt. Das öl löst man in 100 ml Äther, die Ätherlösung wäscht man mit 2%iger wäßriger Natronlauge, dann mit Wasser und trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Nach Eindampfen der getrockneten Ätherlösung verbleibt ein öl, das, bei vermindertem Druck fraktioniert, 4-(3-Fluorphenoxy)-piperidin ergibt; Kp._lo = 138 bis 143⁰C.

Das Hydrochlorid davon erhält man, indem man eine ätherische Lösung der Base mit Chlorwasserstoff, gelöst in Isopropanol, behandelt. Den Niederschlag kristallisiert man aus Äthanol/Äther um, wobei man farblose Kristalle von 4-(3-Fluorphenoxy)-piperidinhydrochlorid erhält; Fp. 195 bis 196⁰C.
Das Ausgangsmaterial für die Stufe 4 a) erhält man wie folgt: Ein Gemisch von 60 g (0,54 Mol) 3-Fluorphenol, 34,5 g (0,31 Mol) 4-Chlorpyridin und 0,4 g l-(4-Pyridyl)-pyridiniumchlorid erhitzt man auf 125⁰C. Hier tritt eine exotherme Reaktion ein, wodurch die

ίο Temperatur auf 200° C ansteigt. Wenn die Temperatur zu fallen beginnt, kühlt man das Gemisch auf Raumtemperatur ab. Etwa 250 ml 2%ige Salzsäure und 200 ecm Äther gibt man unter Rühren dazu. Die wäßrige Phase trennt man ab, wäscht mit 200 ecm Äther und macht mit 15%iger Natronlauge stark basisch. Das abgetrennte öl zieht man mit 200 ecm Äther aus. Den Ätherextrakt wäscht man mit Wasser und trocknet über wasserfreiem Kaliumcarbonat. Nach Eindampfen der getrockneten Ätherlösung hinterbleibt ein öl, welches beim Fraktionieren unter vermindertem Druck 4-(3-Fluorphenoxy)-pyridin ergibt; Kp._lo = 136 bis 138⁰C.

Zu einer Lösung von 37,8 g (0,20 Mol) 4-(3-Fluorphenoxy)-pyridin in 150 ml Acetonitril gibt man langsam unter Rühren 34,5 g (0,20 Mol) Benzylbromid. Die Lösung läßt man bei 4O⁰C 2 Stunden stehen, kühlt dann auf 25°C ab und verdünnt mit 300 ecm Äther. Den Niederschlag, l-Benzyl-4-(3-fluorphenoxy)-pyridiniumbromid, sammelt man, wäscht mit Äther und trocknet; Fp. 142 bis 144°C.

Claims

Patentansprüche:
1.4- Phenoxypiperidine der allgemeinen Formel I

NH

in der R entweder ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
^ 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Benzyl-4-phenoxypyridiniumhalogenid der allgemeinen Formel II

π© .' X©

(H)

in der R die obengenannte Bedeutung aufweist und XQ entweder ein Chlorid- oder Bromidion bedeutet, mit mindestens einer äquimolaren Menge Alkaliborhydrid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels zu einem l-Benzyl-4-phenoxy-1,2,3,6-tetrahydropyridin-der allgemeinen Formel III