DE2636127A1

DE2636127A1 - 2- eckige klammer auf (dimethylamino)- (3-pyridyl)-methyl eckige klammer zu -cyclohexanol und verwandte verbindungen, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2636127A1
Application number: DE19762636127
Authority: DE
Inventors: John Patrick Yardley
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1975-08-11
Filing date: 1976-08-11
Publication date: 1977-03-03
Also published as: US4021560A; GB1541892A; NL7608936A; CH614705A5; JPS6032628B2; FR2320751B1; JPS5223078A; CA1087193A; FR2320751A1; BE845081A

Description

PATENTANWÄLTE

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER !

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE \

DR. WERNER KINZEBACH j

D-8OOO MÜNCHEN 4O. BAUERSTRASSE 22 · FERNRUF (O89) 37 ΘΒ 83 -TELEX 32132O8 ISAR D j POSTANSCHRIFT: D-8OOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78O " . . -

München, den 11. August 197 6 M/17 182

j AMERICAN HOME PRODUCTS CORPORATION

j 685, Third Avenue, New York, N.Y. 10017

! ' U. S. A.

2-[(Dirnethylamino)-(3-pyridyl)-methyl]-cyclohexanol -und verwandte Verbindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel

I Die vorliegende Erfindung betrifft 2-[(Dirnethylamino)-(3-

j pyridyl)-methyl]-cyclohexanol und damit eng verwandte "Veri bindungen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen J und diese enthaltende Arzneimittel mit insbesondere anali getischer Wirkung.

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Die US-PS 2 767 185 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Aminoeyelano!verbindungen der Formel

R-CH-

CH CHOH

worin η eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist, R einen Phenylrest bedeutet und MR^ eine sekundäre Amingruppe, ausgewählt unter N-Methy 1-!T-alkylanri.no- und N-Methyl-N-aralkylaminoresten, Piperidin-, Morpholinopyrrolidino- und N'-Alkylpiperazinresten, ist. Diese Verbindungen werden durch Umsetzung von Benzalcyclanonen mit geeigneten sekundären Aminen und anschließende Reduktion hergestellt. Gemäß dieser Patentschrift sind die N'-Alkylpiperazinverbindungen besonders brauchbar als Zwischenprodukte zur Herstellung entsprechender Hexahydro-benzhydryl-piperazine, deren quaternäre Salze stark wirkende Spasmolytika sein sollen. Diese Verwendungsmöglichkeit ist auch in der US-PS 2 748 126 beschrieben.

BeiBaltzly et al., J.A.C.S., 77," 624 (1955) ist die Umsetzung von sekundären Aminen mit Benzalcyclanonen und anschließende Reduktion zur Erhaltung von Aminocyclanolen beschrieben.

Huisgen et al. Chem. Ber. ,101, 2043 (1968) beschreiben die Zugabe von C-Phenylnitron zu Cyclopenten oder Cyclohexen, so daß sich ein entsprechendes Isoxazolidin ergibt, und bei Cyclopenten Reduktion, wobei sich ein a-Methylamino-benzylcyclopentanol ergibt.

Die belgische Patentschrift 797 827 vom 5. Oktober 1973 beschreibt Benzylamin-cyclanol-Anaigetika.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich durch folgende Formel:

CH(NR¹R²)

kennzeichnen,

worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Niedrigalkanoyl bedeutet, R¹ Methyl ist und R² Methyl, Äthyl oder Benzyl bedeutet; dazu gehören auch ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.

Bei den freien Basen der erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um farblose bis gelbe Öle oder Feststoffe, die in Wasser im wesentlichen unlöslich und im allgemeinen in organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Benzol, Hexan, Aceton und Pyridin löslich sind. In Form der Säureadditionssalze liegen sie im allgemeinen als weiße oder weißliche kristalline Feststoffe vor, die in Wasser bemerkenswert löslich sind. Die IR- UV- und NMR-Spektraldaten der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen stehen in Einklang mit der oben beschriebenen Molekularstruktur. Die vorstehenden physikalischen Eigenschaften, zusammen mit der Art der Ausgangsmaterialien, der Elementaranalyse und den daraus erhaltnen Produkten bestätigen ebenfalls die beschriebene Molekularstruktur.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(3-Pyridy!methylen)-cyclohexanon, (II), mit einem

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entsprechenden sekundären Amin zu einem 2-[(Disubstituiertes Amino) (3-pyridyl)-methyl]-cyclohexanon, (III), umsetzt, letzteres mit einem carbonylreduzierenden Mittel, insbesondere mit Tetrahydrofuran-Boran, zu einer Verbindung der Formel I reduziert und gegebenenfalls letztere mit einem reaktiven Niedrigalkancarbonsäurederivat an der OH-Gruppe acyliert, bzw., wenn R = Niedrigalkyl sein soll, alkyliert.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen aus:

a) mindestens einer Verbindung der Formel I, und

b) mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Formulierungsmittel und/oder Träger. j

Bevorzugte Ausführungsformen:

Das Ausgangsmaterial zur Synthese der Verbindungen der Formel I, nämlich 2-(3-Pyridylmethylen)-cyclohexanon (II), ist aus der Literatur bekannt. J. Sam und K. Apärajithan, J. Pharm. Sei., 56, 644 (1967) beschreiben die Verbindung, und stellen sie durch Umsetzung von 3-Pyridinaldehyd mit dem Morpholin-enamin von Cyclohexanon her.

Behandelt man Verbindung II mit dem geeigneten sekundären Amin, wie Dirnethylamin, N-Methyl-äthylamin, oder N-Methylbenzylamin bei mäßiger Temperatur, vorteilhaft Raumtemperatur, entweder mit oder ohne inertem Lösungsmittel während einer ausreichenden Zeit damit ein geeigneter Umwandlungsprozentsatz möglich ist, vorteilhaft etwa 24 bis 48 Stunden lajng, so erhält man das entsprechende 2-Γ(Disubstituierte Amino)-(3-pyridyl)-methyl]-cyclohexanon (ill). Das Produkt kann gev/ünschtenfalls ohne weitere Behandlung, außer der Entfernung nicht umgesetzten Amins, zur weiteren Synthese verwendet werden. Wenn man beispielsweise 2-(3-Pyridylmethylen)-cyclohexan bei Raumtemperatur, während 36 Stunden mit Dimethyl-

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amin umsetzt, vorteilhaft in einem Druckkolben, da der Siedepunkt von Diinethylamin niedriger als Raumtemperatur ist, so erhält man 2~[ (Dirnethylamino) (3-pyridyl)-methyl]-cyclo ■· hexanon (lila) aus dem das flüchtigere Dirnethylamin durch Einengen im Vakuum entfernt werden kann. Behandelt man Verbindung III mit einem carbony!reduzierenden Mittel, wie Tetrahydrofuran-Boran, in einem inerten Lösungsmittel, vorteilhaft mit Tetrahydrofuran, anfangs bei verrringerter Temperatur, vorteilhaft etwa 0° bis etwa 10 ⁰C, dann bei mäßiger Temperatur, vorteilhaft Raumtemperatur und bereitet dann nach Standardmethoden auf, vorteilhaft durch Zersetzen des Reaktionskomplexes mit Wasser, anfänglich bei erniedripter Temperatur, typisch bei etwa 5°C, dann bei Umgeburrgs temp era tür, dampft dann das Tetrahydrofuran ein und verteilt dann abwechselnd zwischen wässriger Base und Diäthyläther und wässriger Säure und Diäthyläther, so erhält man Verbindung I. Die Abtrennung von Verbindung I kann gegebenenfalls durch herkömmliche Methoden erfolgen, vorteilhaft ist Chromatographie auf Aluminiumoxyd. Beispielsweise kann man Verbindung ITIa, in Tetrahydrofuranlösung, behandeln, indem man sie tropfenweise zu einer Tetrahydrofuran-Boran-Lösung gibt, die auf etwa Null bis etwa 10 ⁰C gekühlt ist und während der Zugabe auf dieser Temperatur gehalten wird. Man kann die Reaktionsmischung sich auf etwa Umgebungstemperatur erwärmen lassen, dann wieder kühlen und mit einem Überschuß Wasser behandeln. Nachdem man einige Zeit bei Raumtemperatur stehen gelassen hat, vorteilhaft etwa 60 Stunden lang, kann das Tetrahydrofuran abgedampft und der Rückstand zwischen Diäthyläther und verdünntem wässrigem Natriumhydroxyd verteilt werden, die organische Phase kann dann mit einer '.verdünnten wässrigen organischen Säure behandelt werden. Die wässrige Schicht kann dann basisch gemacht und mit Diäthyläther ausgeschüttelt werden. Dann kann man die organische Phase trocknen und das Lösungsmittel verdampfen, der so erhaltene Rückstand kann dann auf Aluminiumoxyd der AktfVierungsstufe III chromatographieit werden, wobei sich 2- /^( Dirne thylamino) (3-pyridyl)-methyl '-cyclohexanol (la) ergibt.

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Verbindungen der Formel I, worin R NiedrigalkanoIy bedeutet, können hergestellt werden, indem man die entsprechende "Verbindung der Formel I, worin R Wasstersoff bedeutet, mit einem Niedrigalkylcarbonsäureanhydrid oder mit einem Iliedrigalkylcarbonsäurechlorid behandelt. Verbindungen der Formel I, worin R Niedrigalkyl bedeutet, können hergestellt v/erden, indem man die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, mit einer starken Ease, wie Butyl-lithium und einem Niedrigalkyljodid, wie Methyljodid, behandelt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben drei asymmetrische Kohlenstoffatome, wie in der nachstehenden Formel angegeben:

OR NR¹R²

L . ^h

und können in acht optisch aktiven Formen oder vier racemischen Modifikationen vorliegen. Bei den oben beschriebenen Verfahren werden alle vier Racemate beobachtet, aber ein Racemat ist das Hauptprodukt, wenn die Reduktion des Cyclohexanons unter Verwendung von Boran-Tetrahydrofuran erfolgt. Gegebenenfalls können diese Formen durch bekannte Methoden, wie Silicagel-Chromatographie, abgetrennt werden.

Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Bezeichnung Niedrigalkyl steht für geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffrestemit etwa l bis 6 Kohlenstoffatomen.

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wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl und dergleichen. Die Bezeichnung Niedrigalkanoyl steht für Niedrigalkylcarboxylreste mit 2 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, 1-Methyl-propionyl, und dergleichen.

Die Mittel können in einer Vielzahl von Dosierungsformen, entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die notwendige Dosierungshöhe ist abhängig von dem bestimmten Mittel, das angewandt wird, der Art und Stärke der Schmerzen und von dem zu behandelnden Lebewesen. Bei Erwachsenen (etwa 70 kg Körpergewicht) ist die Dosierung so, daß etwa 2 bis etwa 40 mg, bevorzugt etwa 10 bis etwa 25 mg alle 4 Stunden oder nach Bedarf verabreicht werden. Bei intramuskulärer Verabreichung ist die Dosierung etwa 1 bis etwa 20 mg, je nach Bedarf. Ideal ist es, die Dosierung mit niedrigeren Dosen zu beginnen und dann zu steigern, bis die gewünschte Schmerzfreiheit erreicht ist.

Bei Dosierungseinheiten kann der aktive Bestandteil in jede der üblichen oralen Dosierungsformen aufgenommen sein, einschließlieh Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate, wie Elixiere und Suspensionen, die verschiedene Färbe-, Stabilisierungs-, Geschmacks- und geschmacksüberdeckende Substanzen enthalten. Zur Herstellung oral zu verabreichender Dosierungsformen kann der aktive Bestandteil mit verschiedenen Materialen zur Tablettenherstellung verdünnt sein, wie Stärke verschiedener Art, Calciumcarbonat, Lactose, Saccharose und Dicalciumphosphat, um das Verfahren der Tabletten- und Kapselbildung zu vereinfachen. Eine geringe Menge Magnesiumstearat ist als Gleitmittel nützlich.

Die erfindungsgemäßen basischen Verbindungen können in Form der freien Base oder in Form jedes pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes davon verwendet werden. Diese Salze können einfach gebildet werden durch Umsetzen

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der freien Base mit einer äquivalenten Menge jeder Säure, deren Säureadditionssalz unter den Anwendungsbedingungen im wesentlichen nicht-toxisch ist. Beispiele für solche Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Fumarate, Maleate, Succinate, Sulfate, Phosphate, Tartrate, Acetate, Citrate, etc. Bei parenteraler Verabreichung ist es vorteilhaft, die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze zu verabreichen. Diese Salze sind wasserlöslich und können leicht in Präparate aufgenommen werden, die zur Injektion geeignet sind.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.

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Beispiel 1

2-[(Dimethylamino)(3-pyridyl)-methyl]-oyclohexanoldihydrοChlorid

17,8 g (7,7 x 10"² Mol) 2-(3-Pyridylmethylen)-cyclohexanon und 30 ml Dimethylamin werden 36 Stunden in einem Druckkolben stehen gelassen. Man dampft die Reaktionsmischung im Vakuum ein, verdünnt mit Äther und dampft erneut ein, um die letzten Spuren von Dimethylamin zu entfernen. Den Rückstand in 40 ml Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre zu einer gerührten 1-molaren Lösung von Tetrahydrofuran-Boran (250 ml, 2,5 x 10" Mol), wobei man eine Temperatur von Null bis 10⁰C aufrechterhält. Man läßt die Reaktionsmischung innerhalb von 2 Stunden Raumtemperatur erreichen, kühlt erneut auf 5 ⁰C und behandelt dann mit Ik ml (0,75 Mol) HpO in 200 ml Tetrahydrofuran. Man läßt die Reaktionsmischung 60 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man entfernt das Tetrahydrofuran im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Äther und 2n NaOH-Lösung (375 ml). Man wäscht die Ätherschicht mit Wasser und extrahiert mit In HCl, wobei heftige Bildung von Wasserstoff die Zersetzung der restlichen Amin-borane anzeigt. Die Säureschicht wird mit wässrigem NaOH wieder stark basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Man wäscht die organische Schicht mit Kochsalzlösung, trocknet (Na-SO/) und engt zu einem Ql ein (12,7 g)·

.DünnschichtChromatographie auf Aluminiumoxyd mit CHCl^ : konz. NH^OH- 1 : 1 (Bodenphase) ergibt vier Bestandteile, wobei der am wenigsten polare R.p ca. 0,1 vorherrscht. Massenspektrum: M 234. Vorläufige Reinigung erfolgt durch Trockensäulenchromatographie auf Alumina (Woelm,Akt±-vierungsgradlll, neutral 450 g), entwickelt mit CHpCIp· Man erhält 8,5 g rohes

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Produkt und chromatographiert erneut auf einer Woelm Aluminiumoxydsäule (24o g, Aktivierungsgrad Ul), eingetragen in Hexan. Hexan-Benzol, Benzol, und die ersten Benzol-CH_pCl_ Fraktionen (4:1 bis 3:2) eluierten weniger polare Verbindungen (insgesamt 1,9 g). Spätere Benzol-CHpClp (1:4) und CHCIp-Hethanol Fraktionen eluierten 4,7 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines Öls.
NMR (CDCl₃): cf 2,09 (6H Singlett N(CiO₂) ppm.

NMR-Analyse: Signale in CDCl₃ beicf=2,09 (6 Protonen Singlett, N(CH₃)₂) ppm.

Das Öl (4,7 g) löst man in 10 ml Methanol und behandelt mit 2 Äquivalenten isopropanoIischem Chlorwasserstoff, wobei sich das Dihydrochlorid ergibt. Die Analysenprobe wird aus Methanol-Isopropano1 umkristallisiert, wobei sich 3,54 g ergeben, F = 261° (Zersetzung)

Analyse für C₁₇H₂₆NO₂Cl₂ · 1/2 H₃O

berechnet: gefunden:

Beispiel 2

Eine injizierbare Dosierungsform wird hergestellt, indem man 1 g 2-[(Dimethylamino)(3-pyridyl)methyl]-cyclohaxanolhydrochlorid in 50 ml 0,1 molarem Phosphatpuffer von pH 7,4 löst und mit 100 ml destilliertem Wasser auffüllt. Diese Medikamentlösung, die 10 mg/ml aktiven Bestandteil enthält, wird durch ein 0,45 η Filter steril filtriert und 1 ml Anteile davon werden aseptisch in sterile Ampullen gefüllt. Die Ampullen werden flammversiegelt und der Inhlat wird gefroen und bei -20 ⁰C bis zur Verwendung aufbewahrt.

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C	,62	H	r	N	36	Cl	05
63	,40	8,	48	4,	80	11,	08
63	■ 8,	39	3,	11,

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Beispiel ι 3

Tabletten zur oralen Verabreichung werden wie folgt formuliert:

2-[(Dirnethylamino)(3-pyridyl)-methyl]-

cyclohexanol 10 15

Lactose 287 282

Magensiumstearat 3 3

300 300

Beispiel 4

Die analgetische Wirksamkeit wird an Ratten mittels des folgenden Verfahrens demonstriert, das eine Abwandlung des Verfahrens von D'Amour and Smith, J. Pharmacol., 74 (1941) ist.

Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 bis 200 g werden in einzelne Haltevorrichtungen gegeben, von denen jede so angeordnet ist, daß ein Strahl hochintensiven Lichts auf die Sr.hwanzspitze scheint. Die Intensität des Lichtstrahls ist so eingestellt, daß normale Ratten darauf ansprechen, indem sie ihre Schwänze innerhalb von 3 bis 8 Sekunden aus dem Lichtstrahlweg bewegen. Der Durchschnitt von 2 Ergebnissen, die in einem Zeitabstand von 20 Minuten erhalten wurden, dient als Kontrolle vor Einnahme des Medikaments. Es werden diejenigen Ratten für den Versuch gewählt, deren Ansprechzeit vor dem Versuch mit einer Abweichung von 1 Sekunde übereinstimmt. Die Verbindungen werden verabreicht und die Reaktionszeiten werden 2 Stunden lang alle 20 Minuten gemessen. Analgetische Mittel verursachen eine bedeutende Erhöhung der Reaktionszeit.

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Ergebnisse:
Verbindung

2-[(Dimethylamino)-(3-pyridyl J-methyl]· cyclohexano1

Verabrei- Dosis chung mg/kg

Anzahl der Ratten die Analgesie zeigen/ Anzahl der getesteten Ratten

i.p.	12,50	6/6
i.p.	3,12	4/10
i.m.	6,25	6/6
i.m.	1,56	4/6
i.m.	0,781	0/6
p. o.	3,12	6/6
p.o.	1,56	2/6

Beispiel 5

Die analgetische Aktivität wird auch nach der folgenden Methode nachgewiesen, die von Randall und Selitto, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957) beschrieben wurde.

Gruppen von 6 männlichen Charles River Ratten läßt man 16 Stunden vor dem Versuch fasten. Die Tiere wurden vorher schon auf ihre Verwendbarkeit hin ausgewählt, indem man unterscuhte, wie stark jede Hinterpfote auf Druck anspricht.

Es wurden nur solche Tiere verwendet, deren Ergebnisse

innerhalb 0,5 Gewichtseinheiten lagen.

Dann wird auf die Pfoten der Ratten Druck ausgeübt mittels eines motorgetriebenen Schraubenvorschubs bis zu einem einstellbaren Gewicht, das wiederum die Belastung eines Hebelarmes und eines Druckstiftes erhöht. Venn die Pfote der Ratte unter den Stift gelegt wird, beginnt der Antrieb, und er wird gestoppt, wenn das Tier versucht, die Pfote zurückzuziehen. Das Gewicht, das benötigt wird, um das Zurück-

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ziehen auszulösen, kann direkt von einer Skala am Gerät abgelesen werden.

Durch Injektion von 0,1 ml einer 20 %-igen Hefe-Wasser-Suspension in das Subplantargebiet der Hinterpfote wird ein Ödem hervorgerufen. 60 Minuten nach der Hefeinjektion werden die Ergebnisse an der normalen (linken) Hinterpfote und an der durch Hefe entzündeten (rechten) Hinterpfote abgelesen. Dann werden die Verbindungen oder das als Kontrolle verwendete Wasser oral verabreicht. Die Versuchsergebnisse werden an jeder Pfote 1, 2 und 3 Stunden nach Verabreichung des Medikaments abgelesen. Die Ansprechzeiten nach der Verabreichung der Dosen werden im Mittel errechnet und als Prozent Erhöhung im Vergleich zu den Werten für die normale und die entzündete Pfote angegeben.

Ergebnisse: Verbindung

2-[(Dimethylamino)-(3-pyridyl)-nie thyl ]- cyclohexanol

Dosis mg/kg	Ansprechen (%)■
20	199
20	124
10	100
10	55
5	42
VJl	25
2,50	24
2,50	11

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Claims

P - a t e η t a η s η r ü c h e

./) 2-[ (Disubstituiertes Amino) (5-pyridyl)-methyl]· cyclohexanone der Formel:

OR

CH(NR¹R²)

worin R Wasserstoff, Niedrigalkyl, oder Niedrigalkanoyl

1 P

bedeutet-, R Kethyl ist; und R Methyl, Äthyl oder Benzyl ist; und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2.) Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R Fasserstoff bedeutet.

1 P
3.) Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R und R Methyl bedeuten.
4.) Verbindung gemäß Anspruch 3, deren DihydroChloridsalζ einen Schmelzpunkt von 261 C (Zers.) hat.

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5.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-(3-Pyridylmethylen)-cyclohexano'yi"¹,^j^(-II), mit einem entsprechenden sekundären Amin' zu-''ei^!nie'm 2-L (Disbustituiertes Amino)(3-pyridyl)-methyl]-cyclohexanon, (III), umsetzt, letzteres mit einem Carbonyl reduzierenden Mittel, insbesondere mit Tetrahydrofuran-Boran, zu einer Verbindung der Formel I reduziert und gegebenenfalls letztere mit einem reaktiven Niedrigalkancarbonsäurederivat an der OH-Gruppe acyliert, bzw., wenn R = Niedrigalkyl sein soll, alkyliert.
6.) Arzneimittel, bestehend aus mindestens einem Wirkstoff und einem pharmazeutischen Träger und/oder Formulierungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 4 enthält.

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