DE1593392C3

DE1593392C3 - Neue vom 9,10-Äthano-9,10-dihydroanthracen abgeleitete Aminoäther und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1593392C3
Application number: DE1593392A
Authority: DE
Inventors: Jacques Robert Prof. Paris Boissier; Roger Saint-Cloud Ratouis
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1965-07-01
Filing date: 1966-06-30
Publication date: 1979-03-15
Also published as: GB1146488A; DE1593392B2; FR1458229A; FR1451357A; BE683452A; DE1593392A1; FR5357M; US3522239A; NL6609200A

Description

H = 0 oder 1

A = —CH₂-CH₂-oder—CH₂-CM(CM.,)-R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können = Wasserstoff oder niedere Alkylnftsle mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
sowie ihre Säureanlagerungs- und qualernären Ammoniumsalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel:

ii Gegenstand der Erfindung sind neue vom 9.10 - Äthano - 9,10 - dihydro - anthracen abgeleitete Aminoälher der alluemeinen Formel:

ill

1"CM₂J₁₁-O-A-N

R₁

R,

X-A N

R,

mit π

X = Malogenatom oder Benzolsulfonyl-, Toluolsulfonyl- oder Methansulfonylrcst
und A, R₁ und R₂ in der vorstehenden Bedeutung mil einem von OJO-Äthano^lO-dihydroanthracen abgeleiteten Alkohol der allgemeinen Formel: au

mit /j = Ooder I,

in A = -CM₂-CM₂- oder -CH₂-CH(CH.,)-(2) R₁ und R₂ = gleich oder verschieden. Wasserstoff

oder niedere Alkyireste mit I oder 2 Kohlenstoffatomen

sowie ihre Säureanlagerungs- und quaternären Ammmoniumsalze.

Gemäß der Erfindung können die Aminoälher der Formel 1 hergestellt werden, indem man entweder in an sich bekannter Weise

al eine Verbindung der allgemeinen Formel:

R.

Χ—Λ —Ν

[CM₂],,-OH

/; in der vorstehenden Bedeutung
und einem alkalisch wirkenden Mittel, wie wasserfreiem Natrium- oder Kaliumhydroxid,
bzw. einem Metallderivat des Alkohols in Abwesenheit eines alkalischen Katalysators in einem organischen Lösungsmittel bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung umsetzt; oder

b) Anthracen bei 100 bis 250°C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

mit

X = Halogenatom oder Benzolsulfonyl-, Toluolsulfonyl- oder Methansulfonylresl

und A, R₁ und R₂ in der vorstehenden Bedeutung mit einem von 9,l()-Äthano-9,10-dihydroanthracen abgeleiteten Alkohol der allgemeinen Formel:

R,

CM₂=CH- [CM₂],,- Ο— Λ — Ν

(4)

n. A. R, und R-> in den vorstehenden Bedeutungen in einem Lösungsmittel unter Anwendung eines [CM₂J₁₁-OH

nut

/i in der vorstehenden Bedeutung wie oben
und einem alkalisch wirkenden Mittel, wie wasserfreiem Natrium- oder Kaliumhydroxid,
bzw. einem Metallderivat des Alkohols in Abwesenheit eines alkalischen Katalysators in einem organischen Lösungsmittel bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung umsetzt; oder

b) Anthracen bei 100 bis 250° C mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂=CH-[CH₂],,-Ο—Α—Ν

(4)

/ι. A, R₁ und R₂ in den vorstehenden Bedeutungen κι in einem Lösungsmittel unter Anwendung eines Autoklavs umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel 1 mit einer entsprechenden Säure oder einem entsprechenden Quaternisierungsmiltcl behandelt. ι -,

Diese Produkte haben sich als sehr nützlich in der Humantherapie erwiesen, insbesondere als Mittel gegen die Parkinsonsche Krankheit und Mittel mit anticholinergischer Wirkung.

Bei einer bevorzugten Art der Durchführung dieses Jo Verfahrens gemäß Variante a) arbeitet man in folgender Weise:

— Man mischt einen Alkohol der Formel 3 mit einem alkalisch wirkenden Mittel und läßt die Mischung mit einem großen Überschuß, bezogen -' auf die für die Umsetzung des Alkohols notwendige stöchiometrische Menge (vorzugsweise mit dem Doppelten derstöchiometrischen Menge) einer Verbindung der Formel 2 reagieren.

— Wenn man eine Verbindung der Formel 2 ver- ^Jl) wendet, bei der X ein Halogenatom ist, wird diese Verbindung bevorzugt in Form ihres Salzes mit einer Wasserstoffsäure verwendet; in diesem Fall ist es notwendig, die in die Reaktionsmischung eingebrachte Menge des alkalisch wir- ^J' kenden Mittels zu erhöhen.

— Es ist vorteilhaft, die Verbindung der Formel 2 in zwei zeitlich getrennten Zugaben in die das alkalisch wirkende Mittel und den Alkohol der Formel 3 in einem Lösungsmittel, wie Benzol ""' oder Toluol, enthaltende Mischung einzubringen. Das alkalisch wirkende Mittel kann beispielsweise wasserfreies Natrium- oder Kaliumhydroxyd sein; es wird in einem großen Überschuß verwendet, und man arbeitet unter Rühren bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus.

— Nach Beendigung der Reaktion trennt man die mineralischen Komponenten durch Filtrieren ab und isoliert das Produkt der allgemeinen Forverwendet wird.

Schließlich wird noch auf folgendes hingewiesen: Wenn man von einer Verbindung der Formel 2 mit der Zusammensetzung:

CI-CH-CH₂-N

CH₃ R₂

ausgeht, wobei R₁ und R₂ die angegebene Bedeutung haben, erhält man am Ende der Reaktion eine Mischung der gewünschten Verbindung, d. h. der Verbindung, bei der dem am Sauerstoff gebundenen Rest die Formel

4)

mel 1 durch Rektifizieren des Filtrates
jedes andere gebräuchliche Mittel.

oder

>o

Gemäß einer Varianten kann man den Alkohol der Formel 3 und das alkalisch wirkende Mittel durch ein Metallderivat des Alkohols der Formel 3 ->> ersetzen, das man entweder durch direkte Einwirkung eines Metalls, wie Natrium, Kalium oder Lithium, auf den Alkohol herstellt oder durch Umsetzung des Alkohols der Formel 3 mit einem reaktionsfähigen Metallderivat, wie beispielsweise Natriumhydrid, Na- t>o trium- oder Kaliumäthylat, Lithiumphenyl oder Lithiumbutyl.

Die übrigen Reaktionsbedingungen werden nicht

, verändert; die Umsetzung wird dann in Abwesenheit

I eines alkalisch wirkenden Mittels ausgeführt, wenn b> nicht die Verbindung der Formel 2 in Form ihres Salzes mit einer Wasserstoffsäure gemäß einer der weiter oben angegebenen bevorzugten Bedingungen —CH-CH,-N

CH., R₂

zukommt, mit der umgelagerten Verbindung, d. h. der Verbindung, bei welcher der an den Sauerstoff gebundene Rest der Formel

—CH,-CH-N

I \

CH., R₂

entspricht. In diesem Falle ist es notwendig, diese beiden Bestandteile voneinander zu trennen, was durch an sich bekannte Mittel, wie fraktionierte Destillation oder Kristallisation erreicht werden kann.

Bei einer bevorzugten Art der Durchführung des Verfahrens gemäß Variante b) arbeitet man in folgender Weise:

— Man mischt äquimolare Mengen von Anthracen und der Verbindung der allgemeinen Formel 4 in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol und heizt mehrere Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 100 und 250⁰C, vorzugsweise von 200 bis 210⁰C, in einem Autoklaven auf.

Nach Beendigung der Reaktion isoliert man das Produkt der allgemeinen Formel 1 durch Rektifizieren oder jedes andere gebräuchliche Mittel.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 4 können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Bromids der allgemeinen Formel:

CH₂=CH-[CH₂],,-Br

mit einem Natriumderivat eines Alkohols der alluemeinen Formel:

R,

HO— A-N

Die Reaktion findet vorzugsweise innerhalb
Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol, statt, wobei man bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung arbeitet: man isoliert die Verbindungen der Formel 4 nach Filtrieren der Reaktionsmischung durch Rektifizieren oder jedes andere gebräuchliche Mittel.

Die Aminoäther der allgemeinen Formel 1 haben

einen basischen Charakter, und gemäß der Erfindung können ihre Säureanlagerungssalze durch Einwirkung der entsprechenden mineralischen oder organischen Säuren auf die Aminoäther hergestellt werden, wobei man bevorzugt in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeitet. Man wählt bevorzugt wasserfreie Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Äthyläther. Äthanol oder Aceton. Die quaternärcn Ammoniumsalze können gemäß der Erfindung durch Einwirkung entsprechender Quaternisierungsmittel auf die Aminoäther der Formel 1 hergestellt werden, indem man in Gegenwart eines Lösungsmittels arbeitet; man wählt bevorzugt wasserfreie Lösungsmittel, beispielsweise Äthyläther, Acetonitril, Aceton, Dioxan. Methanol oder Äthanol. Die Salze können gegebenenfalls ohne Isolierung der Aminoäther der allgemeinen Formel 1 aus dem Reaktionsmilieu, in dem sie anfallen, hergestellt werden.

Die neuen Aminoäther der allgemeinen Formel 1 sowie ihre Säureanlagcrungs- und quaternärcn Ammoniumsalze besitzen sehr interessante pharmakologischc Eigenschaften. Sie sind insbesondere von bemerkenswerter Wirksamkeit bei Behandlung der Parkinsonschcn Krankheit und haben sich auch als sehr aktive anticholinergische Mittel erwiesen.

Die pharmakologischc Untersuchung dieser neuen Stoffe erstreckte sich auf die folgenden Punkte:

a) Akute Toxizität

Die DL₅₀ wurde.bei Mäusen bei inlraperilonealer Verabreichung bestimmt; die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben.

b) Nikotin-Test

Prüfung gemäß der Methode nach Bovct und L ο η go (J. Pharmacol. Exp. Therap. 102 [1951] 22). > In einem vorangehenden Versuch wurden Kaninchen ausgesucht, die auf die Injektion von I mg'kg Nikotintartrat in die äußere Vene des Ohres durch tonisch-klonischcs Muskelzittern ansprechen, das an den !-Unterlaufen leicht registrierbar ist. Nach einer κι Wartezeit von zumindest 24 Stunden nach dieser vorangehenden Auswahl wurde die zu prüfende Verbindung intravenös injiziert und dann 1 mg/kg Nikolintartral nach Ablauf von 10 Minuten, einer Stunde, 2 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden. Jedes Derivat

1) wurde in drei verschiedenen Dosen von 1, 2 und 5 mg/kg bei je drei Kaninchen pro Dosis injiziert: in der nachfolgenden Tabelle ist die Mindesldosis des jeweils geprüften Derivats angegeben, die einen vollständigen Schutz bei allen Tieren über eine Zeit von zumindest 2 Stunden gewährleistet.

c) Anlicholinergischc Wirkungen

Untersuchung-im isolierten Mccrschwcinchendarm (Heus) nach der Magnus-Technik. Die zu prüfende

2) Verbindung wurde zu einer Tyrodc-Lösung 30 Sekunden vor der Zugabe einer Acclylcholindosis, die bei einer vorangehenden Prüfung zu einer submaximalen Kontraktion führte, hinzugefügt. Die Beobachtung des Ansprcchens bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen gestattet eine Abschätzung der 50 % inhibierenden Konzentration (KI 50), die in der nachfolgenden Tabelle angegeben wird.

R'	CH,	Verwendetes Sal/	Nr. des entsprechenden Beispiels	OL₅₁₁ mg/kg i.p.	Dosis in nig/kji für Schul/ gegen über Nikolin	Unter drückung von Anii- Cholin- uirkunucn Kl 50 '
OiCH₂J₂N(CH₁),	ι ^:	saures Malcal	4	95	2	2-10 ⁷
0(CH₂J₂N(C₂H₅),	Cyclohcxylsulfamal	I	100	2	2- IO "
CH₂O(CH₂J₂N(CHO₂	Hydrochlorid	3	IK)	5	IO "
CH₂O(CH₂J₂N(C₂H₅J₂	Cyclohcxylsulfamal	2	95	I	2· IO "
CH₂OCH₂ —CM — N(CH₁J₂	Hydrochlorid	5	80	I	3 · IO ^M
CH.,

iivdrochlorid	Veiuleich	80	5	2-10

II O C\U (H₂ N

Orpheiiaclrin CH,

Wie man sieht, bieten die untersuchten Derivate eine starke Schutzwirkung gegenüber dem durch Nikotin hervorgerufenen Zittern, und sie haben eine ausgeprägte parasympatholytische Wirksamkeit.

Die neuen Derivate haben sich ebenfalls als wirksam erwiesen gegenüber dem Zittern, das normalerweise durch Injektion von Tremori.i hervorgerufen wird. Speziell zwei Verbindungen, und zwar das saure Malcat des 1 l-(2-Dimelhylamino-äthoxy}-[9,10-älhano-9,10-dihydro-anlhracens] und das Hydrochlorid des 11 -(2-Dimelhylamino-älhoxy-rnethyl)-[9,10-äthano-9,10-dihydroanthracens], haben eine besonders ausgeprägte Wirksamkeit gezeigt; so wurde festgestellt, daß sie ausgehend von Dosen kleiner als 5 mg kg eine Schulzwirkung ausüben. (Die Derivate wurden bei Mäusen auf intrapcriloncalem Wege verabreicht, und zwar 30 Minuten vor der Injektion auf gleichem Wege — von 20 mg/kg Tremorin.)

In Anbetracht ihrer sehr interessanten pharmakologischcn Eigenschaften bilden die neuen Aminoäthcr der Formel 1 und ihre Salze in der Humanthcrapic sehr nützliche Medikamente, insbesondere für die Behandlung der Parkinsonschcn Krankheit. Sie können ebenfalls als anticholinergische Mittel verwendet werden, beispielsweise bei spasmodischen Störungen des Verdauungstrakles. Sie können digestiv oder parenteral verabreicht werden. Die wirksame Dosis hängt von der Schwere der Fälle, dem verwendeten Produkt und der Art der zu behandelnden Beschwerden ab; sie kann beispielsweise größenordnungsmäßig 5 bis 500 mg pro Tag bei oraler Verabreichung beim Menschen betragen.

Bei dei Verwendung als Medikamente können diese neuen Produkte entweder in Form der Basen oder in Form der pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungs- oder quaternären Ammoniumsalze angewendet werden. Von den Säureanlagerungssalzcn verwendet man bevorzugt diejenigen, die mit Chlor-, Brom- oder Jodwasscrsloffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure. Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure oder Cyclohexylsulfaminsäure erhalten werden und von den quaternären Ammoniumsalzen diejenigen, die mit Alkylhalogeniden, wie beispielsweise Melhylchlorid, -bromid oder -jodid erhallen werden oder mit Oxyalkylhalogeniden, wie beispielsweise 2-Hydroxy-äthylchlorid, -bromid oder -jodid, mit Alkylsulfaten, wie beispielsweise Dimethylsulfat, mit Alkylalkylsulfonalcn oder-arylsulfonaten, wie Methylmethansulfonat, -benzosulfonal oder -toluolsulfonat.

In pharmazeulischen Zusammensetzungen verwendet man als aktive Prinzipien eines oder mehrere der Produkte der allgemeinen Formel 1 und/oder deren Salze. Diese Zusammensetzungen werden in der Weise hergestellt, daß sie digestiv oder parenteral verabreicht werden können. Sie können fest oder flüssig sein und in den in der Humanmedizin üblichen pharmazeulischen Formen vorliegen, beispielsweise als Tabletten, Dragees, Kapseln, Granalien, Supposiloricn oder injizicrbarc Präparate; sie werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Das oder die aktive(n) Prinzip(icn) können dabei in für diese pharmazeutischen Zusammensetzungen gebräuchliche l-xzipicnlen eingebracht werden, wie in Talkum. Gummiarabikum, Laktose. Stärke, Magncsiumstcaral. Kakaobultcr, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, diverse Netzmittel, Dispcrgicrungs- oder Hmulgicrungsmillel und konservierend wirkende Stoffe.

Es folgen Beispiele für die Durchführung der Erfindung.

Beispiel 1

-, 1 l-(2-Diäthylamino-äthoxy)-[9,10-äthano-

9,10-dihydro-anthracen] und sein Cyclohexylsulfamal

Man bringt eine Mischung aus 22,2 g (0,1 Mol) 11 - Oxy - (9,10 - äthano - 9,10 - dihydro - anthracen).

,„ 17,2g(0,l Mol) l-Chlor-2-diäthylamino-älhan-hydrochlorid und 16 g (0,4MoI) feinpulverisiertes wasserfreies Natriumhydroxyd in 200 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren und Rückfluß zum Sieden. Nach Ablauf von 7 Stunden gibt man 17,2 g (0,1 Mol)

ι-, I-Chlor-2-diäthylamino-äthan-hydrochlorid hinzu und erwärmt das Gemisch erneut 15 Stunden unter Rückfluß und Rühren zum Sieden. Nach dem Abkühlen filtriert man die Reaktionsmischung und engt das Filtrat im Vakuum ein. Man destilliert den resul-

>(, tierenden öligen Rückstand und erhält 26 g (81 %) 11-(2-Diäthylamino-äthoxy)-[9,10-äthano-9,10-dihydroanthracen] in Form eines farblosen Öles, das bei 0,2 mm Hg bei 160—163°C siedet.

Man löst 22 g der vorstehenden Base in 100 ml

>-, Aceton, gibt 12 g Cyclohexylsulfaminsäure gelöst in 50 ml Aceton hinzu, bringt die erhaltene Lösung zum Sieden und versetzt mit 300 ml wasserfreiem Äther. Man läßt abkühlen und saugt bzw. schleudert die gebildeten Kristalle ab. Man erhält 22 g 11-(2-Di-

5(i äthylamino - äthoxy) - [9,10 - äthano - 9,10 - dihydroanthracen]-cyclohexylsulfamal in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 95—98'X (Heiztischmikroskopbeobachtung).

Summenformel: C₂₈H₄₀N₂O₄S:

Berechnet ... C 67,2, H 8,1 %: gefunden ... C 67,1, H 8,1%.

Beispiel 2

1 l-(2-DiäthyIamino-äthoxy-methyl)-[9,10-älhano-9,10-dihydro-anthracen] und sein Cyclohexylsulfamat

Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, aber unter Verwendung von 23,6 g (0,1 Mol)

.,-, 11 - Methylol-(9,10-äthano-9,10-dihydro-anthracen) erhält man nach dem Destillieren 21,4 g (64%) 11 -(2- Diäthylamino-älhoxy-methyl)-[9,10-älhano-9,10-dihydro-anthracen] in Form eines farblosen Öles, das bei 165—170^rC bei 0,1 mm Hg siedet.

κι Ausgehend von 20 g der vorstehenden Base und 11,5g Cyclohexylsulfaminsäure erhält man 15 g 11 -(2-Diäthylamino-älhoxy-methyl)-[9,10-äthano-9,10 - dihydro - anthracen] - cyclohexylsulfamat nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton

-,-, und Äthanol. Dieses Salz liegt in Form von weißen Kristallen vor. Schmelzpunkt: 140—142°C (Heiztischmikroskopbeobachlung).

Summcnformcl: C₂₉H₄₂N₂O₄S:

μ, Berechnet ... C 67,7, H 8,2%: gefunden ... C 67,6, H 8,3%.

Beispiel 3

1 l-(2-Dimcthylamino-äthoxy-methyl)-[9,10-äthano-9.!0-dihydro-anthracen]-hydrochlorid

Man bringt eine Mischung aus 29.5 g (0.125 Mol) H-Methylol-(9.IO-äthano-9"jO-dihydro-anthraccn).

809 527/10

18 g (0,125 Mol) l-Chlor-2-dimethylamino-äthanhydrochlorid und 20 g (0,5 Mol) feinpulverisiertes wasserfreies Natriumhydroxyd in 200 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren und Rückfluß zum Sieden. Nach Ablauf von 7 Stunden gibt man 18 g (0,125 MoI) ι 1 -Chlor-2-dimethylamino-äthan-hydrochlorid hinzu und bringt das Gemisch erneut 15 Stunden lang unter Rühren und Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abkühlen filtriert man die Reaktionsmischung und engt das Filtrat im Vakuum zur Vertreibung des Benzols m und der nicht umgesetzten überschüssigen Reagenzien ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit 200 ml wasserfreiem Äther auf und gibt Chlorwasserstoffsäure in Form einer 7%igen Lösung in absolutem Äthanol bis zur sauren Reaktion hinzu. Man beob- r> achtet die Bildung eines Niederschlages, den man nach 15 Stunden Ruhenlassen bei 0⁰C absaugt bzw. abschleudert. Nach Trocknen erhält man 30 g (70%) 1 l-(2-Dimethylamino-älhoxy-methyl)-[9,10-äthuno-9,10-dihydro-anthracen]-hydrochlorid in Form von .'<> weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 194 C (Heiztischmikroskopbeobachtung) nach Umkristallisieren aus Acetonitril.

Summenformel:

Berechnet ...
gefunden ...

₂IH₂₆CINO:

C 73,3 H 7,6%;
C 72,8 H 7,7%,.

J(I

Beispiel 4

Saures Maleat von H-(2-Dimethylaminö-älhoxy)-[9,10-äthano-9,10-dihydro-anthracen]

Man bringt eine Mischung aus 11,1 g (0,05 Mol) 11 - Oxy - (9,10 - äthano - 9,10 - dihydro - anthracen). 14,4g (0,1 Mol) 1-Chlor-2-dimethylamino-äthan- r> hydrochlorid und 8 g (0,2 Mol) feinpulverisiertem wasserfreiem Nalriumhydroxyd in 200 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren und Rückfluß zum Sieden. Nach Ablauf von 7 Stunden gibt man 7,9 g (0,05 Mol) 1 - Chlor - 3 - dimethylamine - propan - hydrochlorid ίο hinzu und erwärmt das Gemisch erneut 15 Stunden lang unter Rückfluß und Rühren zum Sieden. Nach dem Abkühlen filtriert man die Reaktionsmischung. Man wäscht das Filtrat mit Wasser und engt im Vakuum zur Vertreibung des Benzols und der nicht -»> umgesetzten überschüssigen Reagenzien ein. Man erhält durch Zugabe von Maleinsäure zum eingeengten Rückstand das saure Maleat von 11-(2-Dimethylamino - äthoxy) - [9,10 - äthano - 9,10 - dihydroanthracen], das man aus Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt: 171⁰C (Heiztischmikroskopbeobachtung).

Summenformel: C₂₄H₂₇NO₅:

Berechnet ... C 70,4. H 6,7%;
gefunden ... C 70,6, H 6,8%.

Beispiel 5

1 l-(2-DimethyIamino-propoxy-methyI)-[9,10-äthano-

9.10-dihydro-anthraccn]-hydrochlorid ^h"

Man arbeitet unter trockener Slickstoffalmosphäre und gibt fraktionsweise 70,8 g (0,3 Mol) 11-Methylol-(9,l()-äthano-9,10-dihydro-anthracen) zu einer Lösung von Lithiumphenyl, das ausgehend von 51.8 g t>~> (0,33 Mol) Brombenzol und 4,6 g (0,66 g-Aiom) Lithium hergestellt wurde, in 300 ml wasserfreiem Äther. Nach Beendigung der Zugabe vertreibt man den Äther durch Destillation unter gleichzeitiger Zugabe von 300 ml wasserfreiem Toluol.

Zu der vorstehenden, auf Umgebungstemperatur abgekühlten Mischung gibt man langsam 44 g (0,36 Mol) des Amins (hergestellt ausgehend von einer wäßrigen Lösung von l-Dimethylamino-2-ehIorpropan-hydrochlorid durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd, Extraktion des gebildeten Öles mit Äther, Einengen und Destillation; Kp. = 120—126 C) gelöst in 50 ml wasserfreiem Toluol.

Man rührt die Reaktionsmischung 15 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, filtriert, wäscht das Filtrat mit Wasser und extrahiert mit wäßriger verdünnter Salzsäure. Man macht die saure Lösung durch Zugabe einer Nalriumhydroxydlösimg alkalisch und extrahiert das gebildete öl mit Äther. Man trocknet, engt ein und destilliert 47,4 g der Mischung von 11 -(2- Dimethylamino-propoxy- methyl)- [9.1O-älhano-9,10-dihydro-anlhraeen] und 11 -[(1 -Dimcthjlamino -pro poxy -(2)) -methyl] -[9, K)- äthano -9,10- dihydro-anthracen], die bei 160- 170 C und 0,1 mm Hg siedet.

Man löst das vorstehende öl in 250 ml wasserfreiem Äther und gibt unter Kühlen die slöchiomctrische Menge Chlorwasserstoffsäiire in Form einer 7%igen Lösung in absolutem Äthanol hinzu. Man engt im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand mit 200 ml wasserfreiem Äther auf und saugt bzw. schleudert den gebildeten weißen Niederschlag ab. Man erhält 46,5 g einer Mischung der Hydrochloride der beiden vorgenannten Basen. Die Analyse zeigt, daß diese Mischung aus etwa 80% I !-(2-Dimethylamino - propoxy - methyl) - [9,10 - äthano - 9,10 - dihydii)-anthracen]-hydrochlorid und 20% I I-[(I-Dimethylamino - propoxy - (2)) - methyl] - [9,10 - äthano-9,K)-dihydro-anthracen]-hydrochlorid bestellt. Ihr unmittelbar bestimmter Schmelzpunkt licut bei 168 C

Man löst die Mischung dieser beiden Salze in 100 ml siedendem Acetonitril. Nach Ruhenlassen bei 0 C beobachtet man die Bildung von weißen Kristallen, die man absaugt bzw. abschleudert und trocknet. Man erhält so 24 g reines I l-(2-Dimcthylamino-propoxy-methyl)-[9,10-äthano-9,10-dihydro- anthracen]-hydiOchlorid in Form von weißen Kristallen. Schmelzpunkt: 181-182 C (Heizlischmikroskopbcobachtung).

Sumnienformcl: C₂₂H₂K

Berechnet ... C 73,8, II 7,9%;

gefunden

C 73,8, H 7,9%.
Beispiel 6

11 -(2-Trimethylammonium-propoxy-mcthyl)-[9,l()-äthano-9,10-dihydro-anthraccn]-jodid

Man löst 7,15 g (0,02 Mol) 1 l-(2-Dimethyiaminopropoxy-mcthyl)-[9,10-älhano-9,l()-dihydro-anlhra- cenj-hydrochlorid in einer minimalen Menge Wasser auf. Man macht diese Lösung durch Zugabe von Nalriumhydroxyd alkalisch, extrahiert mehrere Male mit Benzol, trocknet und vertreibt das Benzol durch Einengen im Vakuum. Man nimmt das zurückbleibende öl mit 200 ml wasserfreiem Äther auf und gibt 4,26 g (0,03 Mol) Methyljodid hinzu. Man läßt 48 Stunden lang bei Umgebungstemperatur ruhen und saugt bzw. schleudert den gebildeten Nieder-

schlag ab. Man erhält 7,5 g (81%) I I-(2-Trimethylammonio-propoxy-methyl)-[9,10-äthano-9,10-dihydro-anthracen]-jodid in Form von weißen Knj stallen. Schmelzpunkt: 147—150 C (Heiztischmikroskopbeobachtung).

Summenformel: GiH

Berechnet
gefunden

C 59,6, H 6,5%; C 59,3, H 6,4%.

Beispiel 7

Es wurden Tabletten folgender Rezeptur hergestellt:

1I-(2-Dimethylamino-propoxymethyl)-[9,10-älhano-9,10-dihydroanlhracen]-hydrochlorid

50 mg

Excipienl q.s.p. 1 Tablette zu 410 mg

(Einzelheiten über den Excipienten: Lactose, Stärke Talkum, Magncsiumslearat)

Beispiel 8

Es wurden injizierbare Präparate folgender Rezeptur hergestellt:

1 i-(2-Dimethylamino-propoxymethyl-[9,10-älhano-9,I0-dihydroanthracen]-hydrochlorid 100 mg

wäßriges Lösungsmittel 5 ml

Claims

Patentansprüche:

1. Vom gjO-Äthano-iUO-dihydroanlhraccn abgeleitete Aminoälher der allgemeinen Formel:

(I)

[CH₂],,- Ο—Α — Ν

K)

Autoklavs umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel 1 mit einer entsprechenden Säure oder einem entsprechenden Quaternisierungsmittcl behandelt.

3. Pharmazeutische Mittel gegen die Parkinsonsche Krankheit mit anticholinergischcr Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindunggemäß Anspruch 1 neben üblichen Trägern oder Verdünnungsmitteln.