DE1493851A1 - Verfahren zur Herstellung von Aminoalkyl-l-naphthylacetamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Aminoalkyl-l-naphthylacetamidenInfo
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- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
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Description
PATENTANWÄLTE
DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN 1493851 DR. R. KOENIQSBERQER - DIPL.-PHYS. R. HOLZBAUER
TELEORAMMEi ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN β«βθ
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BANKHAUS H. AUFHÄU8ER
BANKHAUS H. AUFHÄU8ER
8 MÖNCHEN S1
α-substituierte 1-Naphthylacetamide und Verfahren zu ihrer
Die Erfindung betrifft in α-Stellung substituierte 1-Naphthylacetamide
mit wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften
und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
Durch die vorliegende Erfindung werden neue in α-Stellung substituierte 1-Naphthylacetamide der allgemeinen Formel
bereitgestellt, In welcher R1 die Oruppe
209816/1606
14§3i5t
St r »teilt
ρ ■
-CB-(CB^)χ-$ΐ£ ' » worin R2 Wasserstoff oder eine Alkyl-,
-CB-(CB^)χ-$ΐ£ ' » worin R2 Wasserstoff oder eine Alkyl-,
Aryl- oder Aralkylgru;?pe und R- und BU, welche gleich oder
verschieden sein können, jeweils eine Alkyl- oder Aralkylgruppe
darstellen oöer R4 und Re zusammen mit dem benachbarten
Stickstoff atom aiii? heterocyclische Gruppe darstellen,
welche ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und χ die
Zahl 0 oder eine ganao Zahl von 1 bis 6 bedeutet, und
R, eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder jede Gruppe, die durch R1 wiedergegeben werden kann, bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch die nicht-toxischen Säureaddltionssalze
davon«
Der Ausdruck "nicht-toxisch" bezeichnet Salze, welche mit
Säuren (anorganischen oder organischen Säuren) gebildet sind, dersn anionischer Ter.l bei den Dosierungen, bei welchen die
Salze verabreicht screen, physiologisch verträglich 1st·
Die neuen erfindungtgemäß herstellbaren Verbindungen haben
werkvolle antiphlogiatiscbe, anaigetisehe und/oder antlpyretisohe
Wirksamkeit (und können dazu noch diuretIsche Wirksamkeit
haben), TTi3 dies nachfolgend noch näher ausgeführt
wiri.
Ss aal bemerkt, öa.3 nicht alle die erfindungsgeaäß herste 11-bar.jn
Verbindung alle oben erwähnten Arten Ton pharaekologischor
Wirksamkeit aufweisen· Jede erfindungsgemäO herstell-
409816/1606 BAD omG1NAL
■<■;
-. 3 —
bareVerbindung weist eine oder mehrere Arten von Wirksamkeit
gemäß ihrer chemischen Struktur auf.
In den Verbindungen der Formel I, in welchen Rg, OL9 R. und/
oder Re Alfciylgruppen· darstellen, bedeuten diese vorzugsweise
niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, loopropyl-, oek.Butyl- oder Hesylgruppen.
Wenn Rg oder-B. eine Arylgruppe bedeuten, ao ist
dies vorzugsweise eine Pbenylgruppe, wenn jedoch R^ oder R^
eine Aralky!gruppe darstellen, so ist dies vorzugsweise eine
Benzylgruppe· Wenn R. und R5 zusammen mit dem Stickstoffatom,
an welchem sie gebunden- sind, eine heterocyclische Gruppe
darstellen, so bedeuten sie vorzugsweise eine gesättigte heterocyclische Gruppe, wie beispielsweise eine Horpholino-
oder Piperidinogruppe· Die heterocyclische Gruppe kann gowünscbtenfalls,
wie im Falle einer Morpholinogruppe, ein weiteres
Heteroatom enthalten. Die durch χ wiedergegebene ganze
Zahl ist vorzugsweise eine Zahl von 1 bis 4f insbesondere 1
bis 3. Bine besonders wertvolle erfindungsgemäß herstellbare Verbindung ist a~Ieopropyl~a-(2-dimethylaminoäthyl)-1-naphthylacetamid·
Zu bevorzugten nicht-toxischen anorganischen und organischen
Säuröadditionsealsen gehören Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide,
Phosphate, Acetate, Propion,*ate, Succinate, Tartrate,
Citrete, Maleinato, 7?ormiate und Cyclohexylsulfatnatq. \7ei.terhin
sind besonders brauchbare Säureadditionssalze die Salze
dor in α-Stellung substituierten 1-Naphtbyla.eetaraide mit
209816/1606 bad or,q,nal
Uetamizol selbst ist das Batriumealz von t-Phenyl-2f3-3)imethylpyra2olin-5-on^4-methylaminomethanBulfon8äuri;.
Se ist ereiohtlich, daß unter dem Ausdruck "Salze der.α-substituierten
1-Ka"phthylacetamide mit Hetamitsol" Bale« &u veretehen
sind, welche den anionischen Teil von Metamizol zusamnen
ait einem von einem α-substituier ten 1-üepfathylaoetamid
stammenden kationischen Teil enthalten·
Sine ungewöhnlich wertvolle, erfindungsgemäß hereteilbare
Verbindung let a-Isopropyl^-(2-dimetbylaminoäthyl)-i-naphthylacetamid
in Form seines Säureadditionssalzes mit. lletamiz.ol«
Ein eolchea Säureadditionsealz hat d^ie formel
SO3-OH2-H - 0
OH3 00
Metamizol selbst besitzt anti-inflammatoriscbe,„ entipyretisehe
und anaigetischθ Wirkung, und daher besitzt einerfindungegeaäB
herstellbares a-eubstltuiertes^i-ITaphthylaoetamid
in Por» der Säureadditionssalze mit Hetamizol erhöhte pharoa
kologieohe Aktivität im Vergleich mit den entsprechenden freien Basen der Formel I·
Andere besonders brauchbare erfindungsgemäß. herstellbare Ver
bindungen, insbesondere in Form der Säureadditiorsaalze mit
209816/1606 BAD
α-8ek.Butyl-α(2-dimetbylaminoäthyl)-1-naphtbylanetamid,
a-iIethyl-a-( 1 «-pheny l-2-d iiae tbyleminoätbyl)-1 -napbihy !acetamid
und
a-Ieopropyl-a -(2-methylätbylaminoäthy1)-1-naphthylacetamid.
a-Ieopropyl-a -(2-methylätbylaminoäthy1)-1-naphthylacetamid.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie der nlcht-toxlsohen Säureadditi-
.!'■■' onssalze besteht darin, daß man ein «itril der Pormel
in welcher R1 und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Mineralsäure und einer f Hiesigen Carbonsäure
hydrolysiert und gegebenenfalls die eo erhaltene Verbindung der Formel I in ein nicht-toxischen Säureadditione-8aIb
davon überfahrt·
Bei der erfindungsgemäßen sauren Hydrolyee wird die Reaktion
▼orzugswoise in Gegenwart einer Wasaermenge in (JberaobuS
über die zur Hydrolyse erforderliche etöobiometrieehe Hange
durchgefühlt. Die Mineralsäure kann beispielsweise Salzsäure»
Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure oder vor- ,
zugeweise Schwefelsäure Bein« Me flüssige Carbonsäure kann
beispielsweise eine niedere Alkaneäure sein, wie z.B. Esaigsäure
oder Propionsäure. Bin Gemieoh von konzentrierter
Schwefelsäure und Bisessig ist besonders wirksam· Ba werden
209816/1606
vorzugsweise etwa gleiche Volumanteile der Mineralsäure
und der flüssigen Carbonsäure verwendet, und bei einer besonders zweckmäßigen Verfahrensweise sind die Volummengen
von Wasser und jeder der zwei für die Hydrolyse verwendeten
Säuren praktisch gleich· Sie hydrolyse wird zweoiunäßig bei
erbebten Temperaturen, vorzugsweise bei der Kückflußtemperatur
des Keaktionsgemiecbes, durchgeführt. Die Reaktionszeit
schwankt je nach dem verwendeten tfitril der Formel II,
dor Reaktionstemperatur und dergleichen und liegt im allgemeinen
im Bereich von 6,bis 200 Stunden. So wird bei einer zweckmäßigen erfindungsgemäßen Verfahrensweise 1 Gewichtsteil
des Nitrile der Formel II unter kräftigem Rühren mit 4 Volumteilen eines Genisches von konzentrierter Schwefelsäure,
Bisessig und Wasser im Volumenverhältnis von 1x1:1
eine Zeitspanne von 6 bis 200 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, mit ffaaser verdünnt und durch Zugabe von Alkali, z.B. 3Qi-iger natriumhydroxydlösung,
gegen Phenolpbtbalein alkalieob gemacht.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können aus
dem als Ergebnis der oben beschriebenen Arbeitsweise erhaltenen Reaktionsgemisch durch Filtrieren (falls sieb die Verbindung
als Festaübetanz abscheidet) oder Extraktion mit einem geeigneten lösungsmittel, wie beispielsweise Atηer, Benzol
oder Chloroform, und anschließende Verdampfung des KJ-eungsmlttels
(wenn die. Verbindung sich als breiige oder Öligt
Hasse abscheidet) gewonnen werden. Die so erhaltenen
■ BAD ORIGINAL
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Produkte werden im allgemeinen zweckmäßig durob Kristallisation,
Destillation odor Bildung ihrer Säureadditionasalze
gereiriigt» .
Die α-substituierten 1-NaphthyIacetamidβ der Formel I sind
gewöhnlich weiße, kristalline Feststoffet die in Wasser praktisch unlöslich sind, jedoch leicht löslich in Alkohol und
wäßrigen lösungen von Säuren, und zwar in letzterem lall unter Bildung Ton erfindungsgemäßen Säureadditionaaalzen· Die
Säureadditionssalze können auch durch Zugabe der geeigneten
Säuie (gewünechtenfaXls in Lösung in eines geeigneten LoV
8unfβmittel) zu einer Lösung der freien Base der Fornel I ,
in tinea geeigneten lösungsmittel und anechlieSende Abtrennuni
des so gebildeten Salzes, beispielsweise durch Filtrie- \
ren und Umkristallisieren, erhalten werden« Zu geeigneten ' . *
Lösungsmitteln für die freien Basen der Formel I gehören Atbcr, Benzol, Methylacetat und Athylacetat. BIe Säureadditioraealze
Ton Verbindungen der Formel I können in einigen Fällen durch doppelte Zersetzung mit Salzen, beispielsweise
Natriumsalze geeigneter Säuren, in andere Säureadditionasal- v
ze t .be rf Uhr t werden. Die Salze sind im allgemeinen weiße, J
krirtalline Festeübe tanzen, welche in Wasser leicht löslich f
elm . * \
Wie oben erwähnt, slid die Säureadditlonssalze von Verbindungen
der Formel I mit Uetamlzol besonders bevorzugte, erfindunc-sgemäß
herstellbare Verbindungen· Diese Säur eadd It ionssali
e werden zweckmäßig hergestellt, indem man a) 1 Aqulva-
209816/1606 bad original
lent Hetamizol (In Form der Säure) mit41 Äquivalent .-eines
α-substituierten 1-Naphthylacetamids der Formel I behandelt
oder b) durch doppelte Zersetzung zwiechen 1 Äquivalent eines
anderen Säureadd itionseslsjes einefl ii-subs tit uierten
1~ffaphtbylacetaraids der Formel I und Hetamizol (Hatriumealz).
Die Arbeitsweisen werden zweckmäßig in einem geeigneten lösungsmittel,
wie beispielsweise Wasser» Äthanol oder Essigsäure, durchgeführt. Bei einer Arbeitsweise wird d'ie Herstellung
durch Zugabe einer äquivalenten Menge einer Mineralsäure
zu einem äquimolekularen Gemisch des α-substituierten
1-Mapb.tbylacetamids und von Metamizol, teilweise oder
ganz gelöst in einem der oben erwähnten lösungsmittel, durchgeführt.
Zu bevorzugten Mineralsäuren für die Verwendung in dieser Arbeitsweise gehören beispielsweise Schwefelsäure,
Salzsäure und Perchlorsäure· Die so erhaltenen Säureadditionssalze
können wie folgt isoliert werden: Das lösungsmittel wird zuerst unter Vakuum bei mäßiger Temperatur (3Ö bia 500C)
entfernt, und der so erhaltene Rückstand wird wieder in einem,
geeigneten lösungsmittel (z.B. Aceton, Methanol oder Chloroform) gelöst. Das anorganische Salz wird durch Filtrieren
entfernt, und die lösung wird unter Vakuum, wieder bei müßiger Temperatur, zur Trockne eingedampft. Wenn die Eeaktion
in Wasser durchgeführt wird, kann das Produkt durch Extraktion mit Chloroform und anschließende Verdampfung der ChIoroformlösung
unter vermindertem Druck iwoliert werden.
Eine alternative Arbeitsweise zur Herstellung der Säureadditionssalze
mit Metamizol besteht darin, äquivalente Mengen
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BAD OWCHNAL
1A93851
eines α-substituierten 1-Napbtbylacetamids der Formel I und
einer Lösung von 1-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolin-5-on-4-methylaminomethansulfonsäure,
die beispielsweise' durob Behandlung einer wäßrigen Lösung von Metamlzol mit eiiiems starken
sehen lösung von üetamizol mit Schwefelsäure erhalten wurde,
unter kräftigen BUhren zu mischen. Bas Produkt wird dann
durch Entfernung dee Lösungsmittels unter Vakuum bei mäßiger
Temperatur isoliert. . ' -i
pelton Zersetzung bztr. Austausebreaktion zwischen einem Saureadditionesals
eines α-substituierten 1-Haphtbylacetamide
der Pormel I9 vorzugsweise des Sulfate, und Metamizol (Ha- r
triumsalz) in wäßriger Lösung. Das bo erhaltene
durch KriBtallieieren aus einen Gemisch von XthylaeetatsAlko*»
hol (6t1) gereinigt werden.
bevorzugte Hetamissol-Säureadditionesala« nämlich daejenige
nit a-Isopropyl-a-t^-diaethylaiainoäthyli-i-naphthylacet
amid9 let eine weiße, kristalline Substanz, die in Vaseer,
Äthanol, Ue than öl, Aceton und Oljk.^1 löslich und in Äther
praktisch unlösliob ist. In aeiner etabilen Porm enthält es
1 ilolekül Kristallwaeser, das duroh Erhitzen im Vakuum auf
80*0 entfernt worden kann· Wenn es der Atmosphäre ausgesetzt
209818/160$ bad original !
wird, nimmt die wasserfreie Verbindung wieder ihr Kristallwaaaer
auf / Die -wasserfreie Verbindung schallst bei 139°C
bie 140*0, und die Verbindung mit 1 Hol Krißtallwasaex bei
etwa ' '' ''"
Ba β ei darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der Fornel I,
in welchen R1 und ß_ nicht die gleiche Gruppe bedeuten, und
auch die Verbindungen der Formel I9 in welchen R2 eine andere
Gruppe ale Faserstoff darstellt, in optisch aktiven Formen
und racemiscber iOro eilet leren können, und daß alle diese
Verbindungen der Formel I in Bereich der « rliegenden Erfindung
liegen. '
der Formel II können doroh eine Arbeitsweise hergaetf Ht wer-
• .. ■ . · . ■ ·.·■■■..... ·■·.'. j "''
den, welche in äer TToeetzan^ eines Acetonitrila der Forael
worin Km die oben angegebene Bedeutung hat, alt tiinea Aain
der Formel . ' " ·
worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Ohlor, bedeutet, in Gegenwart
eines Sondensationsmlttels als Katalysator beeteht·
Zu geeigneten KondeneationaBittein gehören Alkaliaaide, wie
beispielsweise Hatriuaanid, Alkalibydride und lithiumphenyl·
209816/1606 /
' BAD
Eine wahlweise IJethode zur Herstellung der Nitrile der Formel
II, in welchen B* eine Alkylgruppe darstellt, besteht in
der Umsetzung eines Acetonitrile der Formel
worin R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit einem
Alkylhalogenid in Gegenwart eines Kondensationsmittels als
Katalysator. Wiederum gehören ssu geeigneten Kondensätlonsmitteln
AlkaHamide, wie Katriunamid, Alkalihydride unfl Idthiumpbenyl.
* ' °
Wie oben erwähnt, weisen die erfindungegemäB herstellbaren
Verbindungen antiphloglstiache» analgetisehe und/oder antipyretisohe
Wirksamkeit auf und können zusätzlich noch diuretiacbe
Wirkung besitzen· Die antiphloglatische W:lrkung gewisser
erfindungsgemäß herstellbarer Verbindungen ist vor allem
deswegen von besonderer Wichtigkeit, da solche Verbindungen nur geringe oder keine Salzretention aufzuweisen scheinen,
sondern im Gegenteil eine deutliche dluretische Wirkung zeigen·
Dies steht im Gegensatz zu Phenylbutazon und den Glucooorticoiden,
die bekannte Verbindungen mit wertvoller antiphlogietiBcher
Wirkung sind, die jedoch auch Salnretention bewirken· Die Verbindung a-X8opropyl-a-(2-dlmethylaminoäthyl)-1-napbtbylacetamld
weist eine besondere wertvolle antlphlogistische, analgetiache und antipyretIsche Wirkung sowie eine
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ziemlich gute diuretiaübe Wirkung auf« Die Verbindungen .
α -eek. Butyl-α - (2-d imetby laminoäthyl) -1 -napbtbylac e tamid ,
α -Ue thyl-α - (1 -phenyl-2-dlme thylaminoät hyl) -1 -naplitbylao e tamid
und a-l8opropyl-a-(2-methyläthylamiiioäthyl)-1~naphthylacetamid
zeigen gute antiphlogistiecbe, analgetieohe
und antipyretiache Wirkung sowie eine schwache diuretieche
Wirkung, überdies zeigen die erfindungagemäß herstellbaren
Verbindungen allgemein geringe Toxizitäten.
Ee wurden pbarmakologiaobe linteraucbungen durcbgoführt, um die
pbarmakologiacbe Wirkung der Verbindung α-laopropyl-a-(2-dimetbylaminoätbyl)-1-napbtbylaoetamid
zu zeigen« 3Die Ergebniese
sind im folgenden zusammengestellt;
ID5Oi#p· 263,6 mg/kg (255,4-272,2) ID50 i*p. 269,1 mg/kg
ID50P.oa 1086 mg/kg (1021-1156) ID50 p.oe 1550 mg/fcg
Das für eine Zeitdauer von 6 Monaten bei einer täglichen Dosis
von 50 mg/kg an junge Ratten oral verabreichte Produkt
scheint keine toxische Wirkung auf das Körperwachstum, die
bämatlacbe Crasis oder auf die hauptsächlichen, hiatologisch
untersuchten Organe auszuüben·
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14938-5 f.
Anaigetleche/anti-inf lammet 03*iacbe Wirkung bei Betten ·-
Bandall und Selltto^Test
(Bandall 0,0., Selitto J.J., Arcb.Int.Pnarmacodyn.,
IiI, 409, (1957))
ED50 i.P. 40,50 mg/kg W^ -6464)
BD50 ρ·οβ 171,4 mg/kg
Analgetiaehe Wirkung bei Mäueen - wHeigplatten»-3?eat.
l'Ver Teet iet bei Adaml E.f liaraeai-Uberti B., Ar«phr
Int.. Pbarnaoodyn.» 107« 32g, (1956) beeonrieben_/ '
i«p. 100 «g/kg
8,64)
a) Porioalin^lndustiertea Oden bei Ratten
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t) laolln-indusiertea Oden bei Batten ^?icoinini ¥.*
■ Jferaesi-Uberti S., lungereei O.f Aroh»Int.Pbar«aoodyn.,
132. 16/(1961)/
■ 100 eg/kg i.p· » | ■ » ι 26 |
• 50 eg/kg i.p. · | ■ · ι 12 |
■ 400 ng/kg p.oe " | ν " ι 39 |
• 500 Bg/kg p.oe ■ | • · ι 30 |
« 200 Bg/kg p.oe " | • . · s 22 |
ο) Chnuuloa durch OrotonOl bei Batten /""Selye H,t
Kxp.Biol.lIed., B2y 328, (1953)./
Doeie 200 ag/kg/Sag ρ.οβ 14 lage lang
Doeie 200 ag/kg/Sag ρ.οβ 14 lage lang
Verringerung dea öranuloest 64 5ί
DoeiB 100 ng/kg/lag p.oe 14 Tage lang
d) Oranulon durch Agar ^"Öreaaere A·, KeIi A., Arob.Soi.Biol·,
2Zt 551, (1953)^
Doeie 200 Bg/kg/lag p.oe 6 Sage lang
Doeie 200 Bg/kg/lag p.oe 6 Sage lang
Verringerung de« Granulonai 76 Ji
Doeia 100 Bg/kg/lag ρ.οβ 6 Tage lang
Verringerung dea Granaloesi 51 ^
JDoeia 50 eg/kg/Tag p.oe 6 Sage lang
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BAD
versetzten Hatten
j/"'Smitb P.P. und Haubourger W.B· J.Pharm»B»p »Iber.« j>4.
346, (1935)7
Weitere Pharmakologieehe Prüfungen wurden durchgeführt, um
die pbarnakologisobe Wirkung von a~Iaopropyl-a-metbylaminoäthyl-1-naphthyladetamid
in ?orm eelnee Sfiureadditionaealzea
mit Uetamizol zu zeigen. Im folgenden ist eine Zueammeniaeeung
der erhaltenen Srgebnisee angegeben:
Akute Toaciaität bei Mäusen Akute Toalaitgt. bei Jtatten
rT>50 i.p. 510 mg/kg LD^0 i.p. 562 mg/kg
AnaIgetieche Wirkung bei Hauβen - Phgnylchinon-Teet
/""Henderahot L.O., Poreaitb J;, J.Pharmacol.Exp.Ther.,,
I|i, 237, (1959)/ED50 aubkutan 71,6 mg/kg
JiJi50
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bad
f ■ . ■ !
Analytische aoti-inflammatoriaehe Wirkung Bei Batten -..Randall und Selitto-Teat
1·ρ· 12,18 mg/kg C gg££ β 47,8 ) r ·
V.OB 21,88 mg/kg ( *2g0 -170,5 )
.1 '■
a) ltormalin->induziertea ödem bei Ratten .
Doeie 800 og/kg p.oe Verringerung des Ödeme: 56
Dosis 400 og/kg p.os ·" " * , 345
b) Kteolin-induglertee ödem bei Batten ,
Dosis 800 mg/kg p„oe Verringerung des Ödems 1 51
Antiryretlsche Wirkung bei mit Hefe in den Pieber gast and
versetzten Hatten
'"'"''a
Durch die Erfindung werden «eiterbin pharmazeutische Zubereitungen
zur Verfügung gestellt, die als aktiven Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäß herstellbare Verbindung zusammen
mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten enthalten·
Die Zubereitungen können in einer für die orale9 parenterale,
rektale oder topiecbe Verabreichung geeigneten Form zur Verfugung gestellt werden.
209816/1606 bad original
So kann beispielsweise ein« Zubereitung für dl· oral· Yerabreiobung
in Vor« von festen Präparaten, beispielsweise
•la Tabletten, Pillen, Kapseln oder Dragee·, roarllegen, wobei
su geeigneten Trägern lactose. Starken (Insbesondere
XaIe-, Korn- and löellobe Sterken) und U&gneeiujneteerat g··
huren. Sie Zubereitungen ittr die orale Verabreichung kOnnea
auch In flüssiger Vors vorliegen« beispielsweise In Tor« von
Elixieren, Suspensionen, Beuleionen, Txopflöeungen, ZecksBften
oder Sirupen, wobei su geeigneten flüssigen trägern teaser und Süß-, Terdlekunga-, Dispersions-« Oesohaaeka- und Gerucbsstoffe
und/oder andere Mittel geboren. Bei der Here teilung von
f lass igen Tonen der Zubereitungen werden die erfind ungsgesftfl
herstellbaren verbindung vorzugsweise In Jbm ihrer 10sliobesf
niebt-toxlsenen Sttureaddltlonssalae versendet·
Präparate tür die parenteral« Verabreichung bestehen vorsugswelse
aus lnjimierbaren lösungen« die als Srfiger steriles«
pyrogenfreiee lasser oder ein Öl« *.B, Araobieöl, und gagebenenfalls
Dispersions- und andere Kittel enthalten· Derartig· Zubereitungen werden sweoknäSlg in Anpullen elngeeoblossen.
Die erfindungegeeäfl herstellbaren Erfindungen werden
wieder vorsugswelee in lon Ihrer löaHoben, nsiiht-tozieoben
Säureadditlonssalae verwendet. .
BAD ORIGINAL 209816/1606
7Qr Zubereitungen für die rektale Verabreichung 4st der Träger
vorzugsweise eine übliche Sapposltorienbasls, wie beispieleweise
ein Glycerid oder Kakaobutter../
' Bei Zubereitungen tür die toplsebe Verabreichung ist der
Träger gewöhnlich eine herkömmliche Salbengrundlage.
Die Zubereitungen «erden vortellhafterweise als Dosisrungselnbeiten
konfektioniert, wobei jede Doaierungeeinheit für die Bereitstellung einer eineigen .Dosis des aktiven V7irkstoffee
angepaßt ist· Jede Doaierungeeinheit kann zweckmäßig 0,01 bis 1 g, vorzugsweise 0,05 bis 0,5 g# Wirkeubatana enthalten.
Beispiele für Doeierungeeinbeiteforaen sind Tabletten,
Kapseln, Dragees, Pillen, Supposltorien und Ampullen/'die IB-sxungen
oder -Dispersionen für die Injektion enthalten·
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne als zu beeohränken. .
" ti-1
10 g a-liethyl-a-(2-eorphollnoäthyl)-1-naphthylaoetonitril
werden 24 Stunden mit einem Gemisch von 13 ml konEontrierter
Schwefelsäure, 13 ml Eseigaäure und 13 ml Wässer., sum Büokfluß
erhitzt· Hach Abkühlen wird, das Oemiech mit Wasser rer dünnt
und durch Zugabe τοπ 3C0*-iger latriumhydrojtydlöeune gegen
Phenolphtbalein alkalisch gemacht. Der dabei ausfallende feststoff
wird filtriert, sorgfältig mit wasser gewaeohen, ge.
209816/160 8 ,"
trocknet und endlich ana eines Oemtsob tob Ugroin/Ätbanol
in einem Verhältnis tob 10i1 umkrlstallisiert.
■a -JJb thyl-g- (2-morpbollnoathyl) -1-naphthy!acetamid
wird ale weiße, kristalline Feetaubetans το« f · 177*0 bie
178°C erhalten.
* ■
Sie folgenden α-substituierten 1 -JTapht hy lace t amide «erden
durob nabesu analoge Arbeitweissnhergestelltt
a) g-IaopToptl~a«-(2»-Borphollfloäthyl)-1~naphthy!acetamid
Hydrolyeeeeit · 96 8tunden, das Produkt wird au· Idgroin/
Itbanol (10t1) kxletalllelert
? - 185 blfl 186*0.
Analyse: °21H28N202
Gefunden« 74,25 8,12 8,30*.
b) α .a-Dl-(2-morpbollnoäthy1)-1-naphthyIacetamld
Wasser/ltbanol (4:1)
P * 176 bis 177*0. m
Gefunden: 70,31 7,98 10,32 Jt.
209816/1606
Belopiel 2
ΊΟ τ a-Isopropyl^-(2-dimetfaylamlnoätbyl)-1-nepbthjlaeeto-»
nit?il werden mit einem Oemieob aus t3 ml konzentrierter
Schwefelsäure, 13 ml Essigsäure und 13 ml Wasser 144 Stan»
den teng unter Rühren sum Rückfluß ernitst. Iftob Abkühlen
wir J das Gemisch mit Wasser rerdttnnt und durch Zugabe von
3<#~iger Ha triumhydroxyd lösung gegen Pbenrifehthalein alkalioob
gemacht· Die hierdurch auegef&llte klebrig« Peetaubetanz
wird mit Xtber extrahiert, und die Atberlöeung wird
sorgfältig mit Wasser gewaecben und über Magnesiumsulfat getrocknet«
Bas Lusungsmittel wird dann unter Vakuum abdeetil-.
liert und der Rückstand aus Idgroin krietallisiert.
Das so erhaltene a-Isopropyl-c-(2-dimethylaminoäthyl)-1-napht
hy Lace tarn id ist ein weißer, kristalliner Pest stoff το« W «
116 bis 117°C. Hach weiterem Umkristallisieren aus Itbanol/
Was j er (3:7) erhält πβη ein gereinigtes Produkt rom Jt ■ 134*0.
Oefwden: 76,86 8,99 9·59 t*
Sie folgenden α-substituierten 1-HapbthylaoÄamide werden
nac ι der nahezu analoger Arbelteweise hergestellt:
a) «:-Ilethyl-a-(2-diiiiethylaminoäthyl)~1 -naphtby!acetamid:
^drolysezeit =24 Stunden,das Produkt kristallisiert
ms ligroin, F = 71,5 bis 72,5*0.
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H93851
-■21....-
Analyae: ö17^22*2°
Gefunden: I" 75,01 8,37 10,35 56.
b) g.tt-l)i-v(g~dlmethylamlnoäthyl)-»1 -naphtbylaeataald ι
Hydro lyetezeit ·= 24 Stunden, das Produkt kriBtallieiert
aua LigJoin/BenBol (10x1), P » II4 "bin 115°0·
Analyse:
Gefunden: / 73,72 9,06 12,95 J6.
o) a-Ätbyl-a-(2-morpbolirtoäthyl)"-1 »naphthylaoetaaid»
^Tdrolyeeetit · 24 Stunden, das Produkt wird aus
,Äthanol (20:1) krißtallisiert, P - 153 bis 154*0
Analyae:
Gefunden: 73,89 8,14 8,63 £·
• -
d) a-Bek»Bqtyl-a»(2-morphollnoathyl)'-1 -naphthylaoetanld:
^drolyeezeit · 96 Stunden, daa Produkt «Ird aus Xigroin/
Äthanol (15*1) krietalliaiert, P * 163 bia 164*0.
Berechneti 0 74,54 H 8,53 H 7,90 36
Gefunden: 74,82 8,38 7,83 5*.
24 Stunden, daa Produkt wird ans Mgroin
krietallieiert» Ψ &
2 0981 6/1606· bad original
U93851
Analyse»
f ) e-sek.Butyl-a-f 2-Pi per Id Inoätnyll-I-Daphthy !acetamid;
fydrolyseaelt » 96 Stunden g dag Produkt kristallisiert
aus Xtber, P » 164 ble 165*0. '
Analyaei Ο
Gefunden: 77,92 9,01 8,18 ?i. .
g) α .a-l'l~(2-piperidlpoäthyl)-.1-napbthylacetaaid« ·
^ydrolyeezeit « 24 Stunden« da· Ikodnkt kirlfltallleiert aus
Idgroln, Ϊ « 159 ble 160e0.
Gefunden ι 76,05 9,22 10,52 *.
10 g a-Ithyl-a-(2~piperidlnoäthyl)-1-napbtnylacetonltril
werden in analoger Arbeitsweise zn Beispiel 2 hydrolyeiert,
wobei 24 Stunden unter RUokfluö genalten wird. Haob Alkallflcb-BBöben
der Beaktionsaiieebung gegen Pbenolphtbalein durch Zugabe τοπ 30^-igem Batriumbydroxyd eobeldet elob ein Ol ab,
das dann alt Ither extrahiert wird. Me ätheriecbe lOsung
wird sorgfältig alt iMtser ehen, Ober Bagneeieaeulfat
getrooknet und sur Trockne elngedanpft. Der Hockstand wird
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H93851
unter verminderten Druck destilliert,und die ^ei 196 bis 198*0
(0,1 Ba Hg) siedende Fraktion wird geoawnelt. Bas so erhaltene.
a-Äthyl-a-(2-piperidinoäthyl)~1.naphthylao^taiiiö ist eine weiße,
kristalline Jeataübetene tob * - 106,5 bis 107t5*0 naoh flbücristallisieren
aus Ithanol/Vaeeer (ItI)*
Analxaej_
Gefunden« 77f23 8,45 8,65
Die folgenden a-eabetitulerten 1-Hapbtby!acetamide werden durch
die nabesu analoge Arbeitsweise hergestelltt .
a) a-eek.Butrl-a«>(2-dimethylamipofttharl)~1 -naphthyjlaoetanid ι
Hydrolyseeeit « 144 Stunden, KPn o _ « 165 bin 187*0,
das Produkt wird aus Petrolätber kriatallieiert, Ϊ «92*0 ,
bis 93*0.
Analyses °2oH28H2°
Berechnett 0 76,88 H 9,03 H 8,97 iC
Gefunden« 77.02 8,89 9,135t.
Berechnett 0 76,88 H 9,03 H 8,97 iC
Gefunden« 77.02 8,89 9,135t.
b) tt->IsoproiBrlHx-(2«-piperidinoathyl)-1 -aaphthrlacfBtamld:
Hydro Iy seeeit = 96 Stunden, Kp0 -e* 202 bis 204*09 daa
Produkt wird aus Äther kristallleiert· *'-. 117 hie .118*0.
Analyse» °22H30H2°
Gefunden« 78,19 8,81 8,49 *·
BAD ORIGINAL
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ο) a-Isopropyl-(5-dimetbylaminopropyl)-1-napbthy !acetamid:
Ifydrolyeezeit = 144 Stunden, Kp0 1 ^8 «·.177 bis; 179*0»
glaeige Featsubstan« -vom P « 56 bis 58eC. ...'..·.·
Analyse :
Gefunden« 77,13 9,20 8,91
d) q-lBOpropyl<>a~C2-diätbylamiDoäthyi)-1 -naphthylaoetainidι
Hydrolyeezeit ■' 120 Stunden, Kp0 ^ · ■ 180 bis
glasige Pee-teubBtanz vom I1 *■ 55. ble 57°0.
Analyse:
Gefunden 77,54 9,44 8,74*·.
10 g a-Mö-thyl-<x-(1-phenyl-2-dinetbylaininDäthyl)-Knaphthylaoetonitrll
werden in analoger Weise zn Beispiel 2 hydrolysiert, wobei das Erhitzen unter Rückfluß 24 Stunden-lang fortgesetzt
wird. Das nach Entfernung dee Löeungemittele erhaltene
Höh produkt wird mit etwas Äther gewaschen und aus Ätbanol/Waeser
(3:2) kristallisiert. Das so erhaltene a-l!etbyl-a-(1-pbe·*
nyl-2-dimetbylaminoätbyl)-1-iiaphtbylacetamid ist eine weiße
Festsubstanz vom F * 218 bis 219°C.
Bereohneti 0 79,73 H 7,56 H 8,09 1»
Gefunden: 81,55 7,74 8,29 #.
20981671606 bad
U93851
Belaplel
5
10g a~Ätbyl~a~(2~dlmetbylaminoätbyl)-1 -napbtbyl-acetonitril
werden duroh Erhitzen mit einen Gemisch von 13 ml könaentriertei*
Schwefelsäure, 13 ml Essigsäure und 13 ml Wariser unter
.Rückfluß 24 Stunden hydrolysiert. Nach Abkühlen dee Reaktionagemlacbea
wird ea mit Waβeer verdünnt und durch. Zugabe von
30#~iger Hatriumhydroxyd lösung gegen Phenolpbtbalein alkalisch
gemacht. Das hierdurch ausgefallene Produkt wird mit Äther
extrahiert,und der ätherische Extrakt wird sorgfältig mit Was-
sex gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. See Iösungflmittel
wird dann abdestilliert,und der Rücketand wird
■■■. . : ' ■.■■■'■'■·■:■ j
bei.vermindertem Druck fraktioniert· Daa ai-Ä^byl-a*(2?-diaethylaminoätbyl)-1-naphtbylacetaaid
wird bei 181 bia 182°O
(0,4 mm Hg) geeammelt und let eine glaeige Feataubetaa« von
F s 56 bis 63°C. Das Produkt wird wieder in Äther geluat9und
t ro c ken er Chlorwaaaeratoff wird duroh die LtJsung .geleitet.
Das a-Äthyl-a-(2~dimethylaminoäthyl)-1-naphthylacetamidbydrochlorid
fällt als weiße« kristalline feetautietane vom
P - 246 bjLe 2470C nach Krietallieation aua trooktmea Äthanol
aue.. . · - . . . ■,
O18H HgO 01
Berechnet! 0 67,37 H 7,85 H 8,73
Gefundenι 67,92 7,76 8,97
Gefundenι 67,92 7,76 8,97
"' BAD ORIGINAL
2 09816/1606
Be la p ie 1 6 . .
Sine Loaung auö 0,165 g Maleinsäure, gelöst in 100 ml Äther,
wird tropfenweise unter Rühren eu 0,5 g a-sek.Butyl-α-(2-mor
pbollnoätbyl)-r<-naphthy !acetamid, gelöst.in 300 ml Xther,
zugegeben. Das ausgefallene Salz wird.abfiltriert und aua
trockenem Äthanol kristallisiert. Daβ ao erhaltene a-eek.Butyl-a-(2^morpbolinoätbyl)-1->napbthylacetaaidnaleiaat
let eine kristalline Beateubetana vom F » 200 bie 201 e0.
Gefunden: 66,50 7,12 6,0$ £.
eplel 3 hergestellt:
α -leo pro pyl-ti- (2-me tbylätby laminoätbyl) -1 ~na ph thy lac et a mid
Gefunden: 78,02 8,99 8,79 £.
a-lBopropyl-tt-(g-bengylaetnylamino&tbyl )-1-na phtby !acetamid
Bydrolysesseit = 72 Stunden, Kp0 * m 203 bie 2050O
Analyse:
209816/1606
351 g (1 UbI) i-Phenyl^^-dioetbylpyraEolin-S-on^-metbylamlnomethanaulfonaauree
Natrium, gelöst in 1 1 !!ethanol,
«erden zu einer Lösung von 298 g (1 UoI) a-l8opropyl~a~(2-dlmethylaminoäthyl)<-1-napbtbylacetamld
in 600 ml Methanol zugegeben· Die so erhaltene lösung wird mit Kohle entfärbtv
filtriert und dann unter heftiges Rühren mit 2Ö0 al 5n-Sohwefolsäure
(1 Äquivalent) versetzt· Das Gemisoh wird durch Filtrieren
von deo während der Reaktion gebildeten Satriunaulf at
getrennt« und das Löeungemittel wird vollständig durch Abdestillleren
bei vermindertem Druck und bei einer ^Temperatur nicht über 500C entfernt. Der Rückstand wird wieder in 3 1
Aceton gelöst, um die kleine Menge an noch verbliebenem Katriumeulfat
abzutrennen. Das Gemisch wird filtriert,und dae Löeungemittel wird wieder durch Verdampfen unter dtn gleichen
Bedingungen, wie oben beschrieben, entfernt« Der Rückstand
wird wiederholt mit Äther gewaschen und dann 12 bis 50 Stunden
bei vermindertem Druck getrocknet, waa das i-Phenyl-2,3-diciethylpyraeolin-5-on-4-methyleainomethan8ulionataal2
von a~Ieοpropyl-a-(2-dimetbylaminoäthyl)-1-naphthylew etamid in
Foam dee llonobydrata ergibt« Bach Kristallisation aus Äthylaoetat/Athanol
(6:1) wird das SaIs als farblose, kristalline
PeBtsubatanz vom P » 139 bie 14O*C (wasserfreie Verbindung)
nach !trocknen bei 80°0 bei vermindertem Druck bis sur Oewiohtakonotans
erhalten. ,
Analyse: °32H43Ii505S
Berechnetι 0 63,03 H 7,11 H 11,49 £ Gefunden* 62,81 7,12,; 11,5O3C. BAD ORIGINAL
Analyse: °32H43Ii505S
Berechnetι 0 63,03 H 7,11 H 11,49 £ Gefunden* 62,81 7,12,; 11,5O3C. BAD ORIGINAL
209816/1606
29,β g (0,1 Hol) oi-Ieopropyl-a-(2-dinietbylaminoätbyl)-1-napbthylacetaold
«erden zu einer lösung von 35f1 ß (°»1
1-Pbenyl-2,3-dimetl3ylpyrazoliD-.5-on-4-methylaminme1;hanaulfoneaurem
Natrium in 100 ml Wasser zugegeben, und denn «erden
unter heftigem fiUhren 20 ml Sn-Sehwefelsäere (0,1 Äquivalent)
zugegeben. Ubη erhält eine klare lösung, welche BiIt 1 1
Chloroform (verteilt auf 5 Anteile) extrahiert wird« Die
Ohloroformlöeung wird Über natriumsulfat getrocknet* und
das Lösungsmittel wird dann bei vermindertem Bruok entfernt«
Der feste Bübkstand wird sorgfältlg mit Äther gewesenen und
getrocknet, waa ein Produkt ergibt, das alt dem In Be ie ρ ie I
8 erhaltenen ldentitoh let«
$0 ml einer 1 η-Lösung von Perchlorsäure in Essigsäure werden
unter Rühren zu einer lösung zugegeben, welche 17,5 g (OtOSUoI) 1-Pheny1-2,3-dinethylpyrazolin-5-on-4-methylaminonethansulfonsaures
Natrium und 14,9 g (0,05 Hol). »-Isopropyl«-
a-(2-dimetbylaminoätbyl)-1-nephtbylacetamid in 200 al Eesigeäure
enthält. Bas löeungsaittel wird bei vermindertem Brück
und bei einer Temperatur von 50°0 abdestilliert. Übt hinterbleibende
viskose Bücketand wird wieder in Aceton gelöst, und das Gemisch wird filtriert· Die erhaltene Lösung wird bei
vermindertem Brück zur Trockne verdampft, und der Bücketand
wird durch Waschen mit Äther gereinigt, was ein Produkt ergibt, das alt dem in Beispiel 8 erhaltenen Produkt identisch
let.
209816/1606
BA0
H93851
Beiepiel 11 ~'~
20 ml 5n~3cbw öfölsäure werden au einer löaung von 35» 1 g
. (0,1 Mol) 1-Pbenyl~2,J-dimgthylpyraBolln-S-on-A-metbylanilnomethansulfonsäurem
Natrium lxi 120 ml !!ethanol zugegeben. Das
während der Reaktion gebildete Natriumsulfat wird abfiltriert, und die lösung wird bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft·
Der Rückstand wird in Methanol wieder gelöst, von der
verbliebenen kleinen menge Natriumsulfat wieder getrennt« und
dae Lösungsmittel wird im Takuum abdeetiliiert. Der feste
RUcketand, der aus 1-Phenyl-^, jj-diinetbyl pyrazolin-S-on-^-
methylaminomethansulfonsäure besteht, wird in 100 ml Wasser
gelöst, und 29,8 g (0,1 Hol) a-IsopropylMi-(2-diinetbyleminoäthyl)-1-napbtbylacetamid
werden unter Rührer zugegeben· Sie Lösung wird mit Kohle entfärbt und filtriert, und daa Lösungsmittel
wird dann: bei vermindertem Druck und einer Temperatur von S0°0 abdeatilliert. Den Rückstand wird mit ÄtHer gewasehen
und getrocknet· Man erhält eine Verbindung» die identisch
mit derjenigen ist, die in Beispiel 8 erbalten wurde·
Eine 30j(-ige wäßrige lösung von 1-fhenyl»2t3<»dlmetb7lpyraeolin-5-on-4-methylaminomethansulfonsaurem
Natrium wird duroh 200 ml folyetyroleulfpnsäure-Ionenaustauscbharz in einer Obromatographiekolonne
geleitet. Wenn der Pn der eluierton Plüssigkeit
auf 2 bis 3 herabgesetzt Ist, wird das Säureeluat gesammelt
und die Elution fortgesetzt, bis eine Plaomonprüfung
das Vorhandentiein von SpurOn1 von Natrium in der !Flüssigkeit
... . 209816/1606 bad orioimal " I
U93851
■Λ ,. _ ». ■■■.'
ergibt. Die βο erhaltene looting wird mit einen geringen
Überschuß a~Ieop:ropyl-a--(2--dimetbylaminoäthyl)«i-napbthyl··
aoetamld behandelt·"Dann wird die Lösung sorgfältig mit
Äther gewä s oh en, und die wäßrige Schicht wird bei vermindertem
Druck, bei 500O hut Trockne verdampft. Man erhält eine
Verbindung« die alt der In Bei«pie1 8 erhaltenen identisch
ist. '
54,6 g (0,05 Mol) tt-Ieopropyl-a-(2-dimethylamlnaäthyl)-1 naphthylacetamidsulfat
werden su einer Lösung von-"35»1 δ
(0,1 Hol) 1-Phenyl-2,3-dimethylpyraeoliii~5~oo-4-n»tbylamiiiomethanfulfonsaurera
Hatrlun la 200 ml Wasser zugegeben. Die
ao erhaltene lueuag wird mit Äther gewaeohen, und die wäßrige Schloht wird bei vermindertem Druck zur Xrookne verdampft.
Der BUokstand wird mit Methanol behandelt, das während der
Reaktion gebildete Natriumsulfat wird durch Filtrieren entfernt, und die Lösung wird bei verminderten Druok but Trockne
eingedampft· Man erhält eine Verbindung, die. identieoh mit
der in Beispiel 8 erhaltenen: let·
'■' ■ '
209816/1606 BAD original.
Claims (1)
- H93851 - 31 -Patentansprüche1. a-3ubstltul«rte 1-Kaphthy!acetamide der allgemeinen FormelCONH2R1-C-R5worin R4 die Gruppe p JRC1 V2 / 5-CH-(CHg)x-Hdarstellt, wobei Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe und R^ und R^, die gleich oder verschieden sein kurnien, jeweils eine Alkyl-· oder Aralkylgruppe bedeuten oder Rj. und Rc zusammen mit dem benachbarten Stioketoffatom eine heterocyclische Gruppe darstellen, welche ein weiteres Heteroatom enthalten kann· und χ die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt, und R, eine Alkyl·, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder irgendeine durch R1 dargestellte Gruppe bedeutet» sowie deren nichttoxische Säureaddltionssalze.2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das SKureaddltlonseale ein Metatnlsoladdltlonseals ist.BAD ORIGINAL209816/1606U938S1ataTMddULtiflMMas «la tot.Hum, «I· al« akfctaain Verbind»« alt mUmm ttoucmuutatlmobm*undnlchttoxleelien Blui—Olltirmi—1 ■·.6. DI·7- Verfahren *ur Herstellung der Verblnduneen 1,ein Hltrll der Fonetlworin R1 und B. die in Aneprooh 1 eitsen, in gegenwart einer Mineralettore ettore hydrolysiert und des eo«ed flOeeleer Carbon-209816/1606BAD ORIGINAL1-Maphttiyl&e«taal<l der ft>va»l X gegebenenfalls In ein nlchttoxlaohes SlureaddltlGiisealBBAD ORIGINAL209816/1606
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