DE1493851A1 - Verfahren zur Herstellung von Aminoalkyl-l-naphthylacetamiden - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ASSMANN 1493851 DR. R. KOENIQSBERQER - DIPL.-PHYS. R. HOLZBAUER

TELEFON: 22 34 7β und SS 1911

TELEORAMMEi ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN β«βθ

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BANKHAUS H. AUFHÄU8ER

8 MÖNCHEN S₁

BRÄUHAUSSTRASSE 4/111 Neue vollständige Anmeldungsunterlagen Istituto de Angel! S.p.A., Mailand/Italien

α-substituierte 1-Naphthylacetamide und Verfahren zu ihrer

Herstellung

Die Erfindung betrifft in α-Stellung substituierte 1-Naphthylacetamide mit wertvollen pharmakologisehen Eigenschaften und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Durch die vorliegende Erfindung werden neue in α-Stellung substituierte 1-Naphthylacetamide der allgemeinen Formel

bereitgestellt, In welcher R₁ die Oruppe

BAD OWGINAL

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14§3i5t

St r »teilt

ρ ■
-CB-(CB^)χ-$ΐ£ ' » worin R₂ Wasserstoff oder eine Alkyl-,

Aryl- oder Aralkylgru;?pe und R- und BU, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkyl- oder Aralkylgruppe darstellen oöer R₄ und Re zusammen mit dem benachbarten Stickstoff atom aiii? heterocyclische Gruppe darstellen, welche ein weiteres Heteroatom enthalten kann, und χ die Zahl 0 oder eine ganao Zahl von 1 bis 6 bedeutet, und

R, eine Alkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder jede Gruppe, die durch R₁ wiedergegeben werden kann, bedeuten. Die Erfindung betrifft auch die nicht-toxischen Säureaddltionssalze davon«

Der Ausdruck "nicht-toxisch" bezeichnet Salze, welche mit Säuren (anorganischen oder organischen Säuren) gebildet sind, dersn anionischer Ter.l bei den Dosierungen, bei welchen die Salze verabreicht screen, physiologisch verträglich 1st·

Die neuen erfindungtgemäß herstellbaren Verbindungen haben werkvolle antiphlogiatiscbe, anaigetisehe und/oder antlpyretisohe Wirksamkeit (und können dazu noch diuretIsche Wirksamkeit haben), TTi3 dies nachfolgend noch näher ausgeführt wiri.

Ss aal bemerkt, öa.3 nicht alle die erfindungsgeaäß herste 11-bar.jn Verbindung alle oben erwähnten Arten Ton pharaekologischor Wirksamkeit aufweisen· Jede erfindungsgemäO herstell-

409816/1606 _{BAD omG1NAL}

■<■;

-. 3 —

bareVerbindung weist eine oder mehrere Arten von Wirksamkeit gemäß ihrer chemischen Struktur auf.

In den Verbindungen der Formel I, in welchen Rg, OL₉ R. und/ oder Re Alfciylgruppen· darstellen, bedeuten diese vorzugsweise niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, loopropyl-, oek.Butyl- oder Hesylgruppen. Wenn Rg oder-B. eine Arylgruppe bedeuten, ao ist dies vorzugsweise eine Pbenylgruppe, wenn jedoch R^ oder R^ eine Aralky!gruppe darstellen, so ist dies vorzugsweise eine Benzylgruppe· Wenn R. und R₅ zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden- sind, eine heterocyclische Gruppe darstellen, so bedeuten sie vorzugsweise eine gesättigte heterocyclische Gruppe, wie beispielsweise eine Horpholino- oder Piperidinogruppe· Die heterocyclische Gruppe kann gowünscbtenfalls, wie im Falle einer Morpholinogruppe, ein weiteres Heteroatom enthalten. Die durch χ wiedergegebene ganze Zahl ist vorzugsweise eine Zahl von 1 bis 4_f insbesondere 1 bis 3. Bine besonders wertvolle erfindungsgemäß herstellbare Verbindung ist a~Ieopropyl~a-(2-dimethylaminoäthyl)-1-naphthylacetamid·

Zu bevorzugten nicht-toxischen anorganischen und organischen Säuröadditionsealsen gehören Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide, Phosphate, Acetate, Propion,*ate, Succinate, Tartrate, Citrete, Maleinato, 7?ormiate und Cyclohexylsulfatnatq. \7ei.terhin sind besonders brauchbare Säureadditionssalze die Salze dor in α-Stellung substituierten 1-Naphtbyla.eetaraide mit

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Uetamizol selbst ist das Batriumealz von t-Phenyl-2_f3-3)imethylpyra2olin-5-on^4-methylaminomethanBulfon8äuri;. Se ist ereiohtlich, daß unter dem Ausdruck "Salze der.α-substituierten 1-Ka"phthylacetamide mit Hetamitsol" Bale« &u veretehen sind, welche den anionischen Teil von Metamizol zusamnen ait einem von einem α-substituier ten 1-üepfathylaoetamid stammenden kationischen Teil enthalten·

Sine ungewöhnlich wertvolle, erfindungsgemäß hereteilbare Verbindung let a-Isopropyl^-(2-dimetbylaminoäthyl)-i-naphthylacetamid in Form seines Säureadditionssalzes mit. lletamiz.ol« Ein eolchea Säureadditionsealz hat d^ie formel

SO₃-OH₂-H - 0 OH₃ 00

Metamizol selbst besitzt anti-inflammatoriscbe,„ entipyretisehe und anaigetischθ Wirkung, und daher besitzt einerfindungegeaäB herstellbares a-eubstltuiertes^i-ITaphthylaoetamid in Por» der Säureadditionssalze mit Hetamizol erhöhte pharoa kologieohe Aktivität im Vergleich mit den entsprechenden freien Basen der Formel I·

Andere besonders brauchbare erfindungsgemäß. herstellbare Ver bindungen, insbesondere in Form der Säureadditiorsaalze mit

Hetanisol, sind die folgenden:

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α-8ek.Butyl-α(2-dimetbylaminoäthyl)-1-naphtbylanetamid, a-iIethyl-a-( 1 «-pheny l-2-d iiae tbyleminoätbyl)-1 -napbihy !acetamid und
a-Ieopropyl-a -(2-methylätbylaminoäthy1)-1-naphthylacetamid.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I sowie der nlcht-toxlsohen Säureadditi-

.!'■■' onssalze besteht darin, daß man ein «itril der Pormel

in welcher R₁ und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart einer Mineralsäure und einer f Hiesigen Carbonsäure hydrolysiert und gegebenenfalls die eo erhaltene Verbindung der Formel I in ein nicht-toxischen Säureadditione-8aIb davon überfahrt·

Bei der erfindungsgemäßen sauren Hydrolyee wird die Reaktion ▼orzugswoise in Gegenwart einer Wasaermenge in (JberaobuS über die zur Hydrolyse erforderliche etöobiometrieehe Hange durchgefühlt. Die Mineralsäure kann beispielsweise Salzsäure» Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Phosphorsäure oder vor- , zugeweise Schwefelsäure Bein« Me flüssige Carbonsäure kann beispielsweise eine niedere Alkaneäure sein, wie z.B. Esaigsäure oder Propionsäure. Bin Gemieoh von konzentrierter Schwefelsäure und Bisessig ist besonders wirksam· Ba werden

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vorzugsweise etwa gleiche Volumanteile der Mineralsäure und der flüssigen Carbonsäure verwendet, und bei einer besonders zweckmäßigen Verfahrensweise sind die Volummengen von Wasser und jeder der zwei für die Hydrolyse verwendeten Säuren praktisch gleich· Sie hydrolyse wird zweoiunäßig bei erbebten Temperaturen, vorzugsweise bei der Kückflußtemperatur des Keaktionsgemiecbes, durchgeführt. Die Reaktionszeit schwankt je nach dem verwendeten tfitril der Formel II, dor Reaktionstemperatur und dergleichen und liegt im allgemeinen im Bereich von 6,bis 200 Stunden. So wird bei einer zweckmäßigen erfindungsgemäßen Verfahrensweise 1 Gewichtsteil des Nitrile der Formel II unter kräftigem Rühren mit 4 Volumteilen eines Genisches von konzentrierter Schwefelsäure, Bisessig und Wasser im Volumenverhältnis von 1x1:1 eine Zeitspanne von 6 bis 200 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann abgekühlt, mit ffaaser verdünnt und durch Zugabe von Alkali, z.B. 3Qi-iger natriumhydroxydlösung, gegen Phenolpbtbalein alkalieob gemacht.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können aus dem als Ergebnis der oben beschriebenen Arbeitsweise erhaltenen Reaktionsgemisch durch Filtrieren (falls sieb die Verbindung als Festaübetanz abscheidet) oder Extraktion mit einem geeigneten lösungsmittel, wie beispielsweise Atηer, Benzol oder Chloroform, und anschließende Verdampfung des KJ-eungsmlttels (wenn die. Verbindung sich als breiige oder Öligt Hasse abscheidet) gewonnen werden. Die so erhaltenen

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Produkte werden im allgemeinen zweckmäßig durob Kristallisation, Destillation odor Bildung ihrer Säureadditionasalze gereiriigt» .

Die α-substituierten 1-NaphthyIacetamidβ der Formel I sind gewöhnlich weiße, kristalline Feststoffe_t die in Wasser praktisch unlöslich sind, jedoch leicht löslich in Alkohol und wäßrigen lösungen von Säuren, und zwar in letzterem lall unter Bildung Ton erfindungsgemäßen Säureadditionaaalzen· Die Säureadditionssalze können auch durch Zugabe der geeigneten Säuie (gewünechtenfaXls in Lösung in eines geeigneten LoV 8unfβmittel) zu einer Lösung der freien Base der Fornel I , in tinea geeigneten lösungsmittel und anechlieSende Abtrennuni des so gebildeten Salzes, beispielsweise durch Filtrie- \ ren und Umkristallisieren, erhalten werden« Zu geeigneten ' . * Lösungsmitteln für die freien Basen der Formel I gehören Atbcr, Benzol, Methylacetat und Athylacetat. BIe Säureadditioraealze Ton Verbindungen der Formel I können in einigen Fällen durch doppelte Zersetzung mit Salzen, beispielsweise Natriumsalze geeigneter Säuren, in andere Säureadditionasal- ^v ze t .be rf Uhr t werden. Die Salze sind im allgemeinen weiße, J krirtalline Festeübe tanzen, welche in Wasser leicht löslich f elm . * \

Wie oben erwähnt, slid die Säureadditlonssalze von Verbindungen der Formel I mit Uetamlzol besonders bevorzugte, erfindunc-sgemäß herstellbare Verbindungen· Diese Säur eadd It ionssali e werden zweckmäßig hergestellt, indem man a) 1 Aqulva-

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lent Hetamizol (In Form der Säure) mit⁴1 Äquivalent .-eines α-substituierten 1-Naphthylacetamids der Formel I behandelt oder b) durch doppelte Zersetzung zwiechen 1 Äquivalent eines anderen Säureadd itionseslsjes einefl ii-subs tit uierten 1~ffaphtbylacetaraids der Formel I und Hetamizol (Hatriumealz). Die Arbeitsweisen werden zweckmäßig in einem geeigneten lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser» Äthanol oder Essigsäure, durchgeführt. Bei einer Arbeitsweise wird d'ie Herstellung durch Zugabe einer äquivalenten Menge einer Mineralsäure zu einem äquimolekularen Gemisch des α-substituierten 1-Mapb.tbylacetamids und von Metamizol, teilweise oder ganz gelöst in einem der oben erwähnten lösungsmittel, durchgeführt. Zu bevorzugten Mineralsäuren für die Verwendung in dieser Arbeitsweise gehören beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure und Perchlorsäure· Die so erhaltenen Säureadditionssalze können wie folgt isoliert werden: Das lösungsmittel wird zuerst unter Vakuum bei mäßiger Temperatur (3Ö bia 50⁰C) entfernt, und der so erhaltene Rückstand wird wieder in einem, geeigneten lösungsmittel (z.B. Aceton, Methanol oder Chloroform) gelöst. Das anorganische Salz wird durch Filtrieren entfernt, und die lösung wird unter Vakuum, wieder bei müßiger Temperatur, zur Trockne eingedampft. Wenn die Eeaktion in Wasser durchgeführt wird, kann das Produkt durch Extraktion mit Chloroform und anschließende Verdampfung der ChIoroformlösung unter vermindertem Druck iwoliert werden.

Eine alternative Arbeitsweise zur Herstellung der Säureadditionssalze mit Metamizol besteht darin, äquivalente Mengen

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eines α-substituierten 1-Napbtbylacetamids der Formel I und einer Lösung von 1-Phenyl-2,3-dimethylpyrazolin-5-on-4-methylaminomethansulfonsäure, die beispielsweise' durob Behandlung einer wäßrigen Lösung von Metamlzol mit eiiiem^s starken

Kationeneustaüscbharz oder durch Behandlung einer methan611-

sehen lösung von üetamizol mit Schwefelsäure erhalten wurde, unter kräftigen BUhren zu mischen. Bas Produkt wird dann durch Entfernung dee Lösungsmittels unter Vakuum bei mäßiger Temperatur isoliert. . ' -i

Bine weitere alternative Arbeitsweise besteht in einer dop-

pelton Zersetzung bztr. Austausebreaktion zwischen einem Saureadditionesals eines α-substituierten 1-Haphtbylacetamide der Pormel I₉ vorzugsweise des Sulfate, und Metamizol (Ha- ^r triumsalz) in wäßriger Lösung. Das bo erhaltene

Säureadditioneaals kann durch Waschen mit einem geeigneten Löeungsmittel, wie belsplelsweiae Äther, XthylacetaV, öder

durch KriBtallieieren aus einen Gemisch von XthylaeetatsAlko*» hol (6t1) gereinigt werden.

bevorzugte Hetamissol-Säureadditionesala« nämlich daejenige nit a-Isopropyl-a-t^-diaethylaiainoäthyli-i-naphthylacet amid₉ let eine weiße, kristalline Substanz, die in Vaseer, Äthanol, Ue than öl, Aceton und Oljk.^1 löslich und in Äther

praktisch unlösliob ist. In aeiner etabilen Porm enthält es 1 ilolekül Kristallwaeser, das duroh Erhitzen im Vakuum auf 80*0 entfernt worden kann· Wenn es der Atmosphäre ausgesetzt

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wird, nimmt die wasserfreie Verbindung wieder ihr Kristallwaaaer auf / Die -wasserfreie Verbindung schallst bei 139°C bie 140*0, und die Verbindung mit 1 Hol Krißtallwasaex bei

etwa ' '' ''"

Ba β ei darauf hingewiesen, daß die Verbindungen der Fornel I, in welchen R₁ und ß_ nicht die gleiche Gruppe bedeuten, und auch die Verbindungen der Formel I₉ in welchen R₂ eine andere Gruppe ale Faserstoff darstellt, in optisch aktiven Formen und racemiscber iOro eilet leren können, und daß alle diese Verbindungen der Formel I in Bereich der « rliegenden Erfindung liegen. '

Die hei den oben erwähnten Arbeiteweieen verwendeten Hitrile

der Formel II können doroh eine Arbeitsweise hergaetf Ht wer-

• .. ■ . · . ■ ·.·■■■..... ·■·.'. j "'' den, welche in äer TToeetzan^ eines Acetonitrila der Forael

worin Km die oben angegebene Bedeutung hat, alt tiinea Aain

der Formel . ' " ·

worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Ohlor, bedeutet, in Gegenwart eines Sondensationsmlttels als Katalysator beeteht· Zu geeigneten KondeneationaBittein gehören Alkaliaaide, wie beispielsweise Hatriuaanid, Alkalibydride und lithiumphenyl·

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' BAD

Eine wahlweise IJethode zur Herstellung der Nitrile der Formel II, in welchen B* eine Alkylgruppe darstellt, besteht in der Umsetzung eines Acetonitrile der Formel

worin R₁ die oben angegebene Bedeutung aufweist, mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart eines Kondensationsmittels als Katalysator. Wiederum gehören ssu geeigneten Kondensätlonsmitteln AlkaHamide, wie Katriunamid, Alkalihydride unfl Idthiumpbenyl. * ' °

Wie oben erwähnt, weisen die erfindungegemäB herstellbaren Verbindungen antiphloglstiache» analgetisehe und/oder antipyretisohe Wirksamkeit auf und können zusätzlich noch diuretiacbe Wirkung besitzen· Die antiphloglatische W:lrkung gewisser erfindungsgemäß herstellbarer Verbindungen ist vor allem deswegen von besonderer Wichtigkeit, da solche Verbindungen nur geringe oder keine Salzretention aufzuweisen scheinen, sondern im Gegenteil eine deutliche dluretische Wirkung zeigen· Dies steht im Gegensatz zu Phenylbutazon und den Glucooorticoiden, die bekannte Verbindungen mit wertvoller antiphlogietiBcher Wirkung sind, die jedoch auch Salnretention bewirken· Die Verbindung a-X8opropyl-a-(2-dlmethylaminoäthyl)-1-napbtbylacetamld weist eine besondere wertvolle antlphlogistische, analgetiache und antipyretIsche Wirkung sowie eine

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ziemlich gute diuretiaübe Wirkung auf« Die Verbindungen . α -eek. Butyl-α - (2-d imetby laminoäthyl) -1 -napbtbylac e tamid , α -Ue thyl-α - (1 -phenyl-2-dlme thylaminoät hyl) -1 -naplitbylao e tamid und a-l8opropyl-a-(2-methyläthylamiiioäthyl)-1~naphthylacetamid zeigen gute antiphlogistiecbe, analgetieohe und antipyretiache Wirkung sowie eine schwache diuretieche Wirkung, überdies zeigen die erfindungagemäß herstellbaren Verbindungen allgemein geringe Toxizitäten.

Ee wurden pbarmakologiaobe linteraucbungen durcbgoführt, um die pbarmakologiacbe Wirkung der Verbindung α-laopropyl-a-(2-dimetbylaminoätbyl)-1-napbtbylaoetamid zu zeigen« 3Die Ergebniese sind im folgenden zusammengestellt;

Akute Toxizität bei l&uaen Akute loxizitat bei Ratten

ID_5Oi_#p· 263,6 mg/kg (255,4-272,2) ID₅₀ i*p. 269,1 mg/kg ID₅₀P.oa 1086 mg/kg (1021-1156) ID₅₀ p.oe 1550 mg/fcg

Chroniaohe Toxizität

Das für eine Zeitdauer von 6 Monaten bei einer täglichen Dosis von 50 mg/kg an junge Ratten oral verabreichte Produkt scheint keine toxische Wirkung auf das Körperwachstum, die bämatlacbe Crasis oder auf die hauptsächlichen, hiatologisch untersuchten Organe auszuüben·

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14938-5 f.

Anaigetleche/anti-inf lammet 03*iacbe Wirkung bei Betten ·- Bandall und Selltto^Test

(Bandall 0,0., Selitto J.J., Arcb.Int.Pnarmacodyn., IiI, 409, (1957))

ED₅₀ i.P. 40,50 mg/kg W^ -6464)

^BD50 ρ·οβ 171,4 mg/kg

Analgetiaehe Wirkung bei Mäueen - ^wHeigplatten»-3?eat. l'Ver Teet iet bei Adaml E._f liaraeai-Uberti B., Ar«phr Int.. Pbarnaoodyn.» 107« 32g, (1956) beeonrieben_/ '

i«p. 100 «g/kg

8,64)

BD₅₀ p.oe 167,7 Bg/kg (^jP «i 6,47) Anti-jüaflammatorlBohe Wirkung

a) Porioalin^lndustiertea Oden bei Ratten

Medizinieehe, 50, 1591, (1956)./ ■'"■'■ Doeia 100 mg/kg i.p. Verringerung dea Ödoma: 41 Boaia 50 mg/kg i»p. Verringerung dea Odemas / 23 Doeia 4OO Bg/kg ρ.ob Verringerung dea Ödemeι 46 Doeia 300 mg/kg p.08 Verringerung dea Ödeme * M Doeia 100 ag/kg p.oa Verringerung dea Ödeme: 20

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t) laolln-indusiertea Oden bei Batten ^?icoinini ¥.* ■ Jferaesi-Uberti S., lungereei O._f Aroh»Int.Pbar«aoodyn., 132. 16/(1961)/

JDosle 150 eg/kg i.p. Verringerung dee Odemet 27 ^

■ 100 eg/kg i.p· »	■ » ι 26
• 50 eg/kg i.p. ·	■ · ι 12
■ 400 ng/kg p.oe "	ν " ι 39
• 500 Bg/kg p.oe ■	• · ι 30
« 200 Bg/kg p.oe "	• . · s 22

ο) Chnuuloa durch OrotonOl bei Batten /""Selye H,_t Kxp.Biol.lIed., B2_y 328, (1953)./
Doeie 200 ag/kg/Sag ρ.οβ 14 lage lang

Verringerung dea öranuloest 64 5ί DoeiB 100 ng/kg/lag p.oe 14 Tage lang

Verringerung dee aranuloui 39 t

d) Oranulon durch Agar ^"Öreaaere A·, KeIi A., Arob.Soi.Biol·, 2Zt 551, (1953)^
Doeie 200 Bg/kg/lag p.oe 6 Sage lang

Verringerung de« Granulonai 76 Ji Doeia 100 Bg/kg/lag ρ.οβ 6 Tage lang

Verringerung dea Granaloesi 51 ^ JDoeia 50 eg/kg/Tag p.oe 6 Sage lang

Verringerung dee Oranuloaai 36 ft

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Antipyretlache Wirkung bei mit Hefe la den gjeberguetand

versetzten Hatten

_j/"'Smitb P.P. und Haubourger W.B· J.Pharm»B»p »Iber.« j>4.

346, (1935)7

DoeIb 200 mg/kg p.oe Teaperaturabfall 2_f4°Q Doeie 100 mg/kg p.OB " 1,8°0 Doeie 50 mg/kg p.oe " 0, 9°0 · Diuretleche Wirkung Daß Produkt bat eine eiemlich gute diuretieobe Wirkung.

Weitere Pharmakologieehe Prüfungen wurden durchgeführt, um die pbarnakologisobe Wirkung von a~Iaopropyl-a-metbylaminoäthyl-1-naphthyladetamid in ?orm eelnee Sfiureadditionaealzea mit Uetamizol zu zeigen. Im folgenden ist eine Zueammeniaeeung der erhaltenen Srgebnisee angegeben: Akute Toaciaität bei Mäusen Akute Toalaitgt. bei Jtatten ^rT>₅₀ i.p. 510 mg/kg LD^₀ i.p. 562 mg/kg

ED₅₀ p.oe 1685 mg/kg U)₅₀ p.oe 3730 mg/kg

AnaIgetieche Wirkung bei Hauβen - Phgnylchinon-Teet /""Henderahot L.O., Poreaitb J;, J.Pharmacol.Exp.Ther.,, I|i, 237, (1959)/ED₅₀ aubkutan 71,6 mg/kg

AhalftetJBcbe Wirkung bei ISuaen - "Heigplatten^^eBt ■; BD₅₀Lp. 170 mg/kg ÄO _e3)

JiJi₅₀

BD₅₀ p.OB 434 mg/kg (E₁₅SS « 3,88)

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bad

f ■ . ■ !

Analytische aoti-inflammatoriaehe Wirkung Bei Batten -..Randall und Selitto-Teat

1·ρ· 12,18 mg/kg C gg££ β 47,8 ) _r ·

V.OB 21,88 mg/kg ( *2g0 -170,5 )

.1 '■

Anti~inflammatoriacbe Wirkung '·'■"··.·'-;

a) ltormalin->induziertea ödem bei Ratten . Doeie 800 og/kg p.oe Verringerung des Ödeme: 56 Dosis 400 og/kg p.os ·" " * , 345

b) Kteolin-induglertee ödem bei Batten , Dosis 800 mg/kg p„oe Verringerung des Ödems 1 51

Antiryretlsche Wirkung bei mit Hefe in den Pieber gast and versetzten Hatten '"'"''a

Dosis 400 mg/kg p«os !Cenperaturabfallt ß° Dosis 200 mg/kg ρ,οβ ^fl 2,9°0 Dosis 1Ö0 ag/kg p*os * 2,2^e0

Durch die Erfindung werden «eiterbin pharmazeutische Zubereitungen zur Verfügung gestellt, die als aktiven Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäß herstellbare Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten enthalten· Die Zubereitungen können in einer für die orale₉ parenterale, rektale oder topiecbe Verabreichung geeigneten Form zur Verfugung gestellt werden.

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So kann beispielsweise ein« Zubereitung für dl· oral· Yerabreiobung in Vor« von festen Präparaten, beispielsweise •la Tabletten, Pillen, Kapseln oder Dragee·, roarllegen, wobei su geeigneten Trägern lactose. Starken (Insbesondere XaIe-, Korn- and löellobe Sterken) und U&gneeiujneteerat g·· huren. Sie Zubereitungen ittr die orale Verabreichung kOnnea auch In flüssiger Vors vorliegen« beispielsweise In Tor« von Elixieren, Suspensionen, Beuleionen, Txopflöeungen, ZecksBften oder Sirupen, wobei su geeigneten flüssigen trägern teaser und Süß-, Terdlekunga-, Dispersions-« Oesohaaeka- und Gerucbsstoffe und/oder andere Mittel geboren. Bei der Here teilung von f lass igen Tonen der Zubereitungen werden die erfind ungsgesftfl herstellbaren verbindung vorzugsweise In Jbm ihrer 10sliobes_f niebt-toxlsenen Sttureaddltlonssalae versendet·

Präparate tür die parenteral« Verabreichung bestehen vorsugswelse aus lnjimierbaren lösungen« die als Srfiger steriles« pyrogenfreiee lasser oder ein Öl« *.B, Araobieöl, und gagebenenfalls Dispersions- und andere Kittel enthalten· Derartig· Zubereitungen werden sweoknäSlg in Anpullen elngeeoblossen. Die erfindungegeeäfl herstellbaren Erfindungen werden wieder vorsugswelee in lon Ihrer löaHoben, nsiiht-tozieoben Säureadditlonssalae verwendet. .

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7Qr Zubereitungen für die rektale Verabreichung 4st der Träger vorzugsweise eine übliche Sapposltorienbasls, wie beispieleweise ein Glycerid oder Kakaobutter../

' Bei Zubereitungen tür die toplsebe Verabreichung ist der Träger gewöhnlich eine herkömmliche Salbengrundlage.

Die Zubereitungen «erden vortellhafterweise als Dosisrungselnbeiten konfektioniert, wobei jede Doaierungeeinheit für die Bereitstellung einer eineigen .Dosis des aktiven V7irkstoffee angepaßt ist· Jede Doaierungeeinheit kann zweckmäßig 0,01 bis 1 g, vorzugsweise 0,05 bis 0,5 g# Wirkeubatana enthalten. Beispiele für Doeierungeeinbeiteforaen sind Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Supposltorien und Ampullen/'die IB-sxungen oder -Dispersionen für die Injektion enthalten·

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne als zu beeohränken. .

" ti-¹

Beispiel 1 :■■'·· 5 .·.-

10 g a-liethyl-a-(2-eorphollnoäthyl)-1-naphthylaoetonitril werden 24 Stunden mit einem Gemisch von 13 ml konEontrierter Schwefelsäure, 13 ml Eseigaäure und 13 ml Wässer., sum Büokfluß erhitzt· Hach Abkühlen wird, das Oemiech mit Wasser rer dünnt und durch Zugabe τοπ 3C0*-iger latriumhydrojtydlöeune gegen Phenolphtbalein alkalisch gemacht. Der dabei ausfallende feststoff wird filtriert, sorgfältig mit wasser gewaeohen, ge.

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trocknet und endlich ana eines Oemtsob tob Ugroin/Ätbanol in einem Verhältnis tob 10i1 umkrlstallisiert.

■a -JJb thyl-g- (2-morpbollnoathyl) -1-naphthy!acetamid wird ale weiße, kristalline Feetaubetans το« f · 177*0 bie 178°C erhalten.

Analvaet OjgHg^HgOg Berechnett 0 73»04 B 7,74 V 8,97 * Gefunden! 74,05 7*89 9»09 Jt.

* ■

Sie folgenden α-substituierten 1 -JTapht hy lace t amide «erden durob nabesu analoge Arbeitweissnhergestelltt

a) g-IaopToptl~a«-(2»-Borphollfloäthyl)-1~naphthy!acetamid Hydrolyeeeeit · 96 8tunden, das Produkt wird au· Idgroin/

Itbanol (10t1) kxletalllelert ? - 185 blfl 186*0.

Analyse: °21^H28^N2⁰2

Berechnet» 0 74,08 H 8,29 H 8,23 %

Gefunden« 74,25 8,12 8,30*.

b) α .a-Dl-(2-morpbollnoäthy1)-1-naphthyIacetamld

HydrolyeeEeit ·» 24 Stunden, daa Produkt kristallisiert aus

Wasser/ltbanol (4:1) P * 176 bis 177*0. _m

Analyse» Ορ^Η,,Η,Ο, Berechnet: 0 70,04 H 8,08 I 10,21 £

Gefunden: 70,31 7,98 10,32 Jt.

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Belopiel 2

ΊΟ τ a-Isopropyl^-(2-dimetfaylamlnoätbyl)-1-nepbthjlaeeto-» nit?il werden mit einem Oemieob aus t3 ml konzentrierter Schwefelsäure, 13 ml Essigsäure und 13 ml Wasser 144 Stan» den teng unter Rühren sum Rückfluß ernitst. Iftob Abkühlen wir J das Gemisch mit Wasser rerdttnnt und durch Zugabe von 3<#~iger Ha triumhydroxyd lösung gegen Pbenrifehthalein alkalioob gemacht· Die hierdurch auegef&llte klebrig« Peetaubetanz wird mit Xtber extrahiert, und die Atberlöeung wird sorgfältig mit Wasser gewaecben und über Magnesiumsulfat getrocknet« Bas Lusungsmittel wird dann unter Vakuum abdeetil-. liert und der Rückstand aus Idgroin krietallisiert.

Das so erhaltene a-Isopropyl-c-(2-dimethylaminoäthyl)-1-napht hy Lace tarn id ist ein weißer, kristalliner Pest stoff το« W « 116 bis 117°C. Hach weiterem Umkristallisieren aus Itbanol/ Was j er (3:7) erhält πβη ein gereinigtes Produkt rom Jt ■ 134*0.

Analyse: ⁰IgHgO^⁰ Berlehnet: O 76,47 H 8,78 H 9»39 Ϊ

Oefwden: 76,86 8,99 9·59 t*

Sie folgenden α-substituierten 1-HapbthylaoÄamide werden nac ι der nahezu analoger Arbelteweise hergestellt:

a) «:-Ilethyl-a-(2-diiiiethylaminoäthyl)~1 -naphtby!acetamid: ^drolysezeit =24 Stunden,das Produkt kristallisiert ms ligroin, F = 71,5 bis 72,5*0.

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H93851

-■21....-

Analyae: ^ö17^22*2°

Berechnet: (O 75t,52 H 8,20 H 10,36 9*

Gefunden: I" 75,01 8,37 10,35 56.

b) g.tt-l)i-v(g~dlmethylamlnoäthyl)-»1 -naphtbylaeataald ι

Hydro lyetezeit ·= 24 Stunden, das Produkt kriBtallieiert aua LigJoin/BenBol (10x1), P » II4 "bin 115°0·

Analyse:

Berechnet![0 73,35 H 8,93 H 12,83

Gefunden: / 73,72 9,06 12,95 J6.

o) a-Ätbyl-a-(2-morpbolirtoäthyl)"-1 »naphthylaoetaaid»

^Tdrolyeeetit · 24 Stunden, das Produkt wird aus ,Äthanol (20:1) krißtallisiert, P - 153 bis 154*0

Analyae:

Berechnet: 0 73,59 H 8,03 H 8,58 £

Gefunden: 73,89 8,14 8,63 £·

• -

d) a-Bek»Bqtyl-a»(2-morphollnoathyl)'-1 -naphthylaoetanld: ^drolyeezeit · 96 Stunden, daa Produkt «Ird aus Xigroin/ Äthanol (15*1) krietalliaiert, P * 163 bia 164*0.

Analyse: O₂₂H^₀H₂O₂ '

Berechneti 0 74,54 H 8,53 H 7,90 36 Gefunden: 74,82 8,38 7,83 5*.

24 Stunden, daa Produkt wird ans Mgroin

krietallieiert» Ψ &

2 0981 6/1606· bad original

U93851

Analyse»

Berechnet: O 77,38 H 8,44 V 9,03 Ϊ Gefunden,» - 77,02 8,55 9,22 Ji.

f ) e-sek.Butyl-a-f 2-Pi per Id Inoätnyll-I-Daphthy !acetamid; fydrolyseaelt » 96 Stunden _g dag Produkt kristallisiert aus Xtber, P » 164 ble 165*0. '

Analyaei Ο

BereobnetJ 0 78,36 H 9,15 9 7,95 t

Gefunden: 77,92 9,01 8,18 ?i. .

g) α .a-l'l~(2-piperidlpoäthyl)-.1-napbthylacetaaid« · ^ydrolyeezeit « 24 Stunden« da· Ikodnkt kirlfltallleiert aus Idgroln, Ϊ « 159 ble 160^e0.

Analyae» CggH^yli^O Berechnet» O 76,61 H 9,15 H 10,31 ^

Gefunden ι 76,05 9,22 10,52 *.

Beispiel 5 .... ^; -·;· ■ ■ ■

10 g a-Ithyl-a-(2~piperidlnoäthyl)-1-napbtnylacetonltril werden in analoger Arbeitsweise zn Beispiel 2 hydrolyeiert, wobei 24 Stunden unter RUokfluö genalten wird. Haob Alkallflcb-BBöben der Beaktionsaiieebung gegen Pbenolphtbalein durch Zugabe τοπ 30^-igem Batriumbydroxyd eobeldet elob ein Ol ab, das dann alt Ither extrahiert wird. Me ätheriecbe lOsung wird sorgfältig alt iMtser ehen, Ober Bagneeieaeulfat getrooknet und sur Trockne elngedanpft. Der Hockstand wird

2Ό9816/1606 !■.

BAD ORIGINAL

H93851

unter verminderten Druck destilliert,und die ^ei 196 bis 198*0 (0,1 Ba Hg) siedende Fraktion wird geoawnelt. Bas so erhaltene. a-Äthyl-a-(2-piperidinoäthyl)~1.naphthylao^taiiiö ist eine weiße, kristalline Jeataübetene tob * - 106,5 bis 107_t5*0 naoh flbücristallisieren aus Ithanol/Vaeeer (ItI)*

Analxaej_

Berechnet ι 0 77#73 H 8,70 H 8,63

Gefunden« 77f23 8,45 8,65

Die folgenden a-eabetitulerten 1-Hapbtby!acetamide werden durch die nabesu analoge Arbeitsweise hergestelltt .

a) a-eek.Butrl-a«>(2-dimethylamipofttharl)~1 -naphthyjlaoetanid ι Hydrolyseeeit « 144 Stunden, KP_{n o} _ « 165 bin 187*0, das Produkt wird aus Petrolätber kriatallieiert, Ϊ «92*0 , bis 93*0.

Analyses °2o^H28^H2°
Berechnett 0 76,88 H 9,03 H 8,97 iC
Gefunden« 77.02 8,89 9,135t.

b) tt->IsoproiBrlHx-(2«-piperidinoathyl)-1 -aaphthrlacfBtamld: Hydro Iy seeeit = 96 Stunden, Kp₀ -_e* 202 bis 204*0₉ daa Produkt wird aus Äther kristallleiert· *'-. 117 hie .118*0.

Analyse» °₂2^H30^H2°

Berechnet ι Ο 7β,Ο6 H 8,93 H 8,28 Jt

Gefunden« 78,19 8,81 8,49 *·

BAD ORIGINAL

209816/1606

U93851

ο) a-Isopropyl-(5-dimetbylaminopropyl)-1-napbthy !acetamid: Ifydrolyeezeit = 144 Stunden, Kp_{0 1} ^₈ «·.177 bis; 179*0» glaeige Featsubstan« -vom P « 56 bis 58^eC. ...'..·.·

Analyse :

Berechnet» 0 76,88 H 9,03 H 8,97

Gefunden« 77,13 9,20 8,91

d) q-lBOpropyl<>a~C2-diätbylamiDoäthyi)-1 -naphthylaoetainidι Hydrolyeezeit ■' 120 Stunden, Kp₀ ^ · ■ 180 bis glasige Pee-teubBtanz vom I¹ *■ 55. ble 57°0.

Analyse:

Berechnet: 0 77,25 H 9,26 H 8,58 $

Gefunden 77,54 9,44 8,74*·.

Beispiel 4

10 g a-Mö-thyl-<x-(1-phenyl-2-dinetbylaininDäthyl)-Knaphthylaoetonitrll werden in analoger Weise zn Beispiel 2 hydrolysiert, wobei das Erhitzen unter Rückfluß 24 Stunden-lang fortgesetzt wird. Das nach Entfernung dee Löeungemittele erhaltene Höh produkt wird mit etwas Äther gewaschen und aus Ätbanol/Waeser (3:2) kristallisiert. Das so erhaltene a-l!etbyl-a-(1-pbe·* nyl-2-dimetbylaminoätbyl)-1-iiaphtbylacetamid ist eine weiße Festsubstanz vom F * 218 bis 219°C.

Analyse: °23^H26^Il2^(:) . ^:

Bereohneti 0 79,73 H 7,56 H 8,09 1» Gefunden: 81,55 7,74 8,29 #.

20981671606 bad

U93851

Belaplel 5

10g a~Ätbyl~a~(2~dlmetbylaminoätbyl)-1 -napbtbyl-acetonitril werden duroh Erhitzen mit einen Gemisch von 13 ml könaentriertei* Schwefelsäure, 13 ml Essigsäure und 13 ml Wariser unter .Rückfluß 24 Stunden hydrolysiert. Nach Abkühlen dee Reaktionagemlacbea wird ea mit Waβeer verdünnt und durch. Zugabe von 30#~iger Hatriumhydroxyd lösung gegen Phenolpbtbalein alkalisch gemacht. Das hierdurch ausgefallene Produkt wird mit Äther extrahiert,und der ätherische Extrakt wird sorgfältig mit Was- sex gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. See Iösungflmittel wird dann abdestilliert,und der Rücketand wird

■■■. . ^: ' ■.■■■'■'■·■:■ j

bei.vermindertem Druck fraktioniert· Daa ai-Ä^byl-a*(2?-diaethylaminoätbyl)-1-naphtbylacetaaid wird bei 181 bia 182°O (0,4 mm Hg) geeammelt und let eine glaeige Feataubetaa« von F s 56 bis 63°C. Das Produkt wird wieder in Äther geluat₉und t ro c ken er Chlorwaaaeratoff wird duroh die LtJsung .geleitet. Das a-Äthyl-a-(2~dimethylaminoäthyl)-1-naphthylacetamidbydrochlorid fällt als weiße« kristalline feetautietane vom P - 246 bjLe 247⁰C nach Krietallieation aua trooktmea Äthanol aue.. . · - . . . ■,

O₁₈H HgO 01

Berechnet! 0 67,37 H 7,85 H 8,73
Gefundenι 67,92 7,76 8,97

"' BAD ORIGINAL

2 09816/1606

Be la p ie 1 6 . .

Sine Loaung auö 0,165 g Maleinsäure, gelöst in 100 ml Äther, wird tropfenweise unter Rühren eu 0,5 g a-sek.Butyl-α-(2-mor pbollnoätbyl)-r<-naphthy !acetamid, gelöst.in 300 ml Xther, zugegeben. Das ausgefallene Salz wird.abfiltriert und aua trockenem Äthanol kristallisiert. Daβ ao erhaltene a-eek.Butyl-a-(2^morpbolinoätbyl)-1->napbthylacetaaidnaleiaat let eine kristalline Beateubetana vom F » 200 bie 201 ^e0.

Analyse» °26^Ι%4^Η2^Ο6 Bereohnett 0 66,36 H 7,28 V 5,95 *

Gefunden: 66,50 7,12 6,0$ £.

Beispiel 7 Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Veiae au Bei·«·

eplel 3 hergestellt:

α -leo pro pyl-ti- (2-me tbylätby laminoätbyl) -1 ~na ph thy lac et a mid

Hydrolyseeeit ■ 120 Stunden, Sp_{0 1nB} · 180 Ma 190*0 Analyse» ^cfts⁰^ Berechnet» 0 76,88 H 9»03 V 8,97 *

Gefunden: 78,02 8,99 8,79 £.

a-lBopropyl-tt-(g-bengylaetnylamino&tbyl )-1-na phtby !acetamid Bydrolysesseit = 72 Stunden, Kp₀ * m 203 bie 205⁰O Analyse:

Berechnet» 0 80,17 tL 8,07 H 7,48* Gefunden t 80_f34 7,67 7,14 Jt. BAD OWGINAL

209816/1606

Beispiel 6

351 g (1 UbI) i-Phenyl^^-dioetbylpyraEolin-S-on^-metbylamlnomethanaulfonaauree Natrium, gelöst in 1 1 !!ethanol, «erden zu einer Lösung von 298 g (1 UoI) a-l8opropyl~a~(2-dlmethylaminoäthyl)<-1-napbtbylacetamld in 600 ml Methanol zugegeben· Die so erhaltene lösung wird mit Kohle entfärbt_v filtriert und dann unter heftiges Rühren mit 2Ö0 al 5n-Sohwefolsäure (1 Äquivalent) versetzt· Das Gemisoh wird durch Filtrieren von deo während der Reaktion gebildeten Satriunaulf at getrennt« und das Löeungemittel wird vollständig durch Abdestillleren bei vermindertem Druck und bei einer ^Temperatur nicht über 50⁰C entfernt. Der Rückstand wird wieder in 3 1 Aceton gelöst, um die kleine Menge an noch verbliebenem Katriumeulfat abzutrennen. Das Gemisch wird filtriert,und dae Löeungemittel wird wieder durch Verdampfen unter dtn gleichen Bedingungen, wie oben beschrieben, entfernt« Der Rückstand wird wiederholt mit Äther gewaschen und dann 12 bis 50 Stunden bei vermindertem Druck getrocknet, waa das i-Phenyl-2,3-diciethylpyraeolin-5-on-4-methyleainomethan8ulionataal2 von a~Ieοpropyl-a-(2-dimetbylaminoäthyl)-1-naphthylew etamid in Foam dee llonobydrata ergibt« Bach Kristallisation aus Äthylaoetat/Athanol (6:1) wird das SaIs als farblose, kristalline PeBtsubatanz vom P » 139 bie 14O*C (wasserfreie Verbindung) nach !trocknen bei 80°0 bei vermindertem Druck bis sur Oewiohtakonotans erhalten. ,
Analyse: °32^H43^Ii5⁰5^S
Berechnetι 0 63,03 H 7,11 H 11,49 £ Gefunden* 62,81 7,12,; 11,5O₃C. BAD ORIGINAL

209816/1606

Beispiel 9

29,β g (0,1 Hol) oi-Ieopropyl-a-(2-dinietbylaminoätbyl)-1-napbthylacetaold «erden zu einer lösung von 35_f1 ß (°»¹ 1-Pbenyl-2,3-dimetl3ylpyrazoliD-.5-on-4-methylaminme1;hanaulfoneaurem Natrium in 100 ml Wasser zugegeben, und denn «erden unter heftigem fiUhren 20 ml Sn-Sehwefelsäere (0,1 Äquivalent) zugegeben. Ubη erhält eine klare lösung, welche BiIt 1 1 Chloroform (verteilt auf 5 Anteile) extrahiert wird« Die Ohloroformlöeung wird Über natriumsulfat getrocknet* und das Lösungsmittel wird dann bei vermindertem Bruok entfernt« Der feste Bübkstand wird sorgfältlg mit Äther gewesenen und getrocknet, waa ein Produkt ergibt, das alt dem In Be ie ρ ie I 8 erhaltenen ldentitoh let«

Beispiel 10

$0 ml einer 1 η-Lösung von Perchlorsäure in Essigsäure werden unter Rühren zu einer lösung zugegeben, welche 17,5 g (OtOSUoI) 1-Pheny1-2,3-dinethylpyrazolin-5-on-4-methylaminonethansulfonsaures Natrium und 14,9 g (0,05 Hol). »-Isopropyl«- a-(2-dimetbylaminoätbyl)-1-nephtbylacetamid in 200 al Eesigeäure enthält. Bas löeungsaittel wird bei vermindertem Brück und bei einer Temperatur von 50°0 abdestilliert. Übt hinterbleibende viskose Bücketand wird wieder in Aceton gelöst, und das Gemisch wird filtriert· Die erhaltene Lösung wird bei vermindertem Brück zur Trockne verdampft, und der Bücketand wird durch Waschen mit Äther gereinigt, was ein Produkt ergibt, das alt dem in Beispiel 8 erhaltenen Produkt identisch let.

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_BA0

H93851

Beiepiel 11 ~'~

20 ml 5n~3cbw öfölsäure werden au einer löaung von 35» 1 g . (0,1 Mol) 1-Pbenyl~2,J-dimgthylpyraBolln-S-on-A-metbylanilnomethansulfonsäurem Natrium lxi 120 ml !!ethanol zugegeben. Das während der Reaktion gebildete Natriumsulfat wird abfiltriert, und die lösung wird bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft· Der Rückstand wird in Methanol wieder gelöst, von der verbliebenen kleinen menge Natriumsulfat wieder getrennt« und dae Lösungsmittel wird im Takuum abdeetiliiert. Der feste RUcketand, der aus 1-Phenyl-^, jj-diinetbyl pyrazolin-S-on-^- methylaminomethansulfonsäure besteht, wird in 100 ml Wasser gelöst, und 29,8 g (0,1 Hol) a-IsopropylMi-(2-diinetbyleminoäthyl)-1-napbtbylacetamid werden unter Rührer zugegeben· Sie Lösung wird mit Kohle entfärbt und filtriert, und daa Lösungsmittel wird dann: bei vermindertem Druck und einer Temperatur von S0°0 abdeatilliert. Den Rückstand wird mit ÄtHer gewasehen und getrocknet· Man erhält eine Verbindung» die identisch mit derjenigen ist, die in Beispiel 8 erbalten wurde·

Beispiel 12

Eine 30j(-ige wäßrige lösung von 1-fhenyl»2_t3<»dlmetb7lpyraeolin-5-on-4-methylaminomethansulfonsaurem Natrium wird duroh 200 ml folyetyroleulfpnsäure-Ionenaustauscbharz in einer Obromatographiekolonne geleitet. Wenn der P_n der eluierton Plüssigkeit auf 2 bis 3 herabgesetzt Ist, wird das Säureeluat gesammelt und die Elution fortgesetzt, bis eine Plaomonprüfung das Vorhandentiein von SpurOn₁ von Natrium in der !Flüssigkeit ... . 209816/1606 bad orioimal " I

U93851

■Λ ,. _ ». ■■■.'

ergibt. Die βο erhaltene looting wird mit einen geringen Überschuß a~Ieop:ropyl-a--(2--dimetbylaminoäthyl)«i-napbthyl·· aoetamld behandelt·"Dann wird die Lösung sorgfältig mit Äther gewä s oh en, und die wäßrige Schicht wird bei vermindertem Druck, bei 50⁰O hut Trockne verdampft. Man erhält eine Verbindung« die alt der In Bei«pie1 8 erhaltenen identisch ist. '

Beispiel 15

54,6 g (0,05 Mol) tt-Ieopropyl-a-(2-dimethylamlnaäthyl)-1 naphthylacetamidsulfat werden su einer Lösung von-"35»1 δ (0,1 Hol) 1-Phenyl-2,3-dimethylpyraeoliii~5~oo-4-n»tbylamiiiomethanfulfonsaurera Hatrlun la 200 ml Wasser zugegeben. Die ao erhaltene lueuag wird mit Äther gewaeohen, und die wäßrige Schloht wird bei vermindertem Druck zur Xrookne verdampft. Der BUokstand wird mit Methanol behandelt, das während der Reaktion gebildete Natriumsulfat wird durch Filtrieren entfernt, und die Lösung wird bei verminderten Druok but Trockne eingedampft· Man erhält eine Verbindung, die. identieoh mit der in Beispiel 8 erhaltenen: let·

'■' ■ '

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Claims (1)

1. H93851 - 31 -

   Patentansprüche

   1. a-3ubstltul«rte 1-Kaphthy!acetamide der allgemeinen Formel

   CONH₂

   R₁-C-R₅

   worin R₄ die Gruppe _p JR_C

   ¹ V2 / ⁵

   -CH-(CHg)_x-H

   darstellt, wobei Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe und R^ und R^, die gleich oder verschieden sein kurnien, jeweils eine Alkyl-· oder Aralkylgruppe bedeuten oder Rj. und Rc zusammen mit dem benachbarten Stioketoffatom eine heterocyclische Gruppe darstellen, welche ein weiteres Heteroatom enthalten kann· und χ die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 darstellt, und R, eine Alkyl·, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe oder irgendeine durch R₁ dargestellte Gruppe bedeutet» sowie deren nichttoxische Säureaddltionssalze.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das SKureaddltlonseale ein Metatnlsoladdltlonseals ist.

   BAD ORIGINAL

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   U938S1

   ataTMddULtiflMMas «la tot.

   Hum, «I· al« akfctaa

   in Verbind»« alt mUmm ttoucmuutatlmobm*

   und

   nlchttoxleelien Blui—Olltirmi—1 ■·.

   6. DI·

   7- Verfahren *ur Herstellung der Verblnduneen 1,

   ein Hltrll der Fonetl

   worin R₁ und B. die in Aneprooh 1 eitsen, in gegenwart einer Mineralettore ettore hydrolysiert und des eo

   «ed flOeeleer Carbon-

   209816/1606

   BAD ORIGINAL

   1-Maphttiyl&e«taal<l der ft>va»l X gegebenenfalls In ein nlchttoxlaohes SlureaddltlGiisealB

   BAD ORIGINAL

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