DE1545577A1 - Neue basische AEther substituierter Benzylphenole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue basische AEther substituierter Benzylphenole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1545577A1
DE1545577A1 DE19651545577 DE1545577A DE1545577A1 DE 1545577 A1 DE1545577 A1 DE 1545577A1 DE 19651545577 DE19651545577 DE 19651545577 DE 1545577 A DE1545577 A DE 1545577A DE 1545577 A1 DE1545577 A1 DE 1545577A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzyl
lower alkyl
formula
hydrogen
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19651545577
Other languages
English (en)
Inventor
Minor William F
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DE1545577A1 publication Critical patent/DE1545577A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Neue basische Xther substituierter Benzylphenole und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die Erfindung betrifft neue Antihistamine und antifungizide Verbindungen. Im besonderen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung bestlmtcr basischer Xther von substituierten Benzylphenolen, Es wird allé-en anerkannt, daß die Frelsstzung von Histamin im Gewebe von Menschent die durch zahlreiche Mittel hervorgerufen werden kann, ftir vile allergische Eracheinungen verantwortlich ist. Gleichfalls ist gut bekannt, daß gewisse, als Antihistamine, bezeichnete Drogen die Wirkung des Histamine blockieren und damit die Symtome zahlrelcher allergischer Reaktionen erleichtern. Unglücklicherweise rufen die Antihistamine Jedoch häufig Nebenreaktionen wie Übelkeit @ervor, die, obgleich sie kaum ernst sind, nicht erwünscht sind.
  • Darüberhinaus besitzen die meisten Antihistamine keinegegen den Husten gerichtete Wirkung, d.h., daß sie den Husten, der häufig allergische Eracheinungen begleitet, weder erleichtern noch verhindern.
  • Cegenstand der vorliogonden Erfindung ist aine ncuo Klass@ van Verbindungen, die wortvolle antiallorgische Mittel darst@ll@n und die viol* der ia allgoaeinon bei Antihistnaincn auftretenden Nachtalla nicht beaitzeat Weiterbin ofnd n@u@ Verbindungen Gegenstand d@r vorliegenden Erfindung, die nuch eine Wirk@amkeit gegend@er @@@lkeit und utoa aufweisen. Schlie@lich eind noue Verbindungen Gegenstand der vorllegonden Erfindung, die eine antifungicide Wirksamdeit bei örtlicher Anwendung an Pflanzen und bol örtlicher, parentaraler und oraler Anwendung bei Tieren aufweisen.
  • Diev Ziel@ wurden durch die vorliagende Erfindung erreicht, die ein Verfahren zur Herstellung basischer Äther von Bonzylphonolen der tllgenoinen Normal und der nicht giftigen Säureadditionssalze und der quatorn@ren @alzo dwrtelben vorsicht, wobei X und W jeweils Wasserstoff, Halogen, eit! niedere Alkoxy@, ei@e @iodere Alkyl-oder seine Trifluormethylgruppe bedouton und n Null odor 1 ist; wenn n Null ist, ist Y A, und wenn n n 1 iet, ist Y B viobel A ein Radikal der allgemeinen Formel daratellt, in der R¹ Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder eino niedere Phenylalkylgraippe bedeutet und B ein Radikal der allgemeinen Formel lot in der R¹ die @b@n angegebene Bedeutung bezitzt und R² Vassersto@f :-f oder eine @ethylgruppe darstellt; dabei wird ein Metallsalz eines @@@@ sylphenols der aligemeinen Formel In der X und W die oben angegeb@nene Bedeutung bositzen und @ ein Metallatom darstellt, mit einer Verbindung der allgem@in@n Formel Z(CH2) nY ungesetzt, in der n und Y die oben angegebene Bedeutung bocitzen und Z *in Halogen oder die p-Toluolsulfonatgruppe daratellt, worauf das gewünschte Produkt aue der Reaktionamisohung zurüokgewonnen wird.
  • Beispiel@ nicht giftiger Additionesalze basiechor Athor Ät@er von Bensylphcnolon *Ind deren Säurendditionasalze mit anorganisolmn odeur crpaniwohea @rganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff@dur@, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, @aleinsäure,Loc@@-säure, Zitronensäure, Oxalsäure, Bornsteinsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Phthaleäure, PikrinoSure und Fumarsäure.
  • Die quaternären Oalze dicter erfindungagemäßen Vorbindungen können beispielsweise durch Umsetzung eines basisch@n Äthers @in@@ Beneylphenole der allgomeinan Formel in der X, W, n und Y die oben angegebene Bedeutung beeilten alt einea Alkylhalogenid, Aralkylhalogenid, Alkylsulfat etc. hergestellt werden.
  • Bei den bevorzugten Audgangematerialien für die erfindungegeaäae Reaktien iet M ein Alkalimetall und Z Chlor, Brome Jod, Huor odor eine p-Toluolsulfonylgruppe. @s ist nicht notwendig, daB da@ @etallsals des Bentylphenola gotrenmt hergentollt werden muill D kann bequem in situ wie beispielsweise durch Zusctzen zur Roaktionsmischung dea Benzylphenol@ mit etwa einer Äquimolaron Menge eines Mettahydroxyd@ w Natriumhydroxyd bergestollt werden. Ferner @u@ der Reakionst@ilnehmer Z (CH2) nY nicht als fr@i@ Basezigefügt werden; man kann, wenn 2 n 4toa erwunaoht oder bequemer ist, ein Sal@ der Verbindung Z (CH2)nY, z.B. das Hydrochlorid,der Reaktion@@@@chung zusammen mit etwa ein@r Äquimolaren Menge einer Base wie Natriumhydroxyd zusatzen.
  • Wann einer oder m@hr@re d@r Roaktionsteilnehmer flü@@ig sind, kann diese Reaktion ohne den Zusat@ eines Lösung@mitt@l@ vorgenommen werden. vorsugsweise wird die Reaktion@ j@doch eine@ inerten organischen Lö@ungsmittel durchgeführt; Beispiel@ für diese Lösung@mittel sind Benzol, Toluol, Xylol, @ethyilsobutylk@ton und dgl..
  • Diese Boaktion findet unteràalb von *twa 50°C sehr lang@am statt, und es ist vortcilhaft, sur Steigerung der Reaktionsg@@chwindigkeit die Reaktionsmischung zu erhitzon. Es ist baquem, die Reaktion bel der Rückflubtemperatur des organischen Löungsmittels vorzunchmen.
  • Beprsugto Produkto dieser Erfindung alad die salse und die ftel*n Bason von Yarbinduagon der slidemainen Formol la der Z Wasserstoff oder Chlor, n Null oder 1, @ 1 oder 2 und R *ine ² BdMAlkylgrMppwietund,wannn"BuH,woistRWaoseratoffud, wenn n - 1, @o ist R² Wasserstoff oder Kathyl. Deuonders bavor@ugt ist, dal die Dindung an die Äther-@ethyl@ngruppe (wonn n @ ist) oder die Äther bindung (wonn n Null lot) in 3-Stellung des Pyrrolidinrings und in <' 3. oder 4-Stellung des Piperidinrings golegen ist.
  • Yeraohintene Auafdhrungaforaen der Erfindung werden in den Beiapielen beschrieben.@o können, w@nn eine oder beide d@r Gruppen X und @ in dom Produkt Halogen sind und die Eorstollunß oinor nici*t haloßwnierten Ve£indung gewunsoht wird, die Halogengrupp@n durch hydrierung, z. B. über Palladium entfernt worden. Das Produkt, in d@@ die X-und W-Gruppen jeweila Wasserstoff sind, kann natürlich unmit@elbar au dam Benzylphenol-Ausgangomaterial hersgestellt werden, in dem die X-und W-Gruppen Wasserstoff sind. In ähalicher Weise Produkt@, in denon Y eine g@@ättigte hotorocyclische Gruppe darstellt, unmittelbar aus dom AuQaangamaterial hersoatollt worden, in daa Y die entupre. ch@nde ceaättigte h@terocyclische Gruppe ist, oder @ie können durch Hydrierung, B. B. über Platindioxyd, d@@ Produktes h@rg@@tellt werden, des die entapreohende ungesattigto h@ter@cyclische Gruppe @nthält.
  • Die nach d@@ erfindungegemäBen Verfahren hergestellten Verbinduagen sind starke Antihistamino und Mittel geeen Sbelkait und Husten. Si@ blockieren die Wirkung d@@ @istamins und erleichtern d@mit die Symptome vieler allergischer Reaktionen. Darüberhinaus sind cia bei. der Behandlung von Übelkeit wertvoll, die aus zahlroichen entatehen k@@. Außerdem sind diese Verbindungen bei der Echandiung von Husten, der durch sahlreiche Ursachen ent@tanden sein kann,wirk@@@.
  • Sie kdnnon bei@. Monschan als freie Baaw odar ala nicht giftiges Sals der@elben angewendet undoral, parenteral oder rektalverabreicht werdes* Bel der Bekämpfung von Pilzerkrankungen bei Pflanzen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung örtlich, z.B. durch Aufeprühen iner wasserigen Ldaung onset, die 0,01 - 1,0 Gowichtsprovent vines wasserlö@lichen @alses der Verbindung wie z.B. das Hydroahlorid enthält. Diese Erkrankungen sind Konilinia fru@ticola, Alteraria eelenl und Bohnoubriiune.
  • Die @l@ Ausgangsmaterlalion im Verfahren dieser Erfindung verwondeten Verbindungen sind @ntw@d@r i@ Handol erhältlich oder bok@nt. nto Verbindungen oder können leicht nach bekannten Verfahren h@rgestelltautollt werden. So kbnnsn 3-und 4-Chlor-1-aldylpiporidin-hydrochlorid und 2-, 3-, und 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid im. Handel orhalton v/erdon, währ@nd 3-Chlorpyrrolidino nach don Ançben in Jounal of t ho Chcnioal Society, 2780 (1960) aus 3-hydroxy-l-substitu@orton Pyrrolidi@@@ hergestellt werden können. Die Horstellung der 3-hydroxy-1-substituierton Pyrrolidine ist in Journal of Medicinal end Pharmaceutical Ch@@ietry 1, 73 (1959) und in der US-Patantschrift 2 956 062b@@@@@@@@@@@ Dia 3-chlormethyl-1-substituierton Pyrrolidine können nach d@m Verfaren von Wee und Feldkump, eschric@en in Journal of Organic Chemi@@@@, 2@@ 1519 (t961) herßoatellt warden, und die 2-chlormethyl-l-aubstituiert@n Pyrrolidine und Piperidine, das 3-@rommothylthiomorpholin-hydrobre@id und das 2-Brommethylpiper@zin-hydrobromid können nach den Verfahren hargeatollt werden, die durch Piper und Johnston in Jounal of Organic Chemi@try, 28, 981-985 (1963) beschri@ben worden sind. Die 2- und 3-Chlorchinuclidine werden g@mäB Helveti@@ Chimi@@ A@ta, 40, 2170 (1957) hergwatellt, Wührend die 2-und 3@almothyl@chinuclidine in Archiv der Pharma@ie, 281, 78 (1943), Aanalen, 545, 259 (1940) und Helv@tica Chimica Jota, 37 168j (1954) beschrieben d. Die Herstellung der vorschi@denen substituierten Benzylphanole ist in der US-Patentschrift 2 703 324 tosohri*bou.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch die folg Beispiel@ erläutert, aber nicht eingeschränkt.
  • Beispiel 1 --Bey4-ohlarphcnxy)-1-thylnl')sriSin Sa wurde zincs Ylachung aua 3-Chlor-1-äthylpiperidin-hydrochlcrid (18, 4 g; 0,1 Mol), 2-Benzyl-4-chlorphonol (21,9 g; 0,1 Mol) und flookigom Hatriumhydroxyd (8,8 g; 0,2 Mol) in 150 ml Xyl@l herge@tellt.
  • Die Hiaohung wurde 2 Tses unter Rückfluß erhitzt und dann mit 200 ml Wasser verset@t, un dan anorgnaiaehe Material zu löson@ Die organische Sohioht wurde sweinal mit je 100 ml Wasser gewa@@hen und die Xylolschicht mit dreimal je 100 ml 6n-HCl extrahiert. Die Säureertrakte wurden vereinigt und einmal mit Äther gewaschen, und der pH-crt wurde durch Zueetxen von 50%igem @atriumhydroxyd auf 11 eingestellt. Die erhast. Lösung wurde dreimal mit je 100 ml itthxr extrahiert. Dio Athere@trakte wurden vereinigt und mit Wasser sowie geaättigter Natriumchlo6 ridlösung gewaschen und liber K2CO3 getrocknet. Die Mischung wurde dann flitriart und der Xther i@ Vakuu@ entfernt. Das Produkt, (20,6 go 62 je der theoretischen Ausbeute), ist ein visko@@s Öl mit einem Siedepunkt von 186 bis 193CbeieineaDruckvon0,5MQuecksilber.
  • Analy@@: Berschn@t für O20H24C1NO: C 72,8; H 7,30;N 4,20; C1 10,8.
  • Gefunden: C73,0; H 7,44; N 4,08; C1 10,95.
  • BoiMl2 A- (2-Bensvl-A-ohlnrnhenv)-1-ncthylocridin Be kurde eine Mischung aus 4-Chlor-1-methylpiperidln-hydrooblorld (50,0 g; 0,29 @ol), 2-Benzyl-4-Chlorphonol (64,5 g; 0,29 Mol) und flookigem Natrliumhydroxyd (23,5 g; 0,59 Mol) in 250 ml Tnluol hcrgeratollt. Die Mischung wurde 16 Stunden am iìúckflud erhitzt, abgekühlt und dann mit 200 mI Wascor vorsotst, ua die foston Verunreinigungen zu ldÇen. Die wäesorico Phase wurde abgetrennt und verworfen. Pie organiache Phase rurde dreimal mit je 100 ml 6n-HC1 extrahiert. Die vercinigton Säureextrakte wurden 1 ½ Stunden @tehen gelassen,, währenddessen sich ein Nioderachlag bildate. Der Nieder@@hlag wurd@ aufgenommen und anseiner Mischung von Isopropanel und Petroläther unkristallisiert.
  • Es bildete sich ein 1, da im Vakuum von den Lösungumitteln ent@@@@t kurde. Der festo Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert und @@@@b ein weiBes, kristallines Prodkt (51,5 g; 50 % der th@@retischon Ausboute) welohte das Hydrochlorid des 4* (2-Donzyl-4-chlorphenoxy)-1-mothylpiperidins deratellt und einen Schmelzpunkt von 165 * 166 C aufweist.
  • Analyse@ Borechmt für C19H22C1Mo @ HC1: C 65,2; H 6,58.
  • Oyons C 65,2; H 6,54.
  • Beispiel 3 4- (2-BMZTlohenoxv)-1-methvlDiMridin Eine L5sung von 4-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-1-mothy@piperidin (10,0 g; 0,03 Mol) in 200 ml absolut. n Xthanol (arbaltea dureli in Tells deo Produktes von Beispiel 2 in Wasser, Zufügen von gen@g@@@ HaOH, un die Lösung basisch zu machen; Extrahieren mit Xther, Entfernon des Äthera und auflösen des Bückstandes in 200 ml absolutm Kthannl) wurdw Uber 4,0 g 30 %igem Palladium auf Diatomoenerde hydriart.
  • Der latalyeator wurde durch Filtrieren entfornt und das Filtrat im Takuum konzentriert. Dan entstandene Ul wurdw sur Bildung oinor Emut.-sion in Vassar suspendiert und mit genügend 10 %igem Natriumhydroxy@ ver@@tzt, un die Emulsion basisch zu machon. Die Mischung wurde dann drei@al mit je 125 ml Methylenchlorid extrahiert. Die ver@inigten Methylenchloridertrakte vurden mit Wasser gewaschen und durch @gSO4 filtriert. Da@ Filtrat wurde im Vakuum konsentriert und ergab als Rü@kstand ein gelbes Öl als das Produkt. Dieses (1,1 g; 12,5 % der th@oretischen Aueeeute) via* einen Siedepunkt von 150 - 152°C bei einem Druck von 15 @@ Hg auf.
  • Analyse: Berechnet für C19H23NO: C @1,1; N @,24.
  • Gefunden: C @1,3; N @,25.
  • Beispiel 4 - (2.Ben!!ylphMy)-1-XthvlDiceridin.
  • Eine Lösung von 3-(2-Benzyl-4-chlorphenorxy)-1-äthylpiperidin (20,3 g; 0,062 Mol) in 350 ml abaoluteo Athanol wurde über 7, 9 30 %igem Palladium@ auf Diatomeenerde hydriert. Der katalycator wurde dann durch Filtrieren entfernt, das Filtrat im Vakuu@ zur Trockne eingoengt und der Rdokotand In Wasser gallist, Dite Lösung wurd nun durch Zuzatz von Natriumhydroxyd b@sisch gomacht und dreimal mit @ethylenohlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden @it tasser gewaschen und durch wasserfreise @gSO4 filtriert. Das Filtrat kurde im Wakuum konsentriert und ergab als @ückstand ein bollgelbes Ö@ (10,0 g; 55 % der theoretischen Ausbeut@) mit einem Siedepunkt von 182 - 184°C bei einem Druck von 1,2 mm @g.
  • Ag3lz2tL Berschnet für C20H25NO: C 81,3; H 8,33; N 4,74.
  • Oefnndem0N0,0N0,42t<4,6$.
  • Beispiel 5 Nach d@@ Verfahren von Beispiel 1 werden, wenn das 3-Chlor--1-@thylpiperidin durch 0,1 Mol @-Chlorpyrrolidin-hydrochlorid, 3-Chlor pyrroliden-hydrochlorid, 2-Chlor-1-n-propylpyrrolidin-hydrochlorid, 2-Chlor-1-bensylpiperidin-hydrochlorid, 4-Chlorpiperidin-hydrochlorid, 3-Chlorpyridin-hydrochlorid, 2-Chlorchinuclidin-hydrochlorid, 3-Chlorchinuclidin-hydrochl@rid und 2-Chlorpyridin-hydrochlorid ornotzt wird, anatollo von 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-1-@thylpiperidin als @ndprodukt dae entsproohande 2- (2-Den9 : yl-4-ohlcrphenoxy)-pyrmlidia, 3- (2-Benzyl-4-chlorph@n@xy)-pyrrolidin,-2-(2-Bensyl-4-chlorphonoxy)-1-npropylpyrr@@din, 2-(2-Benzyl-4-chlorph@noxy)-1-benzylpiperidin, 4-(2-Nonzyl-4-chlorphenoxy)-pipGridin, 3* (2-Benayl-4-ohlorphenoxy)-pyridin, 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-chinuclidin,3-(2-Benzyl-4-chlorphanoxy)-chinuclidin und das 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-pyrid@n erhalten.
  • Beispiel 6 @ach dem Verfahren von Beispiel 1 werden, vonn da@ 2-Benzyl--4-chlorphen¢l duroh 0,1 @ol 2-Benzyl-4-äthoxyphenol, 2-Benzyl-4- @ethoxyphenol, 2-Benzyl-4-t-butylphoenol, 2-(4'-@@opropylbonzyl)-phe@ol, 2-(4'-Methoxybonzyl)-phenol oder 2-(4'-Fluorbenzyl)-phenol ers@tzt wird, anstelle von 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-1-äthylpiperidin al@ Endprodukt das entaprtohenda 3- (2-Benzyl-4-äthoxyphenoxy)-1-äthylpiperidin, 3- (2-Benzyl-4-mathoxyphenoxy)-1-äthylpiperidin,3-(2-Benzyl-4-t-butylphenoxy)-1-@thylpiperidin, 3-[2-(4'-Isopropylbenzyl)-phenoxy]-1-äthylpiporidin, 3-[2-(4'-Methoxybenzyl)-phenoxy]-1-äthylpiperidin sowie 3-[2-(4'-Fluorbenzyl)-phenoxy]-1-äthylpiperidin erhalten.
  • BY 3-(2-Benzyl-4-chlorohenoxy)-1-äthylpyrrolidin Eine @ischung von 2-Benzyl-4-chlorphenol (21,9 C; 0,10 Mol) und flookigem Natriuhydroxyd (4,0 g; 0,10 Mol) in 175 ml Toluol wurde amRückfluß erhitzt, bis die theoretische M@ng@ an Wasser durch eine Falle entfernt war. Zu der gerührten, rückfließenden Lösung wurde innerhalb von 1 3/4 Stunden eiao Laung vn 3-Chler-l-äthylpyrrolidin (1a, 5 ; 0,078 Mol) in 40 ml Toluol zugesetzt. Nach 17 Stunden am Rückfluß kurde die gekühlte Rischung mit Wasser gewaschen und dann dreimal mit 6n Chlorwasserstoffadura extrahiert. Die Aufarboltung diluer Extrakte ergab nur 3-Chlor-1-äthylpyrrolidin. Die Destillatihn der Toluollösung ergab yin braunea öl, das in ither gelöst und mit 6n Chlorwasserstoff säure extrahiert wurde. Die Säureextrakte wurden mit 50 %ige@ Natriumhydroxyd stars batiaoh gemacht und mit Äther extrahiert. Das Trocknen und die Deatillttinn ergaben 1,8 g 3-(2-D@nzyl-4-chloyphenoxy)-1-äthylpyrrolidin als barnxteintarbenos Öl, Siedepunkt 153-156°C/0,10 mm. Dieses 01 wurde in das Dihydrogencitrat übergeführt und aus Acetonitril umkriatollitiertt Schmelspunkt 118 - 122°C.
  • Anlot\ VerwohnetftirCHC1NO<C59,2H5,76N2,76.
  • Gefundent C @9,3; @ 6,19; N 2,77-Btiani. l a - (2-B.Mvl-ehlMohenn-l-nathvloiMridi.n 3-Chlor-1-methylpiperidin-hydrochlorid (101,0 g; 0,60 Mol) wurdw mit 2-Benzyl-4-chlorphenol (130,0 g 0,60 Mol) und flockigen Natriumhydroxyd (47,7 g; 1,19 Mol) in 500 ml Toluol nach dem Verfahren von Beizpiol 1 umgesetzt. Das Produkt kannte nicht in rdtimater Chlorwasserstoffsäure extrahiert worden und wurde nach dem Verfahren von Beispiel 7 isoliert ; nach der Destillation (Siedepunkt 170-172C/ 0t75 mm) verfestigte ee sich und wurde aus Methanol umkristalli@iert, wobei 29,6 g der Substans mlt einem Schmelzpunkt von 96 - 97° erhalton wurden. Durch Infrar@tuntersuchungen wurde festgestellt, daß die Substanz eine beträchtliche Menge ph@nolische Bestandteile enthielt, worauf diese in Äther gelöat und einiße Male mit Claisen'@ Alkali extrahiert wurde. Die Aufarbeitung der Ätherlösung und die Unkristalli. sation des Rckstandes aus Methylalkohol-Wasser ergab 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-1-methylpiperidin mit einem Schmelzpunkt von 59 - 60°C.
  • Analyse: Berechnet für C19H22Cl@O: C 72,3; H 7,03.
  • Gefuden C 72,5; H 6,72.
  • .
  • Beispiel 9 3-(2-Benzylphenoxy)-1-methylpiperidin Mach don in Beispiel 4 besohriebenon Verfahren icyurdcn un ruer Verwendung von 3- (2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-1-methylpiperidin (3,2 g; 0,01 Mol), 30 %igem Palladium auf Diato@acnarde (3 g) und 100 ml absolutem Äthanol 1,2 g 3-(2-Benzylphenoxy)-1-methylpiperidin als Öl nach eindampfender Destillation bei 105 - 110°C/0,08 mm erhalten.
  • A n : : t Berechnet fUr C19H25NO: C 81,l; H 8,24.
  • Gefunden C 81,l; H 7.84.
  • Beispiel 10 4..-Benzvl--chlnrnhon«icv)-1.1-di9iethylDioeridiniun-B-teluolaulfom1 : Eine Acotonlösung (50 ml) von 4-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-1-Mehylpiperidin, erhalten aus 12,6 g (0,035 Mol) seines Hydrochlorids nach Beispiel 3, wurde mit Methyl-p-toluolsulfonat (7,5 g; 0,04 Mol) behandelt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das langsam kristallisierte und dann zweimal ala Acetonitril unkriatallisiert wurde wobei 3,4 g (19 %) 4-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-1,1-dimethylpiperinium-p-toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 144-145 C orhalton wurden.
  • Atmivaa ! Berechnet für C27H32ClNO4S: C 64,8; H 6,44; N 2,79.
  • Gefunden: C 64,5; H 6,42; N 2,49.
  • Beispiel 11 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1-methylpyrrolidin Eine Mischung von 2-Benzyl-4-chlorphenol (l4,6 g; 0,105 Mol) und flockigem Natriumhydroxyd (4,8 g; 0,095 Mol) in 150 x toluol wurde 17 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, bis die theoretische Lkngo sa Waaeer durch eine D@an-Stark-Falle entfernt war (1,7 ml).
  • Der Rückfluß der Mischung wurde dann fortgesetzt und 3-Chlormethyl-1-methylpyrrolidin (14,6 g; 0,105 Mol) in 14 ml Toluol tropfonweise innerhßlb von 3,5 Stunden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wur@e, weiters 60 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Die Reaktionsaitohung wurdo zweimal mit j@ 100 ml Wasser gewaschen und dreimal mit J0 40 ml 6n-HOI extrahiert. Di vartinigton Säureextrakte wurden einmal ait itthor gewaschen, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 50 %ige@ Natriumhydroxyd tut 10 bt 11 eingestellt. Dann wurde dreimal jeweils 70 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte wurden 1 Stundo über wasserfreiem @gSO4 getrocknet und destilliert, wobei ein Produkt (15,0 g 46 % der theoretischen Ausbeute) als Öl mit einem Siedepunkt von 185 - 188°C bei einem Druck von 0,7 mm @g erhalten wurde.
  • D 01 wurdo dam au Petroläther umkriatalliaiert, wobei eine Subatane mit einem Schmelzpunkt von 55,5 - 59°C erhalten wurde.
  • Berechnet für C19H22ClMO: C 72,3; H 7.02; N 4,44.
  • Gefunden: C 72,9; H 7,15; N 4,20.
  • Es wurdefestgestellt, daß dieses Produkt bei oraler Anwendung ein wirksames Antihista@in darstellt.
  • Beispiel 12 3-(2-Benzylphenoxymethyl)-1-methylpyrrolidin Bin Meung von 3- (2-Benzyl-4-ohlorphenoxymothyl)-1-aothylpyrrolidin (5 0 g; 0,016 Mol) in 100 ml absolutem Äthylalkohol wird bei 3,5 kg/cm² über 2 g 30 %igen Palladium auf Diatome@n@nerd@ hydriert.
  • Dlo sur DurohfUhrung der Hydrlorung orfordorliche th@@retische lente an Wasserstoff wurde in 20 Minuten absorbiert. Der Katalysator wurde dam durob Filtrieren tfostw dae Filtrat la Vakuua sur Troclcne eingedampft und der @ückstand in Wasser gelöst. Durch Zusatz von 50 %igen Natriumhydroxyd wurde die Lösung dann basisch gemacht und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Nethylenohloridextrakte wurdon sit Wassor gewaeohen und durch waaserfreiee MgSO. filtriert. Daa Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und ergab als Rückstand ein gelbes Öl, das beim Stehen kristallisierte. Das kristalline Produkt wurde aua n-Pentan bei -50°C umkristallisiert und ranch durch Aufsaugen aufgenoamon. Das ? mdukt (1, 8 g ; 41 % der theoretisohen Ausbeute)'hatte einen Schmelzpunkt von 44-47 C.
  • Ane e s Berechnet für C19H23NO: C 81,1; H8,24; N 4,98.
  • Gefunden:C 81,1; H 8,14; N 4,88.
  • Diese Substanz lot bof oraler Anwondung ein wirkoames Antihistamin und Hustenmittel.
  • Beispiel 13 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-pyridin Es wurde eine Mischung aus 2-Chlormethylpyridin-hydrochlorid (60,9 g; 0,37 Mol),2-Benzyl-4-oM. orphenol (74. 3 C< 0, 34 Mol) ud flokpigea Natriumhydroxyd (32,4 g; 0,81 Mol) in 500 cil Toluol hergestellt.
  • Sa trat unmittelbar eine exotherme Reaktion ein. Nach einer Stde ließ die exotherme Beaktion nach, und die Xisohung wurde 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitst. Die Reaktionsmiaohung wurde dann gekühlt, sweimal mit je 350 al Wasaer gewaschen und mit dreimal 140@ml 6n-@@l extrahiert. Die Chlorwasserstoffsäureoxtrakte wurden voreinigt, und unmittelbar drarauf fiel eine Substanz als Hydrochlorid des 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-pyridins aus. Dieses wurde aufgenommen und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei eine Substanz (97,0 g; 82% der theoratisohen Ausbouts) mit einem Schmelzpunkt von 154-156 C erhalten kurde.
  • Analyse: Berchnet für C19H17Cl2NO . 1/2 H2O: C 64,3; H 4,84; N 3,95.
  • Gefunden C 64,4; H 5,07; N 3,76.
  • Ein Teil dieses Produktes wurde durch Zusats von 50 %iger Na03 in die fraie Base übergeführt. Dis entstandene Lösung wurde dreimal mit 120 ml Ather extrahiort, und die veroinigten atherextrakte wurdon 1 Stundo über MgSO4 getrocknet. Der Äther wurd im Vakuum abgestreift und dan entstandene 01 bis sur Bildung eines kristallinen Produktes stehengelassen. Das Produkt, 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxmethyl)-pyridin, wurde aus Petroläther undristallisiert, um ein Produkt mit aines Schmelzpunkt von 55,5 - 56,5°C zu erhalten.
  • Analyse: Bereichnet für C19H16ClNo C 73,7; H 5,21; N 4,52.
  • Gefunden : C 73,6; H 5,06; N 4,68.
  • DiBp14' 2-(2-B<Mvl-4-ehlerDhennxymethy-niDeridin Sinw Lösung von 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-piridin (6,2 g; 0,02 Mol) in 100 ml Ei@essig wird bei 3,5 kg/cm² über 0,5 g Plstindioxyd hYdr1*rt. Die theor@tische Aufnahme von Wasserstoff wird nach 35 Minuten festgestellt. Der Katalysator wird durch Filtrieren entferont und dam Filtrat durch Zusatz von 20 %igen Natriumhydroxyd b@@i@ch geaaoht. Die Lösung wird dann draimal mit Äthe extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte wurden über @a2SO4 getrocknet. Nach @indampfen d«AthrwimVkuumwurdwwinIbw*01erhaltan.Diwea*01wurdwin h*13*m PotrolUhor ttMet. Wtoh don Abkühlen dieser Lösung bildete sich ino weiße feste Substanz mit einem Schmelzpunkt von 65 - 66°C, die durch Riltrtorea gosamelt vurds. Produkt (1,7 g; 27 % der theoretischen ausbeuts) wurde dann aus Acetonitril umkristalli@iert.
  • Analyse: Berechnt für C19H22ClNO: C 72,4; H 7,03; N 4,43; Cl 11,22.
  • Gefunden: C 72,3; H 7,07; N 4,45; Cl 11,34.
  • Beispiel 15 2-<3-BMl--ehlHTBhtMxthirl)-1-methvlovrtdiniun.fHd Zu einer Lösung von 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-pyridin (29,0 g; 0,093 Mol) in 150 ml Acetonitril wurde Methyljodid (15,6 g; 0,11 Mol) gegeben und dit Mischung 1 Stundw unter BUokfluB erhitzt.
  • En vurds ln kristallines weißes Produkt erhalten, das aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Des erhaltene Produkt (25,0 g; 59 % der theo-MtiMhM Ausbouts) hatt einen Schmelpunkt von 149 - 151°C.
  • Analyse: Berechnet für C20H19ClNO: C53,3; H 4,25; N 3,11.
  • Gefunden C 53;3, H 4,18, N 3,11.
  • Befiel 16 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1-methylpiperidin Bine Suspension von 2- (2-Bonzyl-4-chlorphonoxymethyl)-1-mothylpyridiniumjodid (9,0 g@ 0,02 Mol) und 0,5 g Platindioxyd in 300 ml tasser wurde bei 3w5 kg/ca2 und 50 C hydriert. Die theoratiache Aufnahme dea Waoaerstoffa wurde in 2 Stunden erroiaht. Die Liaohung wurde dann sum Sioden erhitst, um aU* festen Produkte au lözen, filtriert, duroh Zusatz von 50 %igen Nutriumhydroxyd basisch gemaths, abgskühlt und dreimal mit Xther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem K2CO3, getrocknet und filtriert, worauf der ithor im Vakuum entfernt wurde. Die entstandene rosafarbene feste Substanz wurde zweimal aus Acetonitril umkristallisiert und ergab ein Produkt (1,8 g; 27 % der theoretischen Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 95 - 96°C.
  • Analyse: Berechnett für C20H24ClNO: C72,8; H 7,34; N 4,24; Cl 10,72.
  • Gefunden: C 72,7; H 7,33; N 4,15; Cl 11,06.
  • Beispiel 17 4-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-pyridin Es wurde eine Mischung aus 4-Chlormothylpyridin-hydrochlorid (50,0 g;0,Mol), 2-Benzyl-4-chlorphenol (74,5 g; 0,34 Mol) und Natriumhydroxyd (27,2 g; 0,68 Mol) in 250 ml Toluol hergestellt. Die Lösung wurde 20 Stunden unter RUckfluB orhitzt und abgekihlt. Dann vur.. don 300 ml Wavaer zugesetzt und die Jlisohung 15 Minuten ger@hrt. Die organieohe Phase wurde sbgetrennt, erneut mit tasser gewaschen und droLsal mit Je 200 ml 6n-ECl extrahiert. Im Athcrextrakt bildete Hich eine kristalline feste Substana, die abfiltriert und durch Umkristallication aus Methanol gereinigt wurde. Das Produkt, das Hydrochlorid des 4- (2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-pyridins (33, 0 28 % der theoretischea Ausbeute) einen Schmelzpunkt von 206 - 210°C.
  • Analyse ! Berechnet für C19H17Cl2NO: C 66,0; H 4,95.
  • Gefunden: C 65,8; H 4,41.
  • Beispiel 18 4-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1-methylpyridinium@@did E8 wurde eine Mischung aus 4-(2-Benzyl-4-chlorphonoxymethyl)-pyridin (33,0 g ; 0,107 Mol) /erhalten durch Auflösen eines Teils des Produktas von Beispiel 17 in ;'aster, Zugabe von iiuOd, um die Ldoung baa$soh au machin. Extrahieren mit Ather und Abstreifen des Lösungsmittels/und Methyljodid (15,6 g; 0,11 Mol) in 100 ml Acetonitril hergestellt. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und abgekUhlt. Die auagefallenen featen Substanzen wurden durch Filtrieren aufgenommen und aus Methanol umkrietallisiert. Das Produkt (10, 5 ; 21,8 % der thooretlaaheu Ausbeute) hatte oinen Schmelzpunkt von 141-143"C unter Zeraetzung.
  • Analyse* Berechnet ftir C20H19ClNO: C 53,3; H 4,25; N 3,11.
  • Gefunden : C 53,3; H 4,45; N 2,89.
  • Beispiel 19 Wenn das 3-Chlormethyl-1-methylpyrrolidin van Beispiol 11 duroh 0,105 Mo1 2-Chlormethyl-1-äthylpyrrolidin, 4-Chlormethyl-1-benzylpiperidin, 3-Brommethylthiomorpholin, 2-Brommethylpiperazin, 3-Brommothylmorpholin, 2-Chlormathylohinuolidin, 3-Chlormethylohiauolidin odor 2-Chlormothylpyrrolidin orsotst wird, wird anstelle von 3-(2~ Bensyl-4-chlorphenoxymethyl)-t-methylpyrrolidin das entapreohendo 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymthyl)-1-äthylpyrrolidin, 4-(2-Benzyl-4-chlorphonoxymethyl)-1-benzylpiperidin, 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-thiomorpholin, 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-piperazin, 3-(2-Benzyl-4-chlorphonoxymethyl)-morpholin, 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-chinuclidin, 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-chinuclidin bzw. das 2- (2-3rnsyl-4-ohlorphenoxymothyl -pyrrolidin erhalten.
  • Beispiel 20 Nach dom Verfahren van Beispiel 11 wurde, wenn das 2-Benzyl-~4~ohlorphonol duroh 0,1 Mol 2-Benzyl-4-äthoxyphenol, 2-Benzyl-4-methoxyphenol, 2-Bonsyl-4-t-butylphenol, 2- (4'.. Inopropylbenayl)-phenol, 2- (4'-äthoxybenzyl)-phenol oder2-(4'-Fluorbenzyl)phonol ersetzt wurde, anatelle von 3- (2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1-methylpiperidin. als Endprodukt jeweils das entsprechende 3-(2-Benzyl-4-äthoxyphenoxynothyl )-1-methylpyrrolidin, 3-(2-Benzyl-4-methoxyph@noxymethyl)-1-nothylpyrrolidin, 3-(2-Benzyl-4-t-butylphenoxymethyl)-1-mothylpyrrolidin, 3-[2-(4'-Isopropylbenzyl)-phenoxymethy]-1-methylpyrrolidin, 3-[2-(4'-Methoxybenzyl)-phenoxymethyl]-1-methylpyrrolidin sowie das 3-[2-(4'-Fluorbenzyl)-phenoxymethyl]-1-methylpyrrolidin erhalten.
  • Beispiel 21 2-(2-Benzylphenoxymethyl)-piperidin-hydrochlorid Durch Flydriorang boi Raumtcaperatur und 3*5kg/cavon90g (0,0285Xol)2-(2-8nsyl-.4-chlorphenoxymothyl)-piperidinait4s50?S Palladium auf Diatomoeaordo in 200 ml absolutem Alkohol wurden 8,0 g (99 %) 2-(2-Benzylphenoxymethyl)-piperidin-hydrochlorid durch Verdampfe des Lösungsmittels nach Entfernung des Katalysators erhalten. Die Umkristallisation aus Methanol-Äther ergab 5,5 g der Substanz mit einem Schneizpun&t von 20 ?-208°C.
  • Analyse: Berechnet für C19H24ClNO: C 72,0; H 7,60; N 4,42.
  • Gefunden:C 71,8 H 7,58; N 4,27.
  • Beispiel 22 - (Z-Benzyl-A-'chlorphonoTfvnothyl)-1-methylt)inridin Freie Base und Hydrochlorid) Eine Mischung von 36b8 g (0,20 Mol) 3-Chlormethyl-1-methylpiperidin-hydrochlorid, 43,6 g (0, 20 Mol) 2-Denzyl-4-chlorpheno !. und 16,0 g (0,40 Mol) flockigem Natriumhydroxyd in 250 ml'Toluol wurde 18 Stunden unter Rückfluß orhitst. Die Migchung wurde mit Nasaar gewaschen und mehrere Mal* mit 6n Chlorwasaeratoffsaure extrahiert. Die Säureextrakte wurden basisch gemacht und mit Xther extrahiert, wobei nur eine kleine Menge eines gelbe Öls erhalten wurde. Deshalb wurde die Toluol-Reaktionamischuns unter vermindertem Druck eingedampft und die reatlicho Masse mit 50 eisern Natriumhydroxyd stark baciaoh gemacht und einige Male mit Athor extrahiert. Das Trooknen utid die Destillation ergaben 23, 4 g (35,4 %) 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1-methylpiperidin als hollgelbea, viskosoo Öl mit einem Siedepunkt von 185 - 186°C/ 0,5 mm.
  • Annlyaet Berechnet für C20H24ClBO: C 72,8 ; H 7,34 ; N 4,24.
  • Gefunden: C 72,8; H 7,20, N 4,23.
  • Zu 7t2 g dieser freien Base in 250 ml Diäthyläther wurde gasförmiger Chlorwasserstoff zugegeben. Das in kristalliner Fnrm ausfallendo Sala wurde aufgonommon, mit trockenem Äther gewaschen und wog 10,2 g (Schmelzpunkt 192 - 193°C); es wurde aus wenig 100 %igem Äthanol-Äther umkristallisiert und ergab 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1-methylpiperidin-hydrochlorid mit einem Schmolzpunkt von 192, 5-193v5°C.
  • Analyse ! Borechnet fUr CH N001. HClt C 65,51; H 6,85; N 3,82.
  • Gefunden: C 65,55; H 7,19; N 3,51.
  • Dieses Salz wies bei Sporenkeimverauchen eine Wirksamkeit gegenüber Monilinia fruoticola und Alternaria solani auf und ergab eine g Wirkung bei Bohnenbräune an lebenden Pflanzen. Dieses Salz verhinderte bei der PrG£'un6 in vitro das Wachstum folgender Organisme bei don in Klammern angogebenen Konzentrationen : : icrosporuia cania (8 mc/ ml), Epidermophyton flocconum (10 mog/ml) und kiorosporu nudouini (10 mog/ml). Infektionen an Meerschweinchen mit T. rubrum, M. gypseum und E. floccosum wurden durch Anwendung dieses Salzes innerhalb etwa 3 Wochen bei täglischen oralen Dosen von 25-125 mg/kg geheilt.
  • Beispiel 23 - (2-BenzylohenxyTnethyl)-1-athylTtiDeridin-hvdrrtchlnrld.
  • 9 Durch Hydrierung bei Haumtemperatur und 3d5 kg/cm² von 10, 0 g (0,03 Mol) 3-(2-Benzyl-4-chlorphenomethyl)-1-methylpiperidin, 4,0 g 30 %igem Palladium auf Diatome@nerde und 300 ml absoluten Äthanol wurdo nach viermaligem Umkristallisieren aus Äthanol 1,7 g (19 %) 3-(2-Benzylphenoxymethyl)-1-methylpiperidin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 175 - 176°C erhalten.
  • Analyse: Berechnet für C20H26ClNO: C 72,5; H 7,90.
  • Gefunden: C 71,8; H 7,78.
  • ESn Probe der freion Base 3- (2-Bcnzylphenoxymethyl) 1-methylpiparidin wurde mit Methyljodid in Acetonitril quaternisiert, um 3~ (2-Benzylphenoxymethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumjodid mit einem Schmelzpunkt von 193 - 195°C zu erhalten.
  • Angle Derechnet für C21H27INO: C57,8; H 6,45.
  • Gefunden: C 58,2; H 6,65.
  • - (?-Benzyl-4-ohlrnhGnoxymothyl)-1-KthYlpyrrftlidin In der in Beispiel 11 beschriebenen Weise wurden unter Verwendung von 15,5 g (0,105 Mol) 3-Chlormethyl-1-äthylpyrrolidin, 20,7 g (0,105 Mol) 2-Benzyl-4-chlorphenol, 4,7 g (0,117 Mol) flockigem Natriumhydrnxyd und 175 ml Toluol 23,2 g (74 %) 3- (2-Benzyl-4-ohlcrphenoxymethyl)-1-Xthylpyrrolidin erhalten ; Schmolzpunkt 70-72 C.
  • Analm. ; es Berechnet für C20H24CnNO: C 72,9; H 7,33; N 4,25.
  • Gefunden: C 73.15; H 7.4l; N 4,22.
  • Beispiel 25 3-(2-Benzyl-4-chlorphoxymethyl)-1-isopropyrrolidin Nach der in Beispiel 11 beschriebenen Weise wurden unter Verwendung tron 29, 0 g (O,18 Mol) 3-Chlormethyl-1-isopropylpyrrolidin, 35,6 g .'< (0,163 Mol) 2-Benzyl-4-chlorphenol, 8,0 g (0,20 Mol) flockigem Natriumhydroxyd und 280 ml Toluol 46, 0 g (82, 2 ; 4) 3- (2-Bonzyl-4-ohlorphenoxymethyl)-1-isopropylpyrrolidin erhalten; Schmelzpunkt 213 - 215°C/0,8 mm.
  • Arialyr.et Berechnet für CHgCINOt073,50;H7.65:N4,08.
  • Gefunden: C 73,25; H 7.66; N 4,15.
  • Beispiel 26 2-(2-Benzylphenoxymethyl)-1-methylpiperidin 8ach der in Beispiel 12 beschriebenen Weise wurde unter Verwendung von 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1-methylpiperidin (3,3 g; 0,01 Mol), 2 g 30 tigern Palludium auf Diatomeenerde und 50 ml Äthylalkohol daa Produkt 2- (2-Benzylphenoxymothyl)-1-methylpiperidin als Iydroahlorid eraalten. Nach sweimaliges Umkristallidieren aus Methylalkohol hatten die restlichen 1,0 g des Hydrochlorids einen Schmelzpunkt von 158 - 159°C.
  • Analyse: Berechnet für C20H26ClNO: C 72,6; H 7,92; N 4,23.
  • Gefunden: C 72,3; H 7,99; N 4,59.
  • Beispiel 27 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-6-methylpyridin-hydrochlorid Hach der in Beispiel 13 besohriabenen aise wurden tzitor Verwendung von 6-Methyl-2-picolylchlorid-hydrochlorid (50,0 g; 0,28 Mol), 2-Benzyl-4-chlorphanol (61,7 g; 0,28 Mol) und flockigem Natriumhydroxyd (22,5 g 0,56 Mol) in 300 ml Toluol 70,8 g (98%) kristallines 2-(2- Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-6-methylpyridin-hydrochlorid erhalten.
  • Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylalkohol-Äther und Achetanitril hatte die Substanz einen Schmelzpunkt von 17g-1S1 C.
  • Analyse t Berechnet fur C20H19Cl2NO: C 66,7; H 5,35; N 3,88.
  • Gefunden: C 67,0; H 5,38; N 3,80.
  • BeJauiel 28 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1,6-dimethyl-pyridinium-p-tolnolsulfonat.
  • Bins Suspension von 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxyethyl)-6-methylpyridin-hydrochlorid (10,0 g; 0,031 Mol) in Wasser wurde mit 10 %gem Natriumhydroxyd stark basisch gemacht und einige Male mit Xther extrahiert. Die aua den gewaschenen und getrockneten Extraktan gewonnene rohe fraie Bas wurde in 50 ml Aceton gelöst und mit Sethylp-toluolsulfonat (7,5 g; 0,04 Mol) versetst, worauf die Miochung 3 Stundon unter Rückfluß orhitzt wurdo. Die Entfornung des Lösungsmittels und zweimalige Umkristallisation aus Acetonitril ergaben 3,1 g (20%) 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1,6-dimethylpyridinium-p-toluolsulfanai Sohmolspunkt 194 - 195°C.
  • Analyse: Berechnet für C28H28ClNO4S: C 66,3; H 5.56; N 2,76.
  • Gefunden C 66,0; H 5,53; N 2,34.
  • Beianiel 29 2- (2-Benzyl-.ohlrDhonnxvmothvl)-1.6-dimethvlDiooridin Eine Acetonlösung von 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-6-methylpyridin, hergestellt aus 30,0 g des Hydroohlorids van Beiapiel 28, wurde mit Methyljodid (13 ml; 0,21 Mol) behandelt und 2 Stunden unter Rückflußerhitzt. Die Abkühlung ergab einen Niederschlag von 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1,6-dimethylpyridiniumjodid, das aus Methylalkohol-Waaeer unkristallisiert wurde ; Sohmalzpunkt 150-159 C.
  • Da-9 2- (2-Benzyl-4-chlorphonoxymothyl)-1, 6-dimethylpyridiniuajadis (5,0 g; 0,0107 Mol) wurde in der in Beispiel 16 bosohriabonon Weise hydriert. Dau orbaltene o wurde durch verdampfende DQstillation bai 180°C/0,05 mm gereinigt und ergab 3,0 g (82%) bernsteinfarbenes 2-(2-Benzyl-4-ohlorphonoxymethyl)-1, 6-dimethylpiporidin.
  • Analyaet Berechnet far C21H26ClNO: C 73,6; H 7,64; N 4,7.
  • Gefunden: C 73,2; H 7,14; N 4,96.
  • Eine Lösung von 2-(2-Benzyl-chlorphenoxymethyl)-1,6-dimethylpiperidin in Acetan wurde mit Methyljodid behandelt und ergab 2- (2-3onzyl-4-ohlor Schmelzpunkt 184-185 a 0.
  • Analyse: Brechnet für C22H29Cl@NO: C 54,5; H 6,02; Gefunden: C 54,2; H 6,00.
  • Beispiel 30 3-(2-Benzyl-chlorphenoxymethyl)-4-methylthiamorpholin In der in Beispiel 11 boschriebenen Weise wurden unter V@rwendung von 3-Chlormethyl-4-methylthiamorphofin (15,0 g: 0,097 Mol), 2-Benzyl-4-chlorphenol (19,2 g; 0,088 Mol) und flockigem Natriumhydroxyd (4,3 g; 0,108 Mol) in 155 ml Toluol 9,7g (31,7 %)3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-4-methylthiamorpholin als viskoses Öl mit einem Siedepunkt won 200-205°C/0, 55 mm erhalten.
  • Anl.e< Berechnet für C19H22ClNO@: C 65,6; H 6,38; N 4,03.
  • Gefunden C 65,9; H 6,51; N 3,79.
  • Während in der vorliegenden Beschreibung sahlroiche Ausführungsformen der Erfindung im einzolnen dargostollt und zum zwecke der Erläuterung ausgearbeitst worden eind, versteht ea eich fUr don J Fachmann,daß die Erfindung in zahlreichen Einzelheiten abgeändert werden nn, ohne der Grundgedanke der Erfindung davan betroffen wird.

Claims (26)

  1. Patentansprüche Vorfahren zur Herstellung basischer Äther von Benzylphonolen der allgemeinen Formel und der nioht giftigen S&ureadditlonealze sotie der quatoraärcn Salze, derselben, wobei X und W jeweils Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkoxy-, eine niedere Alkyl- oder Trifluormethylgruppe bedouten und n der oder 1 ist und wenn n Null,Y - A und wenn n 1, Y - B und A ein Radikal der allgemeinen Formel darstellt, in der R Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Phenylalkylgruppe bedeutet, während B ein Itadikal der allgemeinen Formel daratellt odor R2 R1 0.-3' aoaie H t Mwie 1-j , ~ 1 1 II a
    soin kann, wobei R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und R² Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Metallsalz eines Benzylphenols der allgemeinen Formel in der X und W die oben angegebene Bedeutung besitzen und M ein Metallstom darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Z(CH2)nY in dor n und Y dit oben angegebene Bedeutung besitzen und Z ein Halogenatom odor die p-Taluosulfonatgruppe darstellt, umgesetzt wird und dan gewünschte Produit aus der Reaktionsnicchuns gewonnen wird.
  2. 2, VerfahrennachAnspruch1,dadurchgekennzeichnet,daßMeinAlkalimetallatom lot.
  3. 3'VerfahrennachdenAnapr'iohenoder2,dadurchgekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur oberhalb von etwa 50 C durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach den Ansprüchen 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt.
  5. 5. Verbindung der Formel worin X und W Jeweils Wasseratoff, Halogen, eine niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-oder Trifluormethylgruppe bedeuten und n 0 oder 1 ist, und wenn n gleich 0 iet, Y A iat, und wenn n gleich 1 iat, Y B iat und A ein Radikal der allgemeinen Formeln (worin R Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Phenyl (niedere) Alkylgruppe iat) und B ein Radikal der allgemeinen Formeln (worin RI die oben angegebene Bedeutung håt und R Wasserstoff oder Methyl ist) bedeuten, und deren nicht giftige Säureadditionaaalze und quaternäre Salze. z
  6. 6. Verbindung der Formel (worin X und W jeweils Waaaorstoff, Halogen, eine niedere Alkoxy-, niedere Alkyl-oder Trifluormethylgruppe bedeuten und Y eines der Radikale der Formeln worin R1 Wasserstoff,. eine niedere Alkyl-oder Phenyl (niedere) Alkylgruppe bedeutet, darstellt) und deren pharmazeutisch verträgliche Sureadditionasalze und quaterngre Salze.
  7. 7. Verbindung der Formel worin m eine ganze Zahl von einschließlich 1 bis 2 ist und R¹ eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
  8. 8. Verbindung der Formel worin m eine ganze Zahl von einachließlich 1 bis 2 ist und R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
  9. 9. Verbindung der Formel worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
  10. 10. Verbindung der Formel worin R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
  11. 11. 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-1-äthylpiperidin.
  12. 12. 4-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-1-methylpiperidin.
  13. 13. 4-(2-Benzylphenoxy)-l-methylpiperidin.
  14. 14.3-(2-Benzylphenoxy)-1-Sthylpiperidin.
  15. 15. 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-1-äthylpyrrolidin.
  16. 16. Verbindung der FortMl, worin X und W jeweile Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkoxy- niedere Alkyl- oder Trifluormethylgruppe bedeuten und Y eines der Radiale der Formeln (worin R Wasserstoffe eine niedere Alkyl-oder Phenyl (niedere) Alkylgruppe bedeutet und RZ Waaaerstoff oder Methyl isi) bedeutet und deren nicht toxische Säureadditionssalze und quater@@re Salze.
  17. 17. Yorbindung der Formel worin m eine ganse Zahl von einschließlich 1 bis 2 Lot und R¹ eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
  18. 18. Verbindung der Formel worin m eine ganse Zahl von einschließlich 1 bis 2 zist und R¹ eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
  19. 19. Verbindung der Formel worin m eine ganze Zahl von einschließlich 1 bis 2 ist und R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
  20. 20. Verbindung der Formel worin m eine ganze Zahl von einschließlich 1 bis 2 ist und R¹ eine niedere Alkylgruppe bedeutet.
  21. 21.3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1-methylpiperidin.
  22. 22. 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1-methylpiperidin hydrochlorid.
  23. 239 3- (2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-l-methylpyrrolidin.
  24. 24. 4-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1-methylpiperidin.
  25. 25. 4-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1, 6-dimethylpiperidin.
  26. 26.3- (2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1, 6-dimethylpiperidin.
DE19651545577 1964-01-15 1965-01-13 Neue basische AEther substituierter Benzylphenole und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1545577A1 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33775164A 1964-01-15 1964-01-15
US33775664A 1964-01-15 1964-01-15
US422017A US3360526A (en) 1964-01-15 1964-12-29 Heterocyclicamino methylene ethers of benzylphenols
US421995A US3381013A (en) 1964-01-15 1964-12-29 Heterocyclicamino ethers of benzylphenols

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1545577A1 true DE1545577A1 (de) 1969-07-31

Family

ID=27502569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19651545577 Pending DE1545577A1 (de) 1964-01-15 1965-01-13 Neue basische AEther substituierter Benzylphenole und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (2)

Country Link
US (2) US3360526A (de)
DE (1) DE1545577A1 (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1203149A (en) * 1968-06-10 1970-08-26 Ici Ltd Piperidine derivatives
US3987042A (en) * 1969-03-03 1976-10-19 Claude Gueremy Phenothiazine derivative
US4005084A (en) * 1975-07-10 1977-01-25 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienylmethyl phenoxy morpholine compounds
IE45511B1 (en) * 1976-09-01 1982-09-08 Ciba Geigy Ag New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof
HU186654B (en) * 1982-12-28 1985-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them
US4556664A (en) * 1984-03-13 1985-12-03 Gunnar A. K. Aberg Method and composition for the treatment of cardiac arrhythmias
US5169855A (en) * 1990-03-28 1992-12-08 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Piperidine ether derivatives as psychotropic drugs or plant fungicides
GB9226111D0 (en) * 1992-12-15 1993-02-10 Smithkline Beecham Plc Madicaments
US5843983A (en) * 1996-02-15 1998-12-01 Sankyo Company, Limited Diphenylethane compounds containing a saturated heterocyclic group, their preparation, and their therapeutic use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3117059A (en) * 1964-01-07 O-benzylphenoxy-
US2703324A (en) * 1950-08-30 1955-03-01 Bristol Lab Inc Basic ethers of aralkyl phenols and salts thereof
NL83750C (de) * 1951-02-05
US2966518A (en) * 1957-07-22 1960-12-27 Bristol Myers Co Process of producing nitrtogen-containing chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US3360526A (en) 1967-12-26
US3381013A (en) 1968-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2824064A1 (de) Phthalazin-derivate, ihre herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel
DE2002840B2 (de) Neue 23,5-trisubstit-2&#39;-Hydroxy-6,7-benzomorphane
DE1545577A1 (de) Neue basische AEther substituierter Benzylphenole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2938302A1 (de) Neue derivate des 3-(aminoaethyl)- phenols und deren salze, deren herstellungsverfahren, deren verwendung als arzneimittel und die diese enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen
DD147537A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-aryl-piperidinen
DE1220425B (de) Verfahren zur Herstellung des lokalanaesthetisch wirksamen N-[1&#39;-Benzyl-piperidyl-(4&#39;)]-naphthalin-1, 8-dicarbonsaeureimids
CH630344A5 (en) Process for the preparation of novel O-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoxime derivatives.
DE2719211B2 (de) 1 -(2-Phenylamino-äthyI)-4-&lt;N-phenyl-N-propionylamino)-piperidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DD143254A5 (de) Verfahren zur herstellung von tetrahydroisochinolin-derivaten
DE2653147C2 (de)
DE1795653C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxy-4,5-azimidobenzamiden
DE3642497A1 (de) Substituierte aminopropionsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung sowie die bei der herstellung anfallenden neuen zwischenprodukte
DE2635854A1 (de) Pyrrolin-2-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes arzneimittel
DE2103550A1 (de) Benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate
DE2034588C3 (de) 6,7-Dimethoxy-4-benzylisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2359359A1 (de) Fluor-substituierte thioxanthene und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE2528194C2 (de) Benzhydryloxyäthylamin-Derivate, deren Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel
DE1287582B (de) Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Isoxazol-Verbindungen und ihrer nicht toxischen Salze
CH460773A (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-phenacyl-piperidinen
DE2308064C3 (de) Benzotriazole, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1468517B1 (de) Steroide der OEstranreihe und Verfahren zu deren Herstellung
DE2132810A1 (de) Indenopyrrolderivate und ihre Salze,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraeparate
DE1283242B (de) Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Isoxazol-Verbindungen und deren nichttoxischen Salzen
DE2656678C2 (de) 4-Amino-trans-decahydrochinolin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE1545950A1 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Propan-Verbindungen